Aula-Organofosforados

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ORGANOFOSFORADOS
Toxicologia
Aula
01/11/2015
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Avaliação Auto-Diagnóstica
TEMA: Inseticidas Organofosforados
1. Descreva a Toxicocinética dos Inseticidas 
Organofosforados?
2. Descreva o mecanismo toxicodinâmico dos Inseticidas 
Organofosforados? 
3. Descreva a fase clínica da intoxicação dos Inseticidas 
Organofosforados? 
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2ºP Apresentação do caso
I - Dados do paciente 
Idade: 45 anos Sexo: Masculino
Operador de maquina do agronegócio, em
correção de defeito no equipamento de
pulverização (Gafanhoto), acabou exposto
ao agente tóxico por via dérmica e
inalatória, sendo este agrotóxico
lipossolúvel.
II - Diagnóstico clínico
- Intoxicação por inseticidas
III - Sinais e sintomas apresentados.
• Sistema Respiratório 
 hipersecreção brônquica, rinorréia, 
broncoespasmo, dispnéia, cianose
• Trato Gastrintestinal 
 náuseas, vômitos, diarréia, tenesmo, dor e 
cólicas abdominais, incontinência fecal
• Glândulas exócrinas 
 sialorréia, sudorese, lacrimejamento
• Sistema cardio-vascular
 bradicardia, hipotensão
• Olhos 
 miose, visão turva, hiperemia conjuntival
JNM - Músculo esquelético 
Fasciculações
Cambrias
Mialgias
Debilidade Generalizada 
  tensão de tremor Fraqueza muscular  paralisia flácida 
 parada respiratória
VI - Métodos Analíticos – Toxicológico
1.Cromatografia
IV - Observações adicionais
-Agrotóxico lipossolúvel
V – Tratamento
• Manutenção das funções vitais
 Aspirar secreções, oxigenação, IOT, controle das 
convulsões, ventilação mecânica
• Correção dos distúrbios colinérgicos
 Atropina/ Reativa a AChE (Pralidoxima )
• Medidas de descontaminação
 Lavagem ocular, dérmica, gastrintestinal
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( A ) Carbamatos
( B ) Organofosforados
( C ) Organoclorados
( D ) Piretróides
( E ) Fenciclidina
Assinale a alternativa que melhor corresponde ao agente 
tóxico do quadro clínico?
2ºP Apresentação do caso
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3ºP Apresentação do caso – PB
Caso o paciente intoxicado por inseticida apresenta-se os seguintes
sinais e sintomas :
Náuseas;
Vomito; Diarréia;
 Cefaléia que não melhora com administração de AINES;
 Vertigem;
Severa convulsão
Assinale abaixo o provável inseticida:
( A ) Carbamatos
( B ) Organofosforados
( C ) Organoclorados - Clorobenzeno
( D ) Organoclorados – Ciclohexanos; Ciclodienicos
( E ) Anfetaminas
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( A ) Seu mecanismo de toxicodinamica é prolongar o tempo de abertura dos canis de sódio 
(↑excitabilidade neuronal→Tremor→Convulsão).
( B ) Bloqueio da recaptação e promoção da liberação de NT (NA, 5-HT, DA), no SNC.
( C ) Bloqueiam a ação da Enzima Acetilcolinesterase, de forma reversível, nos receptores colinérgicos,
impedindo a metabolização do neurotransmissor. A Acetilcolina se acumula, prolongando seu
efeito.Resultando em efeitos nas sinapses colinérgicas autônomas; Na junção neuromuscular; No
sistema nervoso Central (SNC).
( D ) Bloqueiam a ação da Enzima Acetilcolinesterase, de forma irreversível, nos receptores colinérgicos,
impedindo a metabolização do neurotransmissor. A Acetilcolina se acumula, prolongando seu
efeito.Resultando em efeitos nas sinapses colinérgicas autônomas; Na junção neuromuscular; No
sistema nervoso Central (SNC).
( E ) Ligam-se e inibem os receptores GABA , bloqueando os canais de cloro (↑excitabilidade 
neuronal→Convulsão)
Assinale a alternativa que melhor a descreve a toxicodinâmica do agente tóxico do 
quadro clínico acima:
Avaliação Formativa
ORGANOFOSFORADOS
Toxicologia - Conceitos
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• São definidos como, qualquer substância 
ou mistura da mesmas introduzidas 
deliberadamente no ambiente com 
intenção de prevenir, destruir, repelir ou 
mitigar (...) pragas.
Praguicidas
Inseticidas Organofosforados
• O melhor termo para identificar esses compostos, 
talvez seja “ Biocidas”.
• O termo mais popular usado atualmente no meio 
cientifico e na sociedade é “ Agrotóxico” em sentido 
amplo, incluindo produtos utilizados em 
agroecossistema para o combate de pragas nas 
diversas culturas e para prevenção de doenças 
endêmicas transmitidas ao homem por diversos 
vetores de doença.
