MARC 3 - Amenorreia

Prévia do material em texto

MARC 3: ‘’O atraso’’				 6º Período
Amenorreia 
6
Amenorreia é um sintoma caracterizado pela ausência de menstruação. Pode-se referir que a amenorreia, em mulheres sem uso de medicamento hormonal e na ausência de gestação e lactação, é indicativa de uma disfunção; e o tratamento só será adequado com o diagnóstico etiológico correto.
Pode ser classificada em primária ou secundária para descrever a ausência de menstruação sem a ocorrência de menarca ou após a menarca.
Amenorreia primária – É a não ocorrência de menarca até os 16 anos de idade, com presença de caracteres sexuais secundários, ou a não ocorrência de menarca até os 14 anos de idade em meninas sem desenvolvimento de caracteres sexuais secundários;
Amenorreia secundária – É a ausência de menstruação por 6 meses ou por um período equivalente a três ciclos habituais, em uma mulher que previamente menstruava. Períodos menores de ausência de menstruação são referidos comumente como atraso menstrual.
A falha da menarca, isto é, ausência da primeira menstruação espontânea, caracteriza a amenorreia primária, que deve ser investigada quando:
· a menarca não ocorreu aos 15 anos de idade em meninas com caracteres sexuais secundários presentes;
· a menarca não ocorreu 5 anos após o início do desenvolvimento das mamas, se isto se deu antes dos 10 anos de idade;
· nas meninas em que, aos 13 anos de idade, seja observada completa ausência de caracteres sexuais secundários. 
Algumas situações que devem ser particularizadas: 
· presença de características sexuais secundárias antes dos 15 anos e ausência de menstruação, porém com dor pélvica cíclica: iniciar investigação devido ao risco de obstrução do trato genital;
· presença de alteração dos órgãos genitais ou de estigmas genéticos sugestivos (ex.: síndrome de Turner): iniciar a investigação independentemente da idade;
· quando a menarca já ocorreu, a ausência de menstruação é denominada amenorreia secundária e deve ser investigada quando a menstruação não ocorre por 3 meses ou quando ocorrerem menos de nove menstruações em um ano.
CAUSAS DE AMENORREIA PRIMARIA E SECUNDÁRIA
CAUSAS ANATÔMICAS
Também chamada de canalicular ocorre quando o fluxo menstrual não se exterioriza devido a um obstáculo em seu escoamento. É facilmente avaliada com base na história menstrual e no exame físico da anatomia genital. Podem ser divididas em duas categorias: congênitas e adquiridas.
· Causas congênitas
Obstrução distal do sistema genital. O sangramento uterino é normal, mas as vias para a eliminação do sangue estão obstruídas ou ausentes. Essas pacientes apresentam características sexuais secundárias e função ovariana normal, e cariótipo 46XX. Dado o fluxo retrógrado, há fator risco aumentado para o desenvolvimento de endometriose e complicações associadas, como dor crônica e infertilidade. Nessa categoria, por ordem de prevalência, são encontradas as seguintes situações:
· Septo vaginal transverso: causa relativamente rara de amenorreia primária. As manifestações clínicas são dores pélvicas cíclicas, sintomas de obstrução e urgência miccional pela falta de canalização do terço distal da vagina.
· Hímen imperfurado: a principal queixa costuma ser um desconforto na região vulvar e perineal por mucocolpoe/ou hematocolpo, visualizados por exame ginecológico.
 Hímen imperfurado.
Malformações müllerianas. No desenvolvimento embrionário, os ductos müllerianos dão origem à parte superior da vagina, ao colo, ao corpo uterino e às tubas uterinas. As agenesias müllerianas podem ser parciais ou totais:
· Síndrome de Rokitanski-Kuster-Hauser (agenesia mülleriana total): causa relativamente comum de amenorreia primária, perde apenas para a disgenesia gonadal. Caracteriza-se pela ausência de vagina, útero e tubas uterinas. A dosagem de testosterona total é uma importante ferramenta para o diagnóstico. Aproximadamente 1/3 das pacientes apresenta anormalidades do trato urinário (rim ectópico, agenesia renal unilateral, rim em ferradura e duplicação ureteral).
· Síndrome da insensibilidade androgênica (feminização testicular): trata-se de um pseudo-hermafroditismo masculino, descrito na literatura como a terceira causa mais frequente de amenorreia primária. O crescimento e o desenvolvimento são normais, embora possa ter estatura maior que a média. As mamas são grandes, porém com pouco tecido glandular; os mamilos são pequenos e as aréolas, claras. A genitália externa é feminina, porém os testículos podem ser palpáveis nos grandes lábios ou na região inguinal. As células de Sertoli produzem o hormônio antimülleriano, que inibe o desenvolvimento do útero, das tubas e do terço superior da vagina.
