Autoimunidade e Tolerância Imunológica

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Tolerância imunológica e 
autoimunidade 
Profa. Dra. Giuliana Zardeto Sabec 
Tolerância imunológica 
 O que é tolerância imunológica ??? 
 
 
 
 
 
 O que é autotolerância? 
 
 
 
 
Define-se como a não responsividade a um antígeno próprio ou não 
próprio, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. 
Ocorre quando o sistema imune esta funcionando normalmente 
Propriedade do sistema imune através da qual os indivíduos 
normalmente não respondem aos seus próprios antígenos 
Tolerância Imunológica 
 Tolerância imunológica contra antígenos não próprios 
 
• Alguns microorganismos conseguem inibir a resposta imunológica pela 
indução da tolerância. 
 (mecanismo inconclusivo) 
 
 EX: Infecções crônicas 
 
Tolerância Imunológica 
 Autotolerância 
“Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios) porque os 
linfócitos que reconhecem antígenos próprios são destruídos ou inativados, ou mudam sua 
especificidade.” 
Falha na autotolerância 
Autoimunidade 
Doenças autoimunes 
Tolerância Imunológica 
 A tolerância imunológica é resultante do reconhecimento do antígeno por 
linfócitos específicos 
Linfócitos T e B 
Induzida por antígenos 
proteicos 
 Autotolerância dos linfócitos 
 
Linfócitos T CD4+ 
Linfócitos T CD8+ 
 mecanismos desconhecidos 
 
• TOLERÂNCIA CENTRAL 
• Induzida em Ly IMATUROS nos órgãos 
 linfóides 1º 
 
• TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
• Induzida em Ly MADUROS nos órgãos 
 linfóides 2º 
Tolerância dos linfócitos T 
1º 2º 
Tolerância dos linfócitos T central e periférica 
Central 
Periférica 
POSSUEM MECANISMOS 
QUE PREVINEM AS RESPOSTAS À 
ANTÍGENOS PRÓPRIOS 
Tolerância central dos linfócitos T 
 
 Nos órgãos linfóides centrais (medula e timo) as células apresentadoras de 
antígeno (APC) apresentam os antígenos próprios (autoantígenos) aos linfócitos 
imaturos 
 
 Autoantígenos amplamente disseminados nas células 
 
Ly B Ly T 
Tolerância central dos linfócitosT 
Proteínas próprias são processadas e apresentadas aos LyTCD4+ IMATUROS 
pelo MHC-II das células 
 
Tolerância central da célula T 
A proteína AIRE é parte de um complexo que regula a 
expressão de antígenos restritos a tecidos periféricos (TRAs, do inglês tissue-restricted 
antigens) nas células epiteliais da medula do timo (MTEC). 
Glândula suprarrenal 
(síndrome APS-1) ou o 
pâncreas (DM-1) 
Usaram o sistema CRISPR/Cas9 – uma ferramenta de 
edição do DNA – para manipular o gene Aire e, torná-
lo mutante e afuncional. 
 
Células mTEC Aire mutantes se mostraram menos 
capazes de aderir aos timócitos quando comparadas 
com as células normais, chamadas Aire selvagens. 
 
processo essencial para eliminação das 
células autoagressivas e prevenção das 
doenças autoimunes 
http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00964/full. 
http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00964/full
http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00964/full
http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00964/full
http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00964/full
Tolerância periférica dos linfócitos T 
 
É induzida quando os LyT 
MADUROS reconhecem uma maior 
quantidade de antígenos próprios 
nos tecidos periféricos 
 
Proteínas próprias (Ag T-dependente) 
são processadas e apresentadas aos 
Ly-T CD4+ MADUROS pelo MHC-II 
das APC 
Tolerância periférica dos linfócitos T 
 - ausência processo inflamatório 
 - ausência de co-estimuladores (citocinas e imunidade inata) 
 
Ausência 2º sinal 
células autorreativas não morrem mas 
tornam-se não responsivas Anergia 
ANERGIA 
 
• Se a célula T reconhecer um Ag 
próprio sem co-estimulação ela se 
torna não responsiva ao Ag, 
 
• Graças a um bloqueio na 
sinalização do complexo TCR. 
 
• Ou ao envolvimento de 
receptores inibitórios. 
Ausência de B7 
Interação 
com CTLA-4 
B7 
Tolerância periférica dos linfócitos T 
Tolerância periférica dos linfócitos T 
 Função: suprimir resposta imunológica e manter a autotolerância 
 
 T reg  Citocinas imunossupressoras 
 IL-10  Inibe IL-12 das APCs inibe IFN-ɣ  inibe a expressão de MHC-II 
  Não ocorre a ativação de LyT 
 
 TGF-β  Inibe a proliferação e função de Ly T e macrófagos 
 
Supressão dos Ly-T autorreativos por 
Ly-T REGULADORES pré-formados Supressão 
Supressão 
Células T regulatórias 
 
• São geradas pelo reconhecimento de 
auto-Ag no timo e nos órgãos linfóides 
periféricos; 
 