Passagli, Marcos. Toxicologia Forense
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Praguicidas
Inseticidas
(Insetos)
Herbicidas
(Ervas daninhas)
Fungicidas
(Fungos)
Rodenticidas
(Roedores)
Acaricidas
(Ácaros)
Moluscúcidas
(Caracóis – Moluscos)
Larvicidas
(Larvas)
Pediculicidas
(Piolho)
Sarnicidas
Escabicidas
(Sarna)
Além desses termos existem para fins regulatórios, outros como:
Reguladores de crescimento de plantas e atractantes (ferormônios)
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Inseticidas Organofosforados
• O primeiro éster fosforados foi sintetizado pelo químico 
Lanaigne da França, em 1820. 
Octameilpirofosfaramida (OMPA - Ghadran) 
• Posteriormente na Alemanha outro químico Michaelis, 
trabalhou na síntese de vários ésteres fosforados.
Outros OFs
Paration Metilparation Sarin (F)
Maltion Clorpirifos Tabun (Ciano )
Paraoxon Metamidofos TEPP
(Tetratilpirofosfato)
1º OFs Comercializado
Fention Diazinon
Clortion Diclorvas
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Inseticidas Organofosforados
• Embora no inicio do século XX já fosse descrito grande
numero de produtos organofosforados, os 
conhecimentos dos seus efeitos deletérios só foram 
estudados em 1932.
• Quando Lang e Kreuger relataram suas experiências 
sobre os efeitos tóxicos em ratos.
1820 - Descoberta
1932 - Toxicidade
112 anos
Inseticidas Organofosforados
• A descoberta resultou em novos usos potenciais para os 
compostos organofosforados.
• Incluindo o seu uso como GASES NEUROTOXICOS 
empregados como ARMA QUÍMICA na 2º Guerra Mundial.
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Histórico – Inseticidas Organoclorados
1820 1874 1932 1940
1940 
1945
1950
Sintetizado por 
químico
Zeidler na Alemanha
O químico suíço 
Paul Muller Geisey
descobriu que o DDT tinha 
uma potente
ação inseticida
Brasil
Controlar :Febre Amarela (BHC);
Barbeiro – Doença de Chagas (BHC);
Dengue 
Durante a 2°Guerra Mundial foi
utilizado na forma de pó na Itália.
Na prevenção e controle de
epidemia de Tifo (piolho).
Sintetizado 
por químico
Lanaigne da 
França
OC
OC
OC
OC
OF
Lang e Kreuger
Alemanha
efeitos tóxicos 
em ratos
OF
ARMA QUÍMICA
GASES NEUROTOXICOS
OF
Outros OFs por químico Michaelis Alemanha
Histórico – Inseticidas Organoclorados
1960 1970 1999
EUA (1970)
Proibiu a 
comercialização
Utilização
Brasil
Lei 7.802/99
Proibiu 
comercialização
Utilização
Risco a saúde Humana
1. Alta toxicidade e lipossolubidade
2. Bioacumulação cadeia alimentar
3. Enorme persistência ambiental
29 anos 
EUA (1960)
Proibiu a 
comercialização
Utilização
OC
OF
OCOF
< Potencial de persistência ambiental - Bioacumulação /Neurotoxicidade/ Piretróides
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Inseticidas Organofosforados
Não -Acumulação em sistemas biológicos:
Lipossolubilidade
Lenta degradação
Acumulação na cadeia alimentar
e gordura corporal
OCs OFs Carbamatos Piretróides
Inseticidas Organofosforados
• Os pesticidas OFs contêm sem exceção, um átomo, central 
de fósforo pentavalente ao qual esta ligada um átomo de 
oxigênio ou enxofre mediante dupla ligação.
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Inseticidas Organofosforados
• Os pesticidas OFs contêm sem exceção, um átomo, central 
de fósforo pentavalente ao qual esta ligada um átomo de 
oxigênio ou enxofre mediante dupla ligação. Ex:
O ou S
Inseticidas Organofosforados
• Líquido amarelados
• Cheiro desagradável / Odor pungente característico de alho
• Praticamente insolúveis em água
• Solúveis na maioria dos solventes orgânicos
• > são apolares
• Lipossolubilidade muito alta
• Uso inseticida e agentes de guerra
• Comercialização: formulações em concentrações variáveis, maioria 
líquida em solventes (HC)
• Inibição “irreversível”: complexo estável
• Quimicamente instáveis: meia vida mais curta em meio ambiente 
que clorados
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Inseticidas Organofosforados
• Apresentam-se em 4 classes
Inseticidas Organofosforados
1) Ác. Fosforico ou 
pirofosfórico
Paraoxon etilico; 
TEPP (tetraetilpirofosfato)2) Tiofosforados Parathion; Malation; Diazinon; 
Fosforotiorato; Fention
3)Clorfosforados Dipterex; DDVP (Dimetil 2-2 
diclorovinilfosfato)
4) Ofs Ligados ao Flúor u 
Cianeto
Sarin (F); Tabun (Ciano)
1) Ác. Fosfórico 
ou 
pirofosfórico
2) Tiofosforados
3)Clorfosforados
4) Ofs Ligados ao Flúor u Cianeto
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4) Ofs Ligados ao Flúor u Cianeto
Inseticidas Organofosforados
2) Tiofosforados
• Todos os Ofs que contem P=S necessitam de ativação 
metabólica (Biotransformação)// Metabólito ativo.
• A dessulfuração oxidativa→A formação de “oxon” ou 
oxigênio análogo ao inseticida de origem.
• Dessulfuração oxidativa.
• Bioatransformação –Catalizada – P450
• Ex: Paration→Paraoxon
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Dessulforação oxidativa
Hidroxilação
Oxidação
Desalquilação
Desaminação
Desmetilação
OFs
Conjugação
UDPGA
Fase 
I
Fase II
Metabolismo
>
Sulfato ou ácido
glicurônico
P450
2) Tiofosforados
dessulfuração
Dessulfuração oxidativa.
P=S → P=O (“Oxon”) - Metabólito ativo
P=O Liga-se mais forte (afinidade) a AchE
Inseticidas Organofosforados
4) OFs Ligados ao Flúor u Cianeto
• Elevada neurotoxicidade
• Gases de uso restrito
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Inseticidas Organofosforados
• Clorofosforados; Fluorfosforados; Cianofosforados
• Inibem AchE de forma refrataria à ativação
• Mais tóxicos
↑[Ach]
Pré e Pós Ganglionar
M
N
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Inseticidas Organofosforados
• Bloqueiam a ação da Enzima Acetilcolinesterase 
nos receptores colinérgicos, impedindo a 
metabolização do neurotransmissor. A Acetilcolina 
se acumula, prolongando seu efeito 
• (Ação colinérgica indireta → - AchE→↑[Ach]
OFs
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Inseticidas Organofosforados
Síntese Acetilcolina (Ach)
Inseticidas Organofosforados
Síntese Acetilcolina (Ach)
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Inseticidas Organofosforados
• Mecanismo de hidrolise pela AchE
• Existe 2 colinesterase
• AchE
• Presente na membrana basal na fenda sináptica 
colinérgica 
• Tecido nervoso
• Junção neuromuscular
• Hemácias (eritrócitos)
• Renovada a cada 90 – 120 dias
Eritropoiese
• Forma solúvel plasma
Inseticidas Organofosforados
• Butirilcolinesterase ( ou Pseudocolinesterase )
• Ampla distribuição no organismo
• Pâncreas, fígado, pele, músculo liso TGI, SNC (substância 
branca).
• Não está associada a sinapse colinérgica, apresenta 
especificidade de substrato mais amplo
(Procaína, suxametônio, propanitina –anestésico)
• Forma solúvel no plasma
• Hidrolisa butilcolina mais rapidamente Ach.
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Inseticidas Organofosforados
• Acetilcolinesteras - AchE
• Butirilcolinesterase ( ou Pseudocolinesterase ) - BchE
Níveis plasmáticos – Ach
Baixos – Quase Indetectáveis
AchE
BchE
Classe das serinas hidrolases
(inclui proteases;tripsina){
Inseticidas Organofosforados - Sitio de ação da AchE
1- Esteárico
A-Possui anel histidina
B-Grupo imidazólico
C-Grupo OH da serina
2- Aniônico
Possui resíduo glutamato
1A 1B
1C 2
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1° Degradação da Ach
Hidrolise catalítica/e outras serinas hidrolases
Grupo acetila – transferido – Grupo OH-serina
2° Deixando 
(transitoriamente)
Uma molécula de 
enzima acetilada
Uma molécula Livre
3°Hidrolise espontânea do 
grupo acetila da serina
(Ocorre rapidamente)
4°Renovação AchE
Acetil / Colina
1° Ocorre transferência do gripo Carbamil 
para –OH da Serina do sítio Esteárico.
A enzima carbamilada é muito mais lenta 
na sua hidrolise 
( Ligação Reversível competitiva).
2° Droga Anti-AchE é hidrolisada mais 
lentamente que AchE fisiológica.
3°Ocorre carbamilação recuperação da 
AchE recuperando a enzima e inativando 
o carbamato
1°
2°
3°
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1° OFs→Fosforilam o grupo –OH no 
sítio Estearico ativo da Serina na 
AchE.(Ligação irreverssível – IR)
2° A AchE fosforilada é lentamente 
hidrolisada.
Taxa de reativação depende da 
natureza química dos OFs.
3° A reativação da AchE-P não 
acontece ate que o complexo AchE-P 
“envelheça”
Por hidrolise não enzimática 
(Espontânea)
Perca um dos dois grupos alquilas (R)
4° Quando AchE-P “Envelhece”
Inibição Irreversível – IR
Necessário sintetizar nova enzima
( 90 – 120 dias )
OFs
Enzima
Não-Reativada
Complexo Estável
AchE-P
Regeneração AchE - Pralidoxima
1° hidrolise AchE- P→reativação AchE
OFs = Perigo vida 
(Ligação irreversível – IR)
2° Oximas (obidoxima e pralidoxima)
Grupo Oxima em estreita proximidade 
com o sítio esteárico fosforilado da –
OH da enzima.
3° Esse grupo é nucleófilo forte e atrai 
o grupo fosfato da –OH da serina da 
enzima.
4° Regeneração
•Deve ser ADM precocemente (24hs)
•Eficaz AchE plasmática
•Não penetra SNC
1°
2°
3°
4°
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Inseticidas Organofosforados
Efeitos Anticolinesterásicos afetam:
• Sinapses colinérgicas autônomas
• A junção neuromuscular
• O sistema nervoso Central (SNC)
• OFs – Neurotoxicidade não associada á inibição da 
colinesterase.
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Inseticidas Organofosforados
Efeitos Anticolinesterásicos afetam:
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Praguicidas
A exposição inclui:
1-Introdução acidental ou em tentativa de suicídio 
Praguicidas
A exposição inclui:
2- Exposição ocupacional: Produção, mistura, carregamento, 
aplicação, colheita e manuseio de culturas 
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Praguicidas
A exposição inclui:
3- Exposição de indivíduos em áreas não alvo: Devido do em 
operação de pulverizações com praguicida
Praguicidas
A exposição inclui:
4-População que consome alimentos contendo resíduos de 
praguicidas
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Toxicologia
de alimentos
Toxicologia
ambiental
Toxicologia de
medicamentos
Toxicologia
ocupacional
Toxicologia
social
Clínico Analítico Legislação Investigação 
ASPECTOS
Áreas de Atuação
Toxicologia
Forense
Praguicidas
FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte: Moraes et al., 1991
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Intravenosa
Respiratória
Dérmica
Intraperitonial
Sub-cutânea
Intramuscular
Intradérmica
Oral
Intensidade do 
Efeito Tóxico 
X 
Rapidez de Resposta
= superior a
 Via de introdução
... Via Respiratória
... Via Oral
... Via Dérmica
FASE I – EXPOSIÇÃO
1. T. Ambiental/ocupacional
2. T. Medicamentos/Alimentos
3. T. Forense
4. T. Social
1
2
1
1
1
3
34
4
Praguicidas
ToxicidadeExposição
• Dermal
• Sensibilização
• Irritação
• Inalatória 
• Oral
• Aguda
• Sub-aguda
• Crônica
• Mutagenicidade
• Reprodução
•Teratogenicidade
•Carcinogenicidade
•Neurotoxicidade
• Metabolismo
• Métodos de análises
de resíduos
• IAs e seus metabólitos
• Resíduos em alimentos
Resíduos
Exposição Ocupacional
Exposição população em geral
Composição quali-quantitativa; Propriedades físico-quimicas
Classificação toxicológica
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DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO
Aguda
Sobreaguda
Subcrônica
Crônica
Administração única 
(repetida < 24 h)
Exposição repetida
< 1 mês
Exposição repetida
> 1 mês e < 3 meses
Exposição repetida
> 3 meses
Critérios de classificação toxicológica
2 - Os produtos agrotóxicos que, formulados, provocarem corrosão, ulceração ou opacidade na córnea, 
irreversível dentro de 07 dias após a aplicação nas conjuntivas dos animais testados, serão submetidos a estudo 
especial pelo Ministério da Saúde para concessão ou não de classificação toxicológica. 
Anexo III da
Portaria nº 03/92
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CLASSIFICAÇÃO TOXICOLÓGICA
CLASSE GRAU COR DA FAIXA
Classe I Extremamente tóxicos Vermelha
Classe II Altamente tóxicos Amarela
Classe III Medianamente tóxicos Azul
Classe IV Pouco tóxicos Verde
CLASSIFICAÇÃO TOXICOLÓGICA
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Inseticidas 
Organofosforados
Organofosforados DL50 mg/Kg
Azametiofós 1010
Bromofós 1600
Diazinon 300
Diclorvos (DDVP) 56
Dimetoato 150
Disulfoton 2,6
Fenitrotion 503
Fention 330
Fentoato 400
Malation 100
Metamidofós 30
Mevinfós 4
Monocrotofós (Azodrin) 14
Naled 430
Paration 13
Temefós 4202
Triclorfon (Dipterex) 560
Apresentação de alguns OF de 
acordo com o tipode uso e a 
toxicidade - DL50 VO (mg/kg)
DOENÇAS CAUSADAS PELOS
PRAGUICIDAS
Intoxicação
Efeitos:
Reprodutivos
Imunológicos
Teratogênicos
Neurológicos
Genotóxicos
Carcinogênicos
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FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte: Moraes et al., 1991
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Intravenosa
Respiratória
Dérmica
Intraperitonial
Sub-cutânea
Intramuscular
Intradérmica
Oral
Intensidade do 
Efeito Tóxico 
X 
Rapidez de Resposta
= superior a
 Via de introdução
... Via Respiratória
... Via Oral
... Via Dérmica
FASE I – EXPOSIÇÃO
1. T. Ambiental/ocupacional
2. T. Medicamentos/Alimentos
3. T. Forense
4. T. Social
1
2
1
1
1
3
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4
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Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Absorção pelo TGI
Crianças
Suicídio
Homicídios
•Eficaz
•Rápida
Importância
Ocupacional
Ex: Trabalhadores 
pulverização s/ EPI
Intoxicação ocupacionais
Ex: Trabalhadores pulverização
Campanhas Saúde publica
Ex: Trabalhadores pulverização
Aumentada - Pela presença de solventes Orgânicos
• Respiratória  Digestiva  Cutânea
 Inalação de vapores: sintomas mais precoces
 VO e dermal: minutos a horas
 Não intencional (acidental): respiratória e cutânea
 Intencional (suicídio): digestiva
 Exposição localizada: restrição à área exposta
 Dermatite / lesão cutânea: aumentada
 Sudorese e miofasciculações localizadas: exposição local
 Visão borrada e miose: olho exposto
 Sibilância e tosse: exposição pulmonar pequena quantidade 
Absorção x Aparecimento dos sintomas
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
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 DISTRIBUIÇÃO
FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO 
• Lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade  mais rápida a 
chegada aos órgãos-alvo
AFs →Alta solubilidade lipídios 
FASE II – TOXICOCINÉTICA
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)
Tóxico livre Tóxico combinado
Produto de biotransformação
Interação
Efeitos
Eliminação Biotransformação
Não 
ACUMULAÇÃO
Combinado Livre
DINÂMICA
SÍTIO DE 
AÇÃO
(receptores)
Fonte: Azevedo; Lima, 2003
Lipossolubilidade
aumentada
Pela presença de 
solventes Orgânicos.
SNC
Vias de introdução
Absorção
SNP
SNA
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Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Dessulforação oxidativa
Hidroxilação
Oxidação
Desalquilação
Desaminação
Desmetilação
OFs
Conjugação
UDPGA
Fase I
Fase II
Metabolismo
>
Sulfato ou ácido
glicurônico
P450
Tiofosforados
dessulfuração
Dessulfuração oxidativa.
P=S → P=O (“Oxon”) (sulfoxido)
O=S=S (Sulfona)
P=O Liga-se mais forte (afinidade) a AchE
Pouca importância
< >
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FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte: Moraes et al., 1991
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Toxicodinâmica
Inseticidas Organofosforados
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1° OFs→Fosforilam o grupo –OH no 
sítio Estearico ativo da Serina na 
AchE.(Ligação irreverssível – IR)
2° A AchE fosforilada é lentamente 
hidrolisada.
Taxa de reativação depende da 
natureza química dos OFs.
3° A reativação da AchE-P não
acontece ate que o complexo AchE-P 
“envelheça”
Por hidrolise não enzimática 
(Espontânea)
Perca um dos dois grupos alquilas (R)
4° Quando AchE-P “Envelhece”
Inibição Irreversível – IR
Necessário sintetizar nova enzima
( 90 – 120 dias )
OFs
Enzima
Não-Reativada
Complexo Estável
AchE-P
1°
2°
3°
4°
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Inseticidas Organofosforados
Efeitos Anticolinesterásicos afetam:
Inseticidas Organofosforados
FIBRAS RECEPTORES LOCAIS
Fibras 
parassimpáticas Muscarínicos
Gl. exócrinas, 
olhos, TGI, SR, 
SCV
Fibras simpáticas e 
placas motoras Nicotínicos
SCV, músculo-
esquelético
Sinapses no SNC Muscarínicos e 
Nicotínicos
SNC
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Inseticidas Organofosforados
Efeitos Anticolinesterásicos afetam:
• Sinapses colinérgicas autônomas
• A junção neuromuscular
• O sistema nervoso Central (SNC)
• OFs – Neurotoxicidade não associada á inibição da 
colinesterase.
Destino da
Acetilcolina
exocitose
ACh
↑[Ach]
ACh
ACh
Rec. Musc.
Coração
TGI
Glânds
Colina
+
acetato
AChE
Rec.
Nicot.
Rec. Musc.
Inseticidas Organofosforados
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Inseticidas Organofosforados
RECEPTORES COLINÉRGICOS 
Inseticidas Organofosforados
SUBTIPOS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
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Inseticidas Organofosforados
SNC
Estômago
Receptores Muscarínicos
M 1
M1
Excitação
Secreção HCl
ACh
ACh
ACh ACh
PLC
IP3
DAG
Ca
2+
Ações da Acetilcolina
Gq
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Coração
Pré- sinapse
ACh
ACh
ACh ACh
Receptores Muscarínicos
M
2
Hiperpolarização
Inibição neural
Inibição cardíaca
Ca2+
cond.K+
(-)
M2M2
AC
AMPcGi
Ações da Acetilcolina
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Glândulas
Músc. Liso
Cél. endotelial
Receptores Muscarínicos
M 3
M3
PLC
IP3
DAG Ca2+
Secreção
Contração
Síntese NO
ACh
ACh
ACh ACh
Gq
Ações da Acetilcolina
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M1
M2
MECANISMOS 
MOLECULARES
M3
M4
M5
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS
GÂNGLIOS 
AUTÔNOMOS
SNC 
DESPOLARIZAÇÃO
CORAÇÃO
DESPOLARIZAÇÃO
DURAÇÃO DE AÇÃO
VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
FORÇA CONTRÀTIL
MÚSCULO
LISO
GLÂNDULAS 
SECRETORAS
CONTRAÇÂO
SECREÇÂO
IP3/DAG
Ca
2+
AMPc
K+
IP3/DAG Ca
2+
IP3/DAG Ca
2+
AMPc K+
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Receptor Nicotínico
Inseticidas Organofosforados
Receptor Nicotínico
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FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte: Moraes et al., 1991
Toxicocinética
Inseticidas Organofosforados
Inseticidas Organofosforados
QUADRO CLÍNICO DE INTOXICACICAÇÃO AGUDA 
(ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS)
SÍNDROME MUSCARÍNICA
SÍNDROME NICOTÍNICA
SÍNDROME NEUROLÓGICA CENTRAL
TRIPLICE QUADRO CLÍNICO DE BASE 
COLINÉRGICA
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Inseticidas Organofosforados
QUADRO CLÍNICO DA INTOXICACÃO AGUDA 
(ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS)
TRIPLICE QUADRO CLÍNICO DE BASE 
COLINÉRGICA
Síndrome muscarínica, por estimulacão parasimpática pós - ganglionar
Síndrome nicotínica, por estimulação da junção neuromuscular
Síndrome neurológica central, com fase inicial de estimulação e 
fase secundaria de depressão.
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Manifestações muscarínicas
• Sistema Respiratório 
 hipersecreção brônquica, rinorréia, broncoespasmo, dispnéia, 
cianose
• Trato Gastrintestinal 
 náuseas, vômitos, diarréia, tenesmo, dor e cólicas abdominais, 
incontinência fecal
• Glândulas exócrinas 
 sialorréia, sudorese, lacrimejamento
• Sistema cardio-vascular
 bradicardia, hipotensão
• Olhos 
 miose, visão turva, hiperemia conjuntival
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Inseticidas Organofosforados
Manifestações nicotínicas
JNM - Músculo esquelético 
Fasciculações
Cambrias
Mialgias
Debilidade Generalizada 
  tensão de tremor Fraqueza muscular 
paralisia flácida  parada respiratória
Inseticidas Organofosforados
Manifestações do SNC
• Sonolência
• Letargia
• Dispnéia
• Coma
• Cefaléia
• Tremores
• Ataxia
• Fadiga
 Confusão mental
 Respiração Cheyne-Stokes
 Labilidade emocional
 Convulsões
 Depressão respiratória
 Depressão cardiovascular
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Inseticidas Organofosforados
Resumo - Intoxicação por Organofosforados
- Causa: Exposição à inseticidas
Gases bélicos
- Efeitos: bradicardia intensa hipotensão
dificuldades respiratórias sudorese
salivação miose
micção e diarréia incont. Cólicas
 excitação, convulsão, fasciculações e 
parada respiratória
Inseticidas Organofosforados
DIAGNÓSTICO DE INTOXICAÇÃO POR 
ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS
ANTECEDENTES DE EXPOSICÃO
EXAMES DE LABORATORIO
QUADRO CLÍNICO
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Inseticidas Organofosforados
Dosagem da atividade
Acetilcolinesterase eritrocitaria
Dosagem da atividade
Pseudocolinesterase plasmática
EXAMES DE LABORATORIAIS
DIAGNÓSTICO DE INTOXICAÇÃO POR 
ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS
Inseticidas Organofosforados
EXAMES DE LABORATORIAISDIAGNÓSTICO DE INTOXICAÇÃO POR 
ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS
Eletrolitos Gasometría
Glicose Electrocardiograma
Creatinina Rx de tórax
ASAT e ALAT Hemograma
(transaminasas)
Metabolitos urina por cromatografía gasosa
Outros:
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Tratamento da crise aguda
• Manutenção das funções vitais
 Aspirar secreções, oxigenação, IOT, controle das 
convulsões, ventilação mecânica
• Correção dos distúrbios colinérgicos
 Atropina/ Reativa a AChE (Pralidoxima )
• Medidas de descontaminação
 Lavagem ocular, dérmica, gastrintestinal
Inseticidas Organofosforados
• Ocular 
• Dérmica
• Gastrintestinal
 Emése: poucos minutos após ingestão/sem 
solventes/pequena quantidade
 Lavagem gástrica: 1 h  4-6 h
 Carvão ativado e catártico: múltiplas doses
 Solventes, coma, convulsões: IOT
 Não usar substâncias oleosas
Descontaminação
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Inseticidas Organofosforados
Em intoxicações por organofosforados:
Atropina + Reativa a AChE
Em intoxicações por carbamatos
Somente Atropina
TRATAMENTO DAS INTOXICACÕES
POR ORGANOFOSFORADOS E
CARBAMATOS
Antidototerapia
Inseticidas Organofosforados
• Ação: bloqueio efeitos muscarínicos
• Repetir até atropinização leve
• Retirar gradualmente e restituir se efeitos retornam
• Parâmetros: secreções e FC
• OF: doses mais elevadas/maior tempo
Antagonista: atropina
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Inseticidas Organofosforados
Antídoto: Contrathion®
• Ação:
 Reativa a AChE inibida
 Protege a AChE não inibida
 Potencializa efeitos da atropina
• CARB: pouco indicada  reativação rápida e 
espontânea
• OF+CARB: usar Pralidoxima
Inseticidas Organofosforados
Antídoto: Contrathion®
• Início: precoce (primeiras 24h) 
• Não substitui a atropina
• Repetida após 1h ou 4-6h (casos graves)
• Proteção da Síndrome Intermediária
• Derivados Obidoxima
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Inseticidas Organofosforados
Oximas 
(obidoxima e pralidoxima)
• Doses:
• Obidoxima: 
• 250 mg EV por 5-10 minutos; 
• Repetir 1 ou 2 vezes, se necessário, a intervalos de 2 
horas, ou 2-10 mg/kg/dia
• Metilsulfato de Pralidoxima:
• 400 mg EV lento;
• Se necessário, 200 mg cerca de 30 min depois; 
• Se após 6-12 h depois persistirem sintomas de 
intoxicação: administrar 200 mg. 
• Dose máxima: 2g/dia
Inseticidas Organofosforados
• Insuficiência respiratória: IOT e VM
• Convulsões: Diazepam® EV, lento
• Fluidos: reposição hídrica e eletrolítica (repor perdas)
• Medidas extra-renais: diálise  não efetivas
• Monitorização cardíaca, Rx tórax
• Contra-indicações: teofilina, fenotiazinas, depressores do 
SNC
Tratamento sintomático
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Inseticidas Organofosforados
•Intoxicacão Aguda
•Síndrome Intermediária
•Neuropatía retardada
(Polineuropatia Retardada induzida por Ofs)
Inseticidas Organofosforados
QUADROS
Intoxicacão 
aguda
Síndrome 
intermediária
Neuropatía 
retardada
Tipo de 
produto
Inicio
Prognóstico
Organofosforados
Carbamatos
Organofosforados
neurotóxicos
Organofosforados
neurotóxicos
Rápido
24 a 96 horas 
após crise 
colinérgica
1 a 3 semanas 
depois da 
exposição
Depende da gravidade 
da intoxicação e
do manejo paciente
(tratamento)
5-20 días
Generalmente não
tem sequelas
6-18 meses
Pode persistir
parestesia
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Inseticidas Organofosforados
• Agentes relatados:
Dimetoato, Fention, Paration, Paration metil, Metamidofós, 
Monocrotofós 
 Hipóteses:
Existência da síndrome
Pralidoxima
Agentes lipossolúveis e pouco hidrolisáveis
 Diagnóstico:
Clínico
Síndrome intermediária
Inseticidas Organofosforados
Provável causa: uma deterioração pre e pos sináptica da 
transmissão neuro-muscular, motivado por prolongada inibição da 
acetilcolinesterasa na placa motora.
Síndrome intermediária
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Inseticidas Organofosforados
•Fraqueza respiratoria 
•Músculos respiratorios
•Fraqueza da musculatura proximal dos membros do pescoço
CUADRO CLÍNICO
Debilidade e parálisia
dos nervos cranianos
Debilidade dos músculos
Síndrome intermediária
Inseticidas Organofosforados
Tratamento – Evolução - Alta
 Parada respiratória súbita
 Controle da insuficiência respiratória
 Pralidoxima: manter tratamento
 Medidas de suporte: hidreletrolítico
 Agentes possíveis: 3-5 dias de internação
Síndrome Intermediária
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Inseticidas Organofosforados
Diagnóstico diferencial
Sind. 