· Causas adquiridas
Estenose do colo uterino. A estenose do colo uterino, na maioria dos casos, envolve o orifício interno. Acomete principalmente pacientes submetidas a procedimentos cirúrgicos como dilatação para a curetagem e excisão eletrocirúrgica por alça diatérmica, além daquelas submetidas à radioterapia. O diagnóstico é feito a partir da impossibilidade de introduzir o dilatador na cavidade uterina. Se a obstrução for total, palpa-se um útero aumentado e de consistência macia. O manejo envolve dilatação cervical e exclusão de neoplasia.
Sinequias intrauterinas (síndrome de Asherman). São aderências intrauterinas e, quando sintomáticas, constituem a síndrome de Asherman. Causam amenorreia quando há extensa fibrose intrauterina. Nos casos menos graves, as mulheres apresentam hipomenorreia e perdas recorrentes de gravidez causadas por placentação anormal. Quando há suspeita de sinequias intrauterinas, a histerossalpingografia é o exame indicado. Alguns casos difíceis podem ser esclarecidos com o auxílio da histerossonografia. O tratamento consiste na lise histeroscópica dessas aderências.
 Síndrome de Asherman.
CAUSAS HIPOTALÂMICAS
· Causas hereditárias
A mais comum é o hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático. Quando há associação da oligo/amenorreia à perda olfatória, tem-se a síndrome de Kallmann. Um teste olfatório simples com café e odores fortes é capaz de diferenciar as duas patologias, e é fundamental a sua realização, pois a maioria das pacientes não tem consciência da sua deficiência. A síndrome de Kallmann também está associada a anomalias na linha média da face, como fenda palatina, agenesia renal unilateral, ataxia cerebelar, epilepsia, perda auditiva neurossensorial e sincinesia (movimentos espelhados de mãos).
· Causas adquiridas
Abrange três grandes categorias: os transtornos alimentares, os exercícios físicos e o estresse. Sob a perspectiva teleológica, a amenorreia nessas situações pode ser considerada um mecanismo de prevenção de gravidez em momentos de recursos subótimos para gestar um bebê.
Transtornos alimentares. A disfunção hipotalâmica é grave na anorexia e pode afetar outros eixos hipotalâmico-hipofisários além do reprodutivo. A gordura corporal é importante no desencadeamento da menarca como a manutenção dos ciclos menstruais. Para ocorrer a menarca, é necessário pelo menos 17% de gordura e, para que o ciclo menstrual se mantenha, 22% de gordura. A amenorreia pode ocorrer em virtude da perda abrupta de 10 a 15% do peso normal esperado para a mulher. Além disso, mesmo com o retorno do peso normal, nem todas as mulheres anoréxicas voltam a ter função menstrual normal. Os transtornos alimentares impactam a função ovulatória por meio de uma série de fatores hormonais: leptina, insulina e glucagon. Pacientes com anorexia nervosa apresentam baixos níveis de leptina circulante (hormônio da saciedade) e, consequentemente, têm secreção aumentada do neuropeptídio Y (NPY), reconhecido por estimular o apetite e alterar a pulsatilidade do GnRH.
Exercícios físicos. A amenorreia é mais comumente vinculada à perda significativa de gordura, resultante de exercícios como balé, ginástica e corridas de longa distância. Exercícios físicos provocamestresse físico e provocam a liberação do hormônio liberador da corticotrofina (CRH), que atua na hipófise anterior estimulando a secreção da pró-opiomelanocortina (PMO), precursora das betaendorfinas. Estas têm efeito inibitório sobre o GnRH, alterando sua pulsatilidade. Nas mulheres que continuam a menstruar, os ciclos variam com fase lútea curta.
Estresse. A amenorreia pode ser causada por períodos de grande preocupação que levam ao esgotamento psíquico. Como resposta ao estresse, há aumento do CRH, que resulta na secreção de cortisol pela suprarrenal. O CRH altera a padrão de secreção do GnRH, enquanto o cortisol age direta e indiretamente para interromper a função neuronal do GnRH.
· Pseudociese
Esse diagnóstico deve ser considerado em pacientes com amenorreia associada a sintomas de gravidez. O mecanismo pelo qual a pseudociese leva à amenorreia ainda é desconhecido, sendo necessário acompanhamento psiquiátrico para tratar o transtorno depressivo associado.