• Desenvolvimento e sobrevida dessas 
células dependem de IL2 e FOxP3; 
• Nos tecidos periféricos, as células T reg suprimem a ativação e inibem as 
função efetoras de outros linfócitos autorreativos 
IL-2 
citocinas 
Tolerância periférica dos linfócitos T 
Tolerância periférica dos linfócitos T 
Ly-T reconhecem auto-Ag 
com afinidade ou que são 
estimulados repetidamente 
Deleção 
(apoptose) 
Tolerância central dos linfócitos 
Ly-B - central 
Necessária para manter a 
não responsividade a Ag 
T-independentes 
(lipídios e polissacarídeos) 
mudança cadeia leve 
editando os sítios de 
ligação 
Ly-B - periférica 
Ao reconhecer auto- 
Ag 
Tolerância central dos linfócitos 
AUTOIMUNIDADE E DOENÇAS 
AUTOIMUNES 
Autoimunidade 
 Doença autoimune: 
 
 Doenças inflamatórias crônicas causada pela falha da autotolerância, 
promovem a destruição progressiva dos tecidos 
 
 1-2% dos indivíduos sofrem de doenças autoimunes; 
 Heterogêneas e multifatoriais; 
 Podem ser causadas por Ac ou células auto reativas; 
 
 
Fatores que contribuem para o desenvolvimento 
da autoimunidade 
 
 Anormalidades imunológicas que afetam linfócitos e APCs 
 
 Fatores ambientais 
 infecções microbianas e virais, fatores químicos e físicos 
 Radiação Uv, drogas 
 Fatores genéticos que predispõem para a autoimunidade, 
 Genes MHC 
 
 Fatores hormonais, 
 
 Injúria tecidual 
 
Nature Immunology 2, 777 - 780 (2001) 
Diferenças entre os gêneros 
Fatores Hormonais 
Sexo feminino são muito mais 
propensas a desenvolver doenças 
autoimunes. 
 
 
Mecanismos postulados 
Como a tolerância 
falha? 
 
De que forma ou 
linfócitos autorreativos 
são ativados? 
Autoimunidade e infecções 
# Vírus da Leucemia da célula T 
Humana (HTLV-1) 
desencadeia a Síndrome de Sjogren 
 
# Vírus Epstein-Barr (EBV) 
artrite reumatóide 
 
# Streptococcus pyogenes 
Febre Reumática 
 
# Rubéola e Sarampo 
Diabetes tipo I 
Resulta de uma falha dos mecanismos de autotolerância em 
células B e T 
Autoimunidade 
 Defeito na deleção ou edição de receptores Ly-B durante maturação 
 
 Defeito no números e funções de Ly-T reguladores 
 
 Função inadequada de receptores inibitórios 
 
 Apoptose defeituosa de Ly autorreativos maduros 
 
Autoimunidade 
 Mediadas por anticorpos 
 
 Imunocomplexos formados 
 
 Anticorpos reconhecem autoantígenos – células ou tecidos 
 
 
Em ambos os casos, os mecanismos efetores similares levam ao dano 
tecidual nos locais de deposição dos anticorpos. 
Autoimunidade 
 Mediadas por anticorpos 
 
 Imunocomplexos formados 
 Produzidos em grandes quantidades e não eliminados 
 Deposito nas paredes dos vasos, articulações e glomérulos 
Ex: Lúpus Eritematoso Sistêmico 
deposição de imunocomplexos 
DNA ou nucleoproteínas + Acs específicos para estes 
componentes 
(glomerulonefrite, artrite, etc.). 
Autoimunidade 
 Mediadas por anticorpos 
 
 Anticorpos reconhecem autoantígenos – células ou tecidos 
 
Então, se sabe que: Acs são depositados como imune complexos que são formados na circulação (A) 
ou pela ligação de Acs específicos aos tecidos (B). Em ambos os casos, os mecanismos efetores 
similares levam ao dano tecidual nos locais de deposição dos anticorpos. 
Autoimunidade 
 Mediadas por anticorpos 
 
 Anticorpos reconhecem autoantígenos – célulasou tecidos 
 
Mecanismo imunopatológico 
 Opsonização 
 Direta por anticorpos 
 Proteínas do Sistema complemento 
 
 Anemia hemolítica autoimune  hemácias 
 Púrpura trombocitopênica autoimune  plaquetas 
Fagocitose 
Mecanismo imunopatológico 
 Inflamação 
 Deposição de anticorpos 
 Ou proteínas do complemento 
 
 Glomerulonefrite 
Recrutamento e ativação de 
macrófagos e neutrófilos 
Enzimas lisossomais e EROS 
Lesão do tecido 
 Ligação dos anticorpos a receptores celulares 
 Interferem estimulando esses receptores 
 Mesmo na ausência do hormônio 
Causam a doença 
Ausência da inflamação ou dano tecidual 
Doença de Graves 
Hipertireoidismo 
Miastenía grave 
Mecanismo imunopatológico 
Autoimunidade 
 Mediadas por linfócitos 
 
 Causam lesão tecidual 
 
 
 
Linfócitos T autorreativos 
Reação cruzada (Ac contra Ag estranhos) 
Doenças autoimunes 
Órgão específica 
Doença de Graves 
Miastenia grave 
Tireoidite de Hashimoto 
Diabetes mellitus I 
 
Lúpus eritematoso sistêmico 
Artrite reumatóide 
Síndrome provocada por lesão tissular ou alteração funcional 
desencadeadas por uma resposta autoimune. São crônicas e 
progressivas. 
Sistêmica 
Autoimunidade 
Doenças autoimunes 
Autoimunidade 
Referências 
 ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, 
Shiv. Imunologia celular e molecular. Elsevier Brasil, 2008.