Intermediária
Neuropatia Tardia
Início agudo, 24-96 h tardio, 2-4 sem
Característica consciência 
mantida, sem 
fasciculações
Não obrigatório 
crise colinérgica
Fraqueza ou 
paralisia
proximais distais
Musc. cervicais + -
Nervos cranianos III, VII, X -
Extrapiramidais - +
Inseticidas Organofosforados
 Agentes relatados:
 Clorpirifós, Fention, Fenofosfon, Isofenfós, Leptofós, 
Metamidofós, Merfós, Malation
 Hipótese:
 Esterase neurotóxica (Neuropathy Target Esterase)
 Diagnóstico:
 Clínico
Medida da NTE 
 Eletromiografia
Polineuropatia tardia
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Inseticidas Organofosforados
Polineuropatia tardia
•OFs→ Metabólitos→ 
Esterase neuropática ou 
esterase neurotóxica (NTE).
Inseticidas Organofosforados
Polineuropatia tardia
1. E uma neuropatía (axonopatía) simétrica distal 
sensitivo-motora.
2. Se instaura días depois da exposição a alguns
organofosforados.
3. Tempo de latencia varía entre 8 a 21 días.
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Inseticidas Organofosforados
•Câimbras
•Sensação de queimação e dor pulsante 
simetrico nas panturrilhas
•Parestesias no membros inferiores.
•Diminuição nas extremidades inferiores 
a sensibilidade ao tato, temperatura e 
dor.
•Atrofia muscular
•Perda do reflexo aquiliano
•Sinal de Romberg
Polineuropatia tardia
Inseticidas Organofosforados
• Droga específica: nenhuma
• Atropina e Pralidoxima: não previne
• Fisioterapia e exercícios
• Alta: acompanhamento neurológico 
Casos leves: recuperação variável
Casos graves: sintomas persistentes principalmente 
espasticidade
Polineuropatia Tardia
Tratamento – Evolução - Alta
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Inseticidas Organofosforados - Crônicos
Anomalias neurocomportamentais
(aspectos cognitivos)
Miopatías, com rabdomiolise
Alterações de neutrófilos
Posibilidades de efeitos sobre o
sistema inmunitario
 São mais recentes
 Derivados sintéticos do ácido carbâmico
 Quimicamente menos tóxicos que os OF
 Inibição reversível: complexo menos estável
 Grupo básico combinado com diferentes químicos: aumento 
solubilidade e ação
 A presença de grânulos escuros de Temik (Aldicarb), 
vulgarmente conhecido como "chumbinho“.
Carbamatos
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Carbamatos
Carbamatos
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Carbamatos
Carbamatos DL50 mg/Kg
Aldicarb 0,93
Bendiocarb 55
Carbaril 300
Carbofuran 8
Carbosulfan 90
Dioxacarb 90
Furatiocarb 137
Isoprocarb 403
Metomil 17
Oxamil 6
Pirimicarb 147
Propoxur 95
Tiodicarb 39
Apresentação de alguns CARB de acordo com o tipo de uso e a toxicidade - DL50 VO (mg/kg)
Carbamatos
• A fisiopatologia da intoxicação por carbamatos difere dos organofosforados
em importantes aspectos:
• 1. Os carbamatos inativam a acetilcolinesterase temporariamente. A enzima 
carbamilada é instável e a regeneração da acetilcolinesterase é 
relativamente rápida quando comparada com a enzima fosforilada. Assim, 
os praguicidas carbamatos são menos perigosos com relação à exposição 
humana do que os organofosforados.
• 2. A dose necessária para provocar a morte e a dose necessária para 
determinar poucos sintomas de intoxicação é substancialmente ampla para 
compostos carbamatos do que com os compostos organofosforados.
• 3. Os carbamatos penetram pobremente o SNC
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Carbamatos
• Os compostos CARB carbamilam a enzima e formam complexos menos 
estáveis, permitindo a recuperação da enzima mais rapidamente.
• A taxa de reativação da enzima carbamilada é relativamente rápida quando 
comparada à da enzima fosforilada nos OF. 
• Então a inibição da AChE pelo CARB é tão frágil que nenhuma reação de 
envelhecimento é possível, como ocorrecom a enzima.
CARB
Carbamatos
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Carbamatos
Farmacocinética
• Todas as vias
• Lipossolubilidade e solventes
Absorção
 Hepática: hidrólise, oxidação e conjugação
Metabolização
Carbamatos
Todos os tecidos
CARB: atravessam pouco barreira
Altas concentrações: rim e fígado
Distribuição Farmacocinética
Varia conforme compostos (maioria: curta; lipossolúveis: longa)
Eliminação: urina e fezes (70 - 80% em 48 h)
Meia-vida e Eliminação
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