· Destruição anatômica
Qualquer processo que altere o hipotálamo pode comprometer a secreção de GnRH e levar ao quadro de hipogonadismo hipogonadotrófico e amenorreia. Os tumores mais associados à amenorreia são craniofaringiomas, germinomas, tumores do seio endodérmico, granuloma eosinofílico (síndrome de Hand-Schuller-Christian) e gliomas, assim como lesões metastáticas. O mais comum desses tumores é o craniofaringioma, um tumor epitelial cujo quadro clínico inclui cefaleia e alterações visuais. Outras causas são tuberculose e sarcoidose.
CAUSAS HIPOFISÁRIAS 
As disfunções hipofisárias adquiridas geralmente ocorrem na amenorreia secundária e, em raros casos, podem ocorrer na primária. Elas são descritas a seguir:
· Adenoma hipofisário: é causa mais comum de disfunção hipofisária adquirida. Os adenomas mais comuns secretam prolactina. Níveis aumentados de prolactina provocam aumento reflexo da secreção de dopamina (hormônio contrarregulador), a fim de reduzir a concentração de prolactina. A dopamina atua no feedback negativo sobre a secreção de GnRH.
· Tratamento cirúrgico/radioativo de adenomas hipofisários: pode promover lesão hipofisária.
· Síndrome de Sheehan: causada por hemorragia profusa pós-parto associada a hipotensão. A diminuição do fluxo sanguíneo na hipófise causa isquemia, necrose hipofisária e até mesmo acidente vascular hipofisário. O hipofluxo pode atingir a região responsável pelas gonadotrofinas, levando a amenorreia. Nos casos mais graves, pode alcançar as demais regiões da hipófise, resultando em pampituitarismo.
· Doenças crônicas em estágio final: podem levar a amenorreia por mecanismos ainda não bem compreendidos.
· Outras causas: processo inflamatório, doença infiltrativa ou lesões metastáticas.
CAUSAS OVARIANAS 
Constituem a causa geral mais comum de amenorreia primária e incluem uma ampla gama de distúrbios que variam de uma simples anovulação crônica, como em mulheres com síndrome do ovário policístico (SOP), obesidade, tireoidopatias e hiperprolactinemia, até uma falha completa relacionada com anormalidades cromossômicas ou outros distúrbios genéticos, como mutações do X frágil e galactosemia, doença autoimune, radiação e quimioterapia.
Anovulação crônica. Quando a avaliação revela claras evidências de produção estrogênica ovariana normal, e o nível sério de FSH também é normal, o diagnóstico de anovulação crônica é estabelecido, e trata-se de um hipogonadismo eugonadotrófico. A hiperprolactinemia é uma das causas mais comuns de anovulação e amenorreia e, embora menos comuns, as tireoidopatias são facilmente identificadas e tratadas. Além das tireoidopatias e da hiperprolactinemia, causas comuns e prováveis de anovulação crônica incluem SOP, obesidade, estresse ou exercícios e insuficiência ovariana prematura (IOP).
Disgenesia gonadal. Seu diagnóstico definitivo é realizado por biopsia das gônadas. Na maioria dos casos, está associada a alterações cromossômicas, em especial à síndrome de Turner. Dessa maneira, a realização de cariótipo é essencial em todas as pacientes com amenorreia primária. Pode ser classificada como descrito a seguir:
· Disgenesia gonadossomática: associada a alterações cromossômicas. A mais comum é a síndrome de Turner (cariótipo 45XO), a qual representa cerca de 50% dos casos. A síndrome de Turner é caracterizada por amenorreia primária em indivíduos fenotipicamente femininos, com presença de útero, trompas e vagina infantilizados, mas com ovários em fita. A genitália externa é feminina, com infantilismo. Os estigmas mais importantes são pescoço alado, tórax em barril (escudo), baixa estatura, cúbito valgo, afastamento de mamilos, nevos cutâneos, palato arqueado, unhas das mãos pequenas e convexas, quarto e quinto metacarpianos curtos, e implantação baixa de cabelos. O tripé diagnóstico da síndrome de Turner é constituído pela ausência de caracteres sexuais secundários, baixa estatura e presença de estigmas próprios da síndrome.
 Síndrome de Turner.
