Tolerância e Autoimunidade [RESUMO - ABBAS]

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Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE. 
 
Tolerância imunológica = a não responsividade a um antígeno, conseguida por 
meio da exposição prévia ao mesmo. 
- Formas diferentes de um mesmo antígeno podem levar à resposta imunológica ou 
à tolerância. Os antígenos que induzem a tolerância são chamados de tolerógenos. 
- Um único antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógeno, dependendo da 
forma como é apresentado aos linfócitos específicos, seja na presença ou na 
ausência, respectivamente, de inflamação e respostas imunológicas inatas. 
 
Autotolerância: Tolerânca à antígenos próprios. 
-Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos 
responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou 
inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra‑se alterada; 
-A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos; 
-A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos 
linfoides centrais (tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais 
periféricos (tolerância periférica); 
-A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual 
o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um 
receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição; 
-A tolerância periférica desencadeia‑se quando linfócitos maduros reconhecem 
autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem 
ativados pela reexposição àquele antígeno; 
-A tolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que 
suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno‑específicos; 
-Alguns autoantígenos são sequestrados do sistema imunológico e outros antígenos 
são ignorados; 
-Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as 
respostas imunológicas por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos; 
-A indução da tolerância imunológica foi explorada como abordagem terapêutica 
para a prevenção de respostas imunológicas prejudiciais. 
-Ainda não se sabe quais autoantígenos induzem tolerância central ou periférica (ou 
quais são ignorados). E mais importante, ainda não se sabe quais mecanismos de 
tolerância podem falhar nas doenças autoimunes humanas mais comuns; isso 
permanece como um desafio principal no entendimento da autoimunidade. 
 
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 TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T 
-A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4+ é uma forma eficaz de prevenir 
tanto as respostas imunológicas mediadas por células quanto as respostas 
imunológicas humorais a antígenos proteicos, uma vez que as células T 
auxiliares são indutores necessários a todas essas respostas; 
- Sabe‑se menos sobre tolerância periférica em células T CD8+; 
 
 Tolerância Central da Célula T 
-Células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez 
são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4+ 
transformam‑se em células T regulatórias. 
-Questões que realmente são relevantes para a seleção negativa: 
(1) quais são os autoantígenos presentes no timo e (2) de que forma 
as células T imaturas que reconhecem esses antígenos são deletadas; 
-Antígenos no timo: incluem muitas proteínas circulantes e proteínas 
associadas a células; 
-Proteína reguladora autoimune (AIRE) – expressão de antígenos 
de tecidos periféricos  Mutações no gene AIRE são a causa de uma 
doença autoimune que afeta diversos órgãos, chamada de síndrome 
poliglandular autoimune tipo 1; 
 
 
 
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 Tolerância Periférica da Célula T 
-Mecanismos: (1) anergia (não responsividade funcional), (2) 
supressão pelas células T regulatórias e (3) deleção (morte 
celular); 
 
 
ANERGIