TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA e IMUNIDADE

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MAD 2 – 22/02/2021 
Tolerância Imunológica 
INTRODUÇÃO 
➱ Uma das propriedades do sistema imune normal é 
que ele pode reagir com uma enorme variedade de 
microrganismos, mas não reage contra os ANTÍGENOS 
PRÓPRIOS (autoantígenos ou tolerógenos; 
medicamentos que não pode reagir) do indivíduo 
➱ A falta de resposta para autoantígenos é chamada de 
TOLERÂNCIA IMMUNOLÓGICA. 
 
➱Existem mecanismos que IMPEDEM as RESPOSTAS 
IMUNES ao AUTOANTÍGENOS: capacidade de 
discriminar entre os antígenos PRÓPRIOS e NÃO 
PRÓPRIOS (geralmente microbianos). 
➱Se esses mecanismos FALHAM, o sistema imune 
pode ATACAR as células e os tecidos do próprio 
indivíduo. (perdas de tolerância) 
➱Tais reações são chamadas de AUTOIMUNIDADE, e 
as doenças que elas causam são chamadas de doenças 
autoimunes 
 
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS 
 
- Os linfócitos devem aprender desde cedo, através do 
conhecimento por RECEPTORES (TCR e BCR) a 
DISTINGUIR o PRÓPRIO do NÃO PRÓPRIO. 
→ ESPECIFICIDADE associado a MEMÓRIA, associado a 
IMUIDADE ADAPTATIVA. 
- Principais células: LINFÓCITOS T CD4 e CD8 
- São produzidos: no organismo na MEDULA OSSEA 
(células precursoras que sofrem diferenciação – um 
precursor comum, sofre ativação de gene) 
→LINFÓCITO B: principal receptor é o BCR 
→LINFÓCITO T: principal receptor é o TCR ou CD3 
→LINFÓCITO T AUXILIAR: principal receptor TCD4 
→LINFÓCITO T CITOTÓXICO: principal receptor TCD8 
- Logo maturam locais diferentes e são educados em 
nos órgãos primários. Após se maturarem, migram para 
os órgãos linfoides secundários, linfócitos já maduros e 
treinados, são ativados para fazer seu papel; linfócito B 
com função de produzir anticorpos, linfócito T CD8 
citotoxicidade. 
MECANISMOS 
➱ Linfócitos podem ser ATIVADOS para proliferar e se 
diferenciar em CÉLULAS EFETORAS e de MEMÓRIA. 
➱ Os linfócitos podem ser FUNCIONALMENTE NÃO 
RESPONSÍVOS (ANÉRGENOS - ou seja, respondem 
fraco) ou mortos, resultando em TOLERÂNCIA. 
➱ Em algumas situações, os linfócitos específicos para 
o antígeno podem não reagir de forma alguma; este 
fenômeno tem sido chamado de IGNORÂNCIA 
IMUNOLÓGICA. 
 
→É determinado pela QUANTIDADE que a célula 
dendrítica apresenta ANTÍGENOS. 
- Logo em um bebê, ocorre um reconhecimento fraco 
pois apresenta toda hora antígeno. Ao entrar em contato 
com um novo antígeno, não comum, ele reconhece de 
forma forte – os linfócitos não devem tolerar e sim reagir. 
LINFÓCITOS T EFETORES 
LINFÓCITOS T REGULADORES; que são 
TOLERÓGENOS 
 
INDUZIDA EM: 
➱TOLERÂNCIA CENTRAL: Induzida quando os 
LINFÓCITOS em desenvolvimento (Imaturos) encontram 
estes antígenos nos órgãos linfoides geradores - medula 
óssea e timo. 
- Os linfócitos passam por uma seleção durante a 
maturação, nos órgãos primários assim que eles 
recebem receptores contra patogenos 
- Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam 
linfócitos que expressam receptores de alta afinidade 
para autoantígenos. 
➱TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Tolerância imunológica 
desenvolvida após as células T e B terem amadurecido 
e se movimentem para a periferia, onde reconhecem os 
antígenos próprios (órgãos linfoides periféricos: Baço, 
Linfonodos, Adenoides, Tonsilas, GALT). 
- Os linfócitos não podem NUNCA reconhecer antígenos 
próprios, ou seja, a tolerância deve ser DURADOURA, 
antes, durante e depois da maturação 
 
 
Tolerância Central de Linfócitos T 
➱Se no TIMO um linfócito T INTERAFE FORTEMENTE 
com um ANTÍGENO PRÓPRIO apresentado via MHC este 
linfócito recebe sinais que o estimulam a APOPTOSE. 
 - Não pode sair do órgão central e ir para a periferia, 
logo tem que sofrer apoptose. 
 
➱Os principais mecanismos de tolerância central em 
células T são a morte de células T imaturas e a geração 
de células T CD4+ reguladoras. 
 