· Disgenesia gonadal pura: correspondendo a 25% dos casos, não se associa a anormalidades cromossômicas. As pacientes apresentam 46XX e gônadas em fitas, com desenvolvimento deficiente dos caracteres sexuais secundários e folículos ovarianos aparentemente normais
· Disgenesia gonadal em indivíduos 46XY: também denominada síndrome de Swyer, é caracterizada por anéis fibrosos no lugar dos testículos, os quais são incapazes de produzir testosterona ou fator antimülleriano, o que torna a genitália interna e externa fenotipicamente feminina. Essas pacientes apresentam amenorreia primária, crescimento eunucoide, trompas e útero normais ou rudimentares, gônadas em fita, ausência de caracteres sexuais secundários e infantilismo genital
· Mosaicismo: a principal variedade de mosaicismo (múltiplas linhagens celulares com variada composição dos cromossomos sexuais) na disgenesia gonádica é XO/XX. Nos casos XO, as características apresentam semelhança com a síndrome de Turner. A presença do componente XX pode levar a diferentes graus de desenvolvimento feminino, inclusive com reprodução. Essas pacientes costumam ser baixas e ter menopausa precoce.
Insuficiência ovariana prematura (IOP). Definida como a falência ovariana antes dos 40 anos de idade, sua causa mais comum é idiopática, no entanto, pode ser adquirida por irradiação pélvica, quimioterapia, processos infecciosos autoimunes, cirurgias, tumores. É determinada pela aceleração do processo de destruição folicular, acarretando ovários hipotróficos com folículos escassos. A causa é geralmente desconhecida, sendo atribuída a um provável distúrbio genético.
Síndrome de Savage. É rara e determinada pela resistência à ação das gonadotrofinas ou ausência dos receptores ovarianos. Pode ser primária ou adquirida. Na primária, a paciente não apresenta desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Na adquirida, o desenvolvimento é normal ou infantil.
Tumores ovarianos com atividade endócrina. São responsáveis por 5% das neoplasias malignas do ovário, com pico de incidência nas terceiras e quarta décadas de vida. Geralmente têm origem no estroma formado a partir do cordão sexual.
Síndrome do ovário policístico (SOP). É a endocrinopatia mais comum em mulheres em idade reprodutiva e acomete 5 a 15% da população mundial, sendo responsável por 20% dos casos de amenorreia. A SOP é a principal causa de anovulação crônica hiperandrogênica, acometendo quase 6% das mulheres em idade reprodutiva. A anovulação normoestrogênica decorre da ausência da fase lútea com consequente diminuição ou ausência de produção de progestógeno. Assim, o teste da progesterona pode apresentar resultado positivo, confirmando níveis séricos normais de estrogênio. A ausência de ovulação está correlacionada com elevados níveis séricos de andrógenos que, no microambiente ovariano, impedem a correta maturação folicular e a ovulação. Nesse caso, ocorre produção estrogênica pelos folículos ovarianos, mas não há produção adequada de progestógeno. As pacientes com SOP podem apresentar umaampla variedade de quadros menstruais. Sem ovulação, não há progestógeno e, sem queda súbita de progestógeno, não há fluxo menstrual. Porém, algumas mulheres com SOP apresentam amenorreia por hiperandrogenismo que atrofia o endométrio.
DIAGNÓSTICO 
1. Anamnese
Ao constatar que gestação, amamentação, amenorreia induzida por medicação e casos de ambiguidade sexual estão excluídos, algumas particularidades auxiliam nessa investigação:
· Presença ou ausência de caracteres sexuais secundários? Desenvolvimento inadequado sugere deficiência de estradiol; ausência ou escassez de pelos, principalmente com mamas normodesenvolvidas, sugere deficiência de receptores androgênicos.
· Crescimento estatural adequado? Retardo no crescimento pode associar-se à síndrome de Turner ou, menos frequentemente, à deficiência de growth hormone – GH.
· Estresse, alteração de peso, alteração de hábitos alimentares e atividade física, presença de doenças crônicas? Essas manifestações podem associar-se à amenorreia hipotalâmica ou hipofisária.
· Presença de dor pélvica cíclica (cólica) de caráter progressivo, associada à amenorreia primária? Nesta situação, com hormônios normais e útero funcionante, pode haver obstrução do fluxo menstrual.
· Fogachos, secura vaginal? Sugere hipoestrogenismo, porém são mais presentes na amenorreia secundária.
· Sinais e sintomas de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo, virilização)? Essas manifestações podem relacionar-se à anovulação hiperandrogênica, como na síndrome dos ovários policísticos, na hiperplasia adrenal congênita.
· Secreção nas mamas? Galactorreia sugere hiperprolactinemia.
· Ausência da menstruação pós-parto? Especialmente com a caracterização de agalactia, pode sugerir síndrome de Sheehan.
2. Exame físico
· Altura, peso, índice de massa corporal: na síndrome de Turner ou na síndrome de insensibilidade androgênica completa, a estatura baixa ou alta, respectivamente, pode fazer parte das características sugestivas da doença. Obesidade e desnutrição ou perda rápida de peso podem estar associadas a alterações do padrão menstrual.
· Estágio de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários (estágios de Tanner).
· Presença de estigmas genéticos.
· Envergadura: considerada normal quando igual ou até 2 cm maior do que a estatura do indivíduo. Alterada pode indicar alguns estados de hipogonadismo.
· Na presença de hirsutismo, classificar de acordo com o índice de Ferriman-Gallwey.
· Exame genital: o diagnóstico de hímen imperfurado pode ser feito pela inspeção; já o diagnóstico de vagina curta, pela introdução de cotonete ou de histerômetro pela abertura himenal. No exame, avaliar sinais de atrofia genital. Em pacientes que já iniciaram vida sexual, o especular pode auxiliar na avaliação de outras más-formações vaginais e de colo, e o toque bimanual, na avaliação dos órgãos pélvicos.
3. Avaliação laboratorial
· Dosagens séricas de hormônio foliculotrófico ou folículo-estimulante – FSH e prolactina.
· Quando houver suspeita de disfunção tireoidiana, incluir TSH e T4 livre. Atualmente, é menos frequente que as disfunções tiroidianas se apresentem associadas à amenorreia, uma vez que, com o diagnóstico mais precoce de tais disfunções, as ocorrências no ciclo menstrual tendem a ser mais leves, manifestando-se como ciclos longos.
4. Exame de imagem
· Ultrassonografia pélvica transvaginal ou por via abdominal em mulheres que não iniciaram atividade sexual. Particularmente importante nas amenorreias primárias, quando pode mostrar ausência do útero, além de permitir a identificação de más-formações uterinas ou obstruções ao fluxo menstrual. Nas amenorreias secundárias, o resultado é utilizado como condição para o diagnóstico de síndrome dos ovários policísticos.
· Ressonância magnética em casos particulares. Para avaliação pélvica, em especial em alguns casos de malformação dos órgãos genitais. Ressonância magnética ou tomografia de sela túrcica ou de crânio, quando necessário investigar tumores.
5. Cariótipo
· Particularmente indicado nas amenorreias hipergonadotróficas, isto é, com níveis de FSH elevados que se manifestem como amenorreia primária ou nas que se manifestam como amenorreia secundária em mulheres com menos de 30 anos. Também deve ser solicitado nas amenorreias primárias com ausência de útero e FSH normal, quando é preciso incluir dosagem de testosterona para investigar a síndrome de insensibilidade androgênica. 
Pode-se dizer que os três principais “marcadores” da conduta investigativa são:
1. Presença ou ausência de desenvolvimento mamário: marcador da ação estrogênica, e, portanto, de função ovariana em algum momento.
2. Presença ou ausência de útero, determinada por meio de exame clínico, de ultrassom ou de ressonância magnética em casos mais complexos.
3. Nível sérico de FSH, interpretado como segue:
· Elevado, indica insuficiência ovariana.
· Normal e com útero ausente, indica malformação mülleriana ou síndrome de insensibilidade androgênica (neste caso, o nível de testosterona é normal para o sexo masculino). 
· Baixo ou normal e com útero presente, considerar todas as causas de amenorreia com eugonadismo e as causas de hipogonadismo hipogonadotrófico. 
Fluxograma de investigação diagnóstica da amenorreia primária
Racionalização da investigação diagnóstica na amenorreia secundária.
Para as amenorreias secundárias, as dosagens séricas de FSH e prolactina definem os principais quadros de amenorreia de causa hormonal. A prolactina elevada indica o diagnóstico de hiperprolactinemia, porém o FSH define se há ou não hipoestrogenismo. Casos com prolactina normal, o FSH elevado sugere insuficiência ovariana; FSH supresso, doença central (disfunção hipotalâmica ou hipofisária); e FSH normal pode estar presente nas anovulações, como da síndrome de ovários policísticos. Porém, atenção, porque, em algumas situações de disfunções do hipotálamo, quando não há supressão completa dos pulsos de GnRH, o FSH pode ser normal, com diagnóstico difícil e direcionado pela anamnese. A dosagem de TSH deve ser inclusa nos casos de elevação da prolactina ou de suspeita de doença central. Na presença de TSH elevado, complementar a propedêutica para disfunções tiroidianas.
Com sinais ou sintomas de hiperandrogenismo, solicitar dosagem de androgênios para diagnóstico diferencial, incluindo 17-OH-progesterona, testosterona e deidroepiandrosterona sulfatada (DHEA-S), marcadores de hiperplasia adrenal, tumores ovarianos e tumores adrenais, respectivamente. Na hiperprolactinemia não relacionada a medicamento e na disfunção hipotálamo-hipofisária, indica-se exame de imagem da sela túrcica para investigar causa tumoral.
