Sistema Endossômico-Lisossômico e Exocitose

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Biologia Celular
Sistema endossomico-lisossomico e exocitose
Lisossomos
· Organelas responsáveis pela digestão intracelular
· Dimensões morfológicas variáveis
· Delimitados por membrana
· Fosfolipídeos, glicolipídeos e colesterol
· Preteínas altamente glicosiladas (sintetizados pelo RL, glicolisadas no RE e no Golgi e direcionadas para os lisossomos) para proteção 
· Hidrolases ácidas
· Mais de 40 tipos (proteases, nucleases, etc.) 
· Atividade ótima em pH ácido → Se vazar para o citosol não irá causar muitos danos pois o pH é neutro 
· Presentes em todas as células animais, exceto em hemácias
· Em células vegetais há o vacúolo que possui funções semelhantes 
· Função → Digestão intracelular
· Digestão de organelas (autofagias)/moléculas citoplasmáticas
· Degradação de material oriundo de endocitose (internalização de material extracelular para ser degradado por lisossomos)
· Manutenção do pH ácido em relação ao citosol → Bombas de H+ transmembrana nas membranas dos lisossomos → consumo de energia)
· Esse pH garante uma ação enzimática ótima
· Proteínas transmembrana glicosiladas na face luminal protegem contra ação enzimática lisossômica
· Hidrolases ácidas → Digestão de proteínas, lipídeos, ácidos nucleicos e oligossacarídeos
· Enzimas tecido-específicas
· Hidrolases ácidas são direcionadas aos lisossomos através da via biossintética → Adição de fosfato em um resíduo de manose (M6P) 
· Via endocítica encaminha material extracelular para os lisossomos
· Autofagia também fornece material para os lisossomos
· Da rede trans do Golgi brota uma vesícula lisossômica → Presença de M6P (adicionado na rede cis) → encaminhamento 
· Receptores de M6P presentes na rede trans do Golgi reconhecem as estruturas e direcionam para o endossomo 
· Endossomo é um representante menos ácido do que o lisossomo → Vesícula se funde com o endossomo → Há o desligamento do receptor de M6P e a proteína devido ao pH ácido (6), sendo o receptor direcionado de volta ao Golgi → Há também a remoção do fosfato
· Algumas vesículas contendo hidrolases podem ser secretadas no fluído extracelular → Não fará grande estrago no MEC, mas fará falta no endossomo primário
· Endossomos se fundem com lisossomos 
· Alguns receptores de M6P são levados para a superfície celular → Reconhecem as proteínas que foram excretadas por engano e o devolvem para endossomos (endocitose) 
· Algumas células possuem lisossomos que liberam seu conteúdo para o meio extracelular → Melanossomos 
· Digestão de material extracelular → Acrossoma do espermatozóide 
Defeitos lisossomais 
· Defeitos nas hidrolases lisossomais → Doença de armazenamento nos lisossomos → Acúmulo de substancias não degradadas no lisossomo causa distúrbios no corpo
Doença de Hurler
· Deformações esqueléticas e atraso no desenvolvimento motor e intelectual
· Acumulação lisossomal de sulfato de dermatano e sulfato de heparano
Doenças de inclusão 
· Deficiencia na enzima N-acetilglicosamina-fosfotransferase (fosforilação da manose (M6P)) → Enzimas secretadas para o meio extracelular → Plasma
· Acúmulo de partículas nos lisossomos → Corpos de inclusão → lesão tecidual
· Anormalidade neurológicas e fisiológicas
· Hepatócitos sem presença de inclusões lisossomais (Classificação enzimática independente de M6P?)
Doença de Gaucher
· Ausencia de β-glicosidade → Acúmulo de esfingolipídeo
· Baço, fígado, pulmão, medula óssea, rins e SNC
· Esplenomegalia, cirrose, anemia, fragilidade óssea, convulsões, etc
· Terapia de Reposição Enzimática (TER)
Tay-Sachs
· Ausencia de β-hesosaminidase → acúmulo de gangliosídeo
· Fatal → Perda progressiva de funções neuronais no SNC → Morte na infância
Cistinose (Síndrome de Fanconi)
· Acúmulo de cistina intralisossomal → Cristas → Danos teciduais
· Perda excessiva de sais, água e glicose (disfunção nos túbulos proximais)
· Deficiencia renal 2-10 anos de idade
Silicose 
· Partículas de sílica aspiradas → Acúmulo em lisossomos de macrófagos pulmonares
· Morte celular → Dano tecidual
Via endocítica e exocitose
Via endocítica
· Endocitose → Processo pelo qual as células eucariontes capturam fluidos, moléculas e até outras células por meio de invaginações e evaginações da MP → Formação de vesículas citoplasmáticas
· Fagocitose → Ingestão de grandes partículas 
· Formação de fagossomos → Células especializadas 
· Pinocitose → Ingestão de fluidos e solutos → Formação de vesículas pinocíticas
· Constante e indiscriminada 
· Endocitose mediada por receptor → Presença de receptores nas fossas da clatrina 
· 	Rota específica → Eficiencia de internalização 
Por que a membrana não encolhe? 
· Há a presença de vesículas de reciclagem que englobam o material, entregam o material e voltam a integrar a MP, além disso, há e exocitose que ajuda a repor 
Via endocítica – Aprofundando
· Interiorização de material extracelular
· Reciclagem de membrana plasmática
· Compartimentos endossomicos:
· Conjunto de túbulos e vesículas de diferentes tamanhos e formas
· Estende-se desde a periferia do citoplasma até a proximidade do Golgi e núcleo
· Bombas de H+ → Acidificação progressiva das cisternas
· Formação de vesícula endocítica → Funde-se com o endossoma precoce (já possui pH mais ácido → Bombas de H+) → Separação das moléculas endocitadas → Endossomos de reciclagem (devolução de membrana para a superfície celular) → Substancias se encaminham para o endossoma tardio (mais ácido) e posteriormente se direciona para o lisossomo para ser digerido
· Algumas moléculas podem não seguir a via endocítica e, portanto, não sofrer degradação
· Regulação do número de receptores na membrana (GLUT4) 
· Destinos possíveis de estruturas receptores endocitados 
· Reciclagem → Devolvidos ao mesmo domínio de membrana
· Degradação → Lisossomos degradam para regulação do número de receptores celulares
· Transcitose → Transportados para outro domínio de membrana 
 