➱Chamado de SELEÇÃO NEGATIVA: a eliminação de 
linfócitos que interagem fortemente com o antígeno 
próprio. Podendo ocorrer em 3 situações: 
- DELEÇÃO CLONAO (apoptose) 
- Passa por EDIÇÃO de RECEPTORES; para os linfócitos 
B 
- SUPRESSÃO: desenvolvimento de TREGS (um tipo de 
T helper, a partir TCD4+ apenas) 
 
 
Supressão imune pelas células t reguladoras 
➱As células T reguladoras desenvolvem-se no timo e 
agem nos tecidos periféricos com o reconhecimento de 
autoantígenos e suprimem a ativação dos linfócitos 
potencialmente prejudiciais específicos para estes 
autoantígenos. 
 
LINFÓCITOS T REGULADORES (TREGS) 
→ Marcador CD4 
→ Alta expressão CD25 
→ FoxP3 (Fator de transcrição nuclear – ativa ouros 
genes, do gene CD25) 
→ Produzem IL-10 e TGF-beta 
→ Agem na resposta imune central e periférica 
→ Mantém a autotolerância imunológica 
 
 
 
➱Este processo de diferenciação depende da presença 
do FATOR de TRANSCRIÇÃO FoxP3. 
➱Estas células reguladoras INIBEM a ATIVAÇÃO de 
células T imaturas por mecanismos DEPENDENTES de 
CONTATO ou por CITOCINAS SECRETORAS que 
INIBEM as respostas imunológicas: IL-10 – TGF-beta 
 
- As células T reguladoras podem suprimir as respostas 
imunes por vários mecanismos: 
➱Produção de citocinas supressoras: IL-10 e TGF-beta 
➱ Redução da coestimulação pelas APCs: ligação do 
CTLA-4 da célula T reg na molécula B7 das APCs. 
 
Tolerância Periférica de Linfócitos T 
➱É induzida quando as células T MADURAS 
reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos. 
➱O reconhecimento do antígeno, sem a 
COESTIMULAÇÃO adequada resulta na anergia ou 
morte das células T, ou faz com que as células T se 
tornem sensíveis à supressão pelas células T 
reguladoras. 
 
Regulação de Respostas das Células T por 
Receptores Inibitórios 
→O conceito de que respostas imunes são influenciadas 
por um equilíbrio entre os receptores de ativação 
(coestimulador) e inibitórios. 
→Nas células T, os receptores inibitórios mais bem 
definidos são CTLA-4 e o receptor de ativação – CD28 
 
 
Tolerância de Linfócitos B 
➱Os polissacarídeos próprios, lipídeos e ácidos nucleicos 
são antígenos independentes da célula T. Estes 
antígenos devem induzir a tolerância dos linfócitos B para 
evitar a produção dos autoanticorpos. 
Podem ser: 
➱TOLERÂNCIA CENTRAL DE CÉLULAS B: Quando os 
linfócitos B IMATUOS INTERAGEM FORTEMENTE com 
os AUTOANTÍGENOS na MEDULA ÓSSEA, as células B, 
ou se tornam ANÉRGENOS ou são mortos 
(SUPRESSÃO). 
➱TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE CÉLULAS B:: Os 
linfócitos B MADUROS que encontram os 
AUTOANTÍGENOS em TECIDOS LINFÓIDES 
PERIFÉRICOS tornam-se INCAPAZES de RESPONDER a 
esse antígeno 
 
TOLERÂNCIA AOS MICROORGANISMOS 
COMENSAIS NOS INTESTINOS E PELE 
➱A MICROBIOTA dos seres humanos SAÚDÁVEIS 
consiste em cerca de 104 bactérias 
➱Os LINFÓCITOS MADUROS nesses tecidos são 
capazes de RECONHECER os ORGANISMOS, mas NÃO 
REAGEM CONTRA ele 
➱ No INTESTINO, vários mecanismos contribuem para 
a incapacidade do sistema imune saudável para reagir 
contra a microbiota: ABUNDÂNCIA de células T 
REGULADRA PRODUTORAS de IL-10: (Inibição de 
receptores do tipo Toll) 
 
 
TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS FETAIS 
➱ANTÍGENOS PATERNOS expressos no FETO, que 
são ESTRANHOS aos da MÃE, têm de ser TOLERADOS 
pelo sistema imune da mãe grávida. 
➱Um mecanismo desta tolerância é a GERAÇÃO de 
células T REGULADORAS FoxP3+ periféricas específicas 
para estes antígenos paternos. 
➱A PLACENTAÇÃO está fortemente correlacionada 
com a capacidade de gerar células T reguladoras 
periféricas estáveis 
 
FALHAS NA TOLERÂNCIA 
➱Falha na TOLERÂNCIA de células T, gera uma 
AUTOIMUNIDADE mediada por células e isso pode levar 
a uma DOENÇA AUTOIMUNE. 
Autoimunidade 
INTRODUÇÃO 
➱AUTOIMUNIDADE: É uma RESPOSTA IMUNOLÓGICA 
a ANTÍGENOS PRÓPRIOS. 
➱DOENÇA AUTOIMUNE: assemelham-se às 
RESPOSTAS IMUNES NORMAIS CONTRA 
PATÓGENOS, só que neste caso o reconhecimento 
ocorre para ANTÍGENOS PRÓRIOS. 
- São HETEROGÊNEAS e MULTIFATORIAIS 
- Podem ser CAUSADAS por ANTICORPOS e/ou 
CÉLULAS AUTO REATIVAS 
MECANIMSOS DE AUTOIMUNIDADE 
1. Migração de LINFÓCITOS da MATURAÇÃO, que DEVERIAM 
ser ELIMANDOS na SELEÇÃO NEGATIVA 
2. Defeito no MECANISMO de DELEÇÃO CLONAL (ex: falha 
no apoptose poranormalidades no FAS ou FAS-L) 
3. REAÇÃO CRUZADA entre antígenos próprios e 
microbianos 
4. FALHA do linfócito T regulador 
 
DOENÇAS ORGÃO ESPECÍFICAS 
 
DOENÇAS SISTÊMICAS 
 
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O 
DESENVOLVIMENTO DA AUTOIMUNIDADE 
➱Falha na tolerância a ANTÍGENOS PRÓPRIOS – 
defeitos em linfócitos T Regulatórios. 
➱FATORES GENÉTICOS - HLA 
➱INFECÇÕES – mimetismo molecular 
 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE 
Algumas doenças autoimunes são precedidas por 
INFECÇÕES VIRAIS ou BACTERIANAS. 
➱INFECÇÕES TECIDUAIS provocam RECRUTAMENTO 
de LEUCÓCITOS para os TECIDOS (inclusive de 
linfócitos auto reativos) 
- A infecção tecidual pode provocar ativação de células 
T que não são específicas para o micróbio 
 
 
Doenças Auto-imunes 
Sequelas pós-estreptocócicas 
➱FEBRE REUMÁTICA: linhagens reumatogênicas 
- São REAÇÕES CRUZADAS CONTRA PROTEÍNAS 
PRÓPRIAS do HOSPEDEIRO 
- ANTICORPOS são PRODUZIDOS CONTRA a 
PROTEÍNA M de Streptococcus beta hemolíticos e 
acabam REAGINDO de forma CRUZADA com proteínas 
celulares, levando a uma INFLAMAÇÃO (pode ser no 
Coração, articulações, tecido celular subcutâneo e 
sistema nervoso central) 
 
DIABETES TIPO 1 
➱A DESTRUIÇÃO das CÉLULAS BETA 
PANCREÁTICAS, determinando DEFICIÊNCIA de 
INSULINA. 
- A destruição das células beta é geralmente CAUSADA 
por PROCESSO AUTOIMUNE, o qual pode ser detectado 
pela PRESENÇA de AUTOANTICORPOS circulantes no 
SANGUE PERIFÉRICO (anti-ilhotas). 
- Fatores GENÉTICOS associados (mais de 13 loci 
diferentes de susceptibilidade geneticam já foram relados 
em estudos) 
 
 
-- CASOS CLÍNICO – 
1. Mulher de 26 anos de idade vai ao clínico geral com 
sintomas de fadiga, dor musculoesquelética e erupções 
cutâneas faciais. No exame, ela se apresenta magra com 
alterações cutâneas malares. Nenhuma outra 
anormalidade foi encontrada. O fator antinuclear (FAN – 
IgG) foi positivo no teste diagnóstico, condição presente 
em praticamente todos os pacientes com doenças 
autoimunes sistêmicas. Ureia acima dos valores de 
referência, indicando lesão renal. → Lúpus Eritematoso 
Sistêmico 
 
2. Uma menina de 10 anos, das ilhas do Pacífico, apresenta 
história de 2 dias de febre e dor nas articulações. Um 
questionamento adicional revela que ela teve faringite há 
3 semanas, mas não procurou ajuda médica. A doença 
atual começou com febre e o joelho direito edemaciado 
e bastante dolorido. No dia seguinte, o joelho havia 
melhorado, porém, o cotovelo esquerdo começou a 
doer e ficou edemaciado. Enquanto a menina aguardava 
na sala de espera, o joelho esquerdo também começou 
a doer e a edemaciar → Febre Reumática 
 
 
Imunologia celular e molecular 
9ª edição 
Abul K. Abbas 
Capítulo 15: Tolerância Imunológica e Autoimunidade