Na disfunção hipotálamo-hipofisária (hipogonadismo hipogonadotrófico), para investigar a origem hipotalâmica ou hipofisária,(8) pode ser realizado o teste de estímulo com Luteinizing hormone-releasing hormone – LHRH. A elevação dos níveis de gonadotrofinas após a administração de LHRH indica que a disfunção é no hipotálamo, e teste negativo, quando não há elevação das gonadotrofinas, disfunção na hipófise. Entretanto, desde que se descarte a presença de lesões no Sistema Nervoso Central (SNC), não é imprescindível identificar a origem hipotalâmica ou hipofisária e não se muda o tratamento.
 Teste para diagnóstico da disfunção hipotalâmica ou hipofisária, modificado a partir da referência 8, incluindo prováveis etiologias da disfunção
Excepcionalmente, quando as dosagens hormonais estiverem normais, a causa da amenorreia pode ser estrutural. Esse diagnóstico deve ser particularmente lembrado após histórico de aborto, curetagem, infecção ou cirurgia uterina. Nesses casos, histerossonografia, histerossalpingografia ou histeroscopia podem mostrar sinequias e obliteração da cavidade. Embora, historicamente, o teste de progesterona (administração de progesterona por via oral por 5 a 10 dias) tenha sido empregado para caracterizar a produção estrogênica presente quando o sangramento ocorresse, atualmente, tem sido utilizado com parcimônia. A taxa defalso-positivo e falso-negativo pode ser alta e atrasar o diagnóstico final: mais de 20% das mulheres com amenorreia em que o estrogênio está presente podem não sangrar, enquanto que em 40% das mulheres com amenorreia por perda de peso, estresse, hiperprolactinemia, e em 50% das com insuficiência ovariana, o sangramento pode ocorrer, indicando falsamente que os níveis estrogênicos poderiam ser normais.
TRATAMENTO
Amenorreia é um diagnóstico sindrômico, ou seja, reflete um sintoma de diversas doenças ou afecções. O tratamento está vinculado à sua etiologia, bem como às expectativas da paciente, em especial, reprodutivas e sexuais.
Tratamento clínico 
· Na hiperprolactinemia: tratamento com agonistas dopaminérgicos. A bromocriptina é empregada na dose inicial de 1,25 mg por dia, durante os primeiros sete dias. A seguir, a dose é aumentada gradualmente, dividida em duas a três tomadas diárias, até que se obtenha o controle dos sintomas. A cabergolina é outro agente dopaminérgico com maior especificidade, com menos efeitos colaterais e, por ter meia vida longa, com maior comodidade posológica. A dose inicial é de 0,5 mg, uma vez por semana, com aumento gradativo de acordo com o controle clínico dos sintomas e dos níveis de prolactina. As reavaliações são feitas a cada quatro a oito semanas (não há consenso para o intervalo), e as doses do medicamento reajustadas.
· Nos casos de hipotiroidismo, a reposição de hormônio tiroidiano pode ser suficiente para o retorno da menstruação, com normalização dos níveis de prolactina
· Nos casos de hipoestrogenismo, a conduta é variável: na amenorreia primária sem desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, começar o tratamento com pequenas doses de estrogênio e, posteriormente, aumentar a dose até o desenvolvimento mamário, com posterior inclusão de progestagênio. Elevar a dose estrogênica até atingir dose da fase adulta. Na deficiência estrogênica na mulher adulta, reposição com estrogênios conjugados ou estradiol por diferentes vias, sendo que, nas mulheres com útero, a adição de progestagênio é necessária para evitar o câncer de endométrio.
· Nos casos de anovulação hiperandrogênica: no hiperandrogenismo iatrogênico, por uso exógeno de androgênio, orientar a interrupção do fármaco ou substância desencadeante. Na deficiência enzimática da suprarrenal (hiperplasia adrenal congênita de manifestação tardia), tratamento com prednisona na dose de 2,5 mg a 7,5 mg ao dia ou dexametasona, na dose de 0,25 mg a 1 mg ao dia.
· Na síndrome dos ovários policísticos, o tratamento da amenorreia é feito com a ministração de progestagênios cíclicos ou anticoncepcional hormonal combinado oral (ACHO), que promovem regularização do ciclo menstrual e proteção contra carcinoma endometrial, porém o uso cíclico de progestagênios não trata o hiperandrogenismo. A resistência à insulina deve ser amenizada com alteração do estilo de vida, perda de peso e substâncias sensibilizadoras, como metformina (500 mg a 2500 mg ao dia), pioglitazona (15 a 45 mg ao dia) e/ ou mioinositol (4 g ao dia).
Tratamento cirúrgico 
Está indicado nas neoplasias ovarianas e de suprarrenal, bem como na síndrome de Cushing com presença de tumor, nas sinequias intrauterinas (lise por histeroscopia, podendo ser seguido da colocação de dispositivo intrauterino, associado ou não à terapia estrogênica). Más-formações müllerianas têm tratamento dependente da malformação encontrada. Na síndrome de Rokitansky com agenesia uterina e de vagina, o tratamento pode ser cirúrgico com realização de neovagina, embora atualmente seja preferível o uso clínico de dilatadores vaginais. Na ausência de útero, o transplante uterino é tratamento experimental. Nos casos de insuficiência ovariana prematura ou de disgenesia gonadal com cariótipo contendo cromossomo Y, a gonadectomia está indicada, bem como nos casos de insensibilidade androgênica, devido ao risco de tumor da gônada.
Restauração da fertilidade
Nas mulheres com insuficiência ovariana prematura é possível a gravidez com óvulo de doadora. Nas amenorreias centrais (hipotalâmicas e hipofisárias) ou nas causadas por doenças que levam à anovulação crônica, considerar a indução da ovulação, caso exista desejo reprodutivo, com escolhas variáveis a depender, especialmente, da causa da amenorreia e do estado estrogênico: citrato de clomifeno (na dose de 50-150 mg/dia, iniciando a partir do 2º ao 5o dia do ciclo menstrual e por 5 dias); letrozol ou gonadotrofinas – utilizadas em dose variável dependendo de vários fatores, sendo importantes a idade da mulher e o crescimento folicular.
CICLO MENSTRUAL
A menstruação é a perda vaginal periódica de sangue e de endométrio descolado (coletivamente chamado de menstruação ou período menstrual) do útero pela vagina. É causada pelo rápido declínio na produção progesterona e estrogênio pelo ovário que ocorre a cada ciclo na ausência de gestação. A menstruação ocorre ao longo da vida reprodutiva da mulher na ausência de gestação.
*Menopausa é a interrupção permanente da menstruação.
A duração média do fluxo menstrual é de 5 (± 2) dias. A perda sanguínea por ciclo é em média de 30 mL (variação de 13 a 80 mL), sendo geralmente maior no 2º dia. Um absorvente higiênico ou tampão vaginal saturado absorve de 5 a 15 mL. O sangue menstrual geralmente não se coagula (a menos que o sangramento seja muito intenso), provavelmente em razão da fibrinolisina e outros fatores que inibem a coagulação.
A extensão de um ciclo menstrual médio é de 28 dias (a variação normal é de cerca de 25 a 36 dias). Em geral, a variação é máxima e os intervalos intermenstruais são mais longos logo após a menarca e logo antes da menopausa, quando a ovulação ocorre com menor frequência. O ciclo mestrual começa e termina com o primeiro dia da menstruação (dia 1).
O ciclo menstrual pode ser dividido em fases, geralmente com base no estado ovariano. O ciclo ovariano ocorre nas seguintes fases:
· Folicular (antes da liberação do óvulo)
· Ovulatória (liberação do óvulo)
· Lútea (depois da liberação do óvulo)
O ciclo menstrual começa com sangramento menstrual (menstruação), que marca o primeiro dia da fase folicular.
FASE FOLICULAR
A duração dessa fase varia mais que as outras.
Na fase folicular precoce (primeira metade da fase folicular), o evento primário é
· Crescimento de folículos recrutados
Nesse ponto, os gonadótropos na hipófise anterior contêm pouco LH e FSH e a produção de estrogênio e progesterona é baixa. Como resultado, a secreção de FSH aumenta ligeiramente, estimulando o crescimento dos folículos recrutados. Os níveis circulantes de LH sobem lentamente, começando 1 a 2 dias após o aumento no FSH. Os folículos ovarianos recrutados logo aumentam a produção de estradiol; o estradiol estimula a síntese de LH e FSH, mas inibem sua secreção.
Durante a fase folicular tardia (2ª metade da fase folicular), os folículos selecionados para a ovulação amadurecem e acumulam células granulares secretoras de hormônios; seus antros aumentam com o líquido folicular, atingindo 18 a 20 mm antes da ovulação. Os níveis de FSH diminuem; os níveis de LH são menos afetados. Os níveis de FSH e LH divergem em parte, pois o estradiol inibe a secreção de FSH mais do que a de LH. Além disso, os folículos em desenvolvimento produzem o hormônio inibina, que inibe a secreção de FSH, mas não de LH. Outros fatores contribuintes podem incluir meia-vida diferentes (20 a 30 minutos para o LH; 2 a 3 horas para FSH) e fatores desconhecidos. Os níveis de estrogênio, em particular de estradiol aumentam de modo exponencial.
FASE OVULATÓRIA 
Ocorre a ovulação (liberação do óvulo).
Os níveis de estradiol atingem o pico assim que se inicia a fase ovulatória. Os níveis de progesterona também começam a aumentar.
O LH armazenado é liberado em quantidades maciças (pico de LH), geralmente em 36 a 48 horas, com aumentos menores de FSH. O pico de LH ocorre, pois nesse momento os altos níveis de estradiol desencadeiam a secreção de LH pelos gonadótropos (feedback positivo). O pico de LH também é estimulado pelo GnRH epela progesterona. Durante o pico de LH, os níveis de estradiol diminuem, mas os níveis de progesterona continuam a aumentar. O pico de LH estimula enzimas que iniciam a ruptura da parede do folículo e a liberação do óvulo, agora maduro, dentro de 16 a 32 horas. O pico de LH também desencadeia o complemento da primeira divisão meiótica do oócito em cerca de 36 horas.
FASE LÚTEA
O folículo dominante se transforma em um corpo lúteo depois de liberar o óvulo.
A duração dessa fase é a mais constante, com uma média de 14 dias, depois da qual, na ausência de gestação, o corpo lúteo se degenera.
O corpo lúteo secreto primariamente progesterona em quantidades aumentadas, atingindo um máximo de cerca de 25 mg/dia, 6 a 8 dias após a ovulação. A progesterona estimula o desenvolvimento do endométrio secretório, necessário para a implantação embrionária. Como a progesterona é termogênica, a temperatura corporal basal aumenta em 0,5° C durante essa fase.
Em razão dos altos níveis circulantes de estradiol, progesterona e inibina durante a maior parte da fase lútea, os níveis de LH e FSH diminuem. Quando a gestação não ocorre, os níveis de estradiol e progesterona diminuem no final dessa fase, e o corpo lúteo se degenera em corpo albicans.
Se houver implantação, o corpo lúteo não se degenera, mas permanece funcional na gestação precoce e se mantém sustentado pela gonadotropina coriônica produzida pelo embrião em desenvolvimento.
Endométrio
O endométrio, constituído por glândulas e estroma, possui uma camada basal, uma camada esponjosa intermediária e uma camada superficial de células epiteliais compactas, as quais revestem a cavidade uterina. Juntas, as camadas esponjosa e epitelial formam a camada funcional, uma camada transitória que se desloca durante a menstruação.
Durante o ciclo menstrual, o endométrio cicla em suas próprias fases:
· Menstrual
· Proliferativa
· Secretório
Após a menstruação, o endométrio é tipicamente fino com estroma denso e glândulas tubulares estreitas e retas revestidas com pouco epitélio colunar. Quando os níveis de estradiol aumentam, a camada basal intacta regenera o endométrio a sua espessura máxima na fase folicular tardia (fase proliferativa do ciclo endometrial). A mucosa se espessa e as glândulas tubulares aumentam e se enrolam, tornando-se tortuosas.
A ovulação ocorre no início da fase secretora do ciclo endometrial. Durante a fase lútea ovariana, a progesterona estimula a dilatação das glândulas endometriais, que se enchem de glicogênio e se tornam secretórias, ao passo que a vascularização do estroma aumenta. Conforme os níveis de estradiol e progesterona diminuem mais tarde na fase lútea/secretória, o estroma se torna edematoso e o endométrio e seus vasos sanguíneos entram em necrose, provocando sangramento e o fluxo menstrual (fase menstrual do ciclo endometrial). A atividade fibrinolítica do endométrio diminui a formação de coágulos sanguíneos no sangue menstrual.
Como as alterações histológicas endometriais são específicas da fase do ciclo menstrual, as fases de ciclo ou resposta tissular aos hormônios sexuais podem ser determinadas de modo acurado por biópsia endometrial.
REFERÊNCIAS
Benetti-Pinto CL, Soares Júnior JM, Yela DA. São Paulo: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO); 2018. (Protocolo FEBRASGO - Ginecologia, no. 38/Comissão Nacional Especializada em Ginecologia Endócrina).
LASMAR, Ricardo B. Tratado de Ginecologia.