· Vesículas que partem do endossoma precoce para o endossoma tardio → Vesículas endossomicas carreadoras (EVC)
· Endossomas tardios → pH 6 → Início da digestão hidrolítica 
· Vesículas marcadas com M6P provenientes do Golgi são entregues no endossomo tardio 
· Lisossomo → pH 5 → Enzimas hidrolíticos + material endocitado → Local de digestão → Ausência de receptores M6P
· Pode haver fusões de endossomos tardios com lisossomos ou acidificações progressivas de endossomos e ele mesmo tornar-se lisossomo
· Corpos Multivesiculares → Formada para a digestão de uma proteína transmembrana por causa de características polares/apolares (domínios citosólicos) → Marcação com ubiquitina (estimulação da criação dos corpos) 
Pinocitose
· Processo constitutivo e inespecífico 
· Formação de fossas revestidas de Clatrina 
· Vesículas pinocíticas 
· Em algumas células há a pinocitose que não dependem de clatrina, e sim de calvéolos → Regiões de invaginação na MP 
 
· Vasos e capilares → vesículas de pinocitose → auxilia na passagem de moléculas do sangue para o tecido adjascente 
· Macropinocitose → Pinocitose de uma partícula maior (parecida com uma fagocitose) → Necessária a marcação para rearranjo → Feita para recaptação de neurotransmissores/receptores; internalização de patógenos, bactérias, vírus e protozoários; nutrição de células cancerosas
Endocitose Mediada por Receptor
· Captação eficiente de macromoléculas do fluido extracelulas → Receptores transmembrana localizadas em fossas revestidas de clatrina 
· Exemplo → Internalização do LDL e ferro 
· Vírus HIV entra na célula desta forma 
Fagocitose 
· Células de defesa
· Internalização de organismos invasores, células em apoptose ou até mesmo outras células
· Formação de fagossomos → Dependente de reorganização de filamentos de actina 
· Protozoários → Alimentação 
· Macrófagos e leucócitos → Microrganismos invasores, remoção de células mortas ou defeituosas
Autofagia 
· Único mecanismo apropriado para remover organelas inteiras ou grandes agregados proteicos 
· Retira organelas obsoletas ou senescentes 
· Estresse celular
· Proteínas citosólicas solúveis
· Baixa disponibilidade de nutrientes· Desenvolvimento embrionário 
Sistema Endossômico-Lisossomico
· Integração entre a via biossintética e via de degradação 
Exocitose 
· Fusão de vesículas com a membrana plasmática, liberando seu conteúdo para o meio extracelular
· Vesículas deixam a rede trans do Golgi
Via constitutiva 
· Preteínas e lipídeos de membrana direcionadas para amembrana plasmática 
· Além disso há a secreção de proteínas solúveis que serão excretadas para o ambiente aquoso extracelular (enzimas gigestivas, hormônios, proteínas séricas e colágeno)
Via Regulada 
· Precisa de um sinal para sua estimulação → Células secretoras produzem e armazenam seu produto em vesículas de secreção → Necessidade de sinal extracelular para ocorrer a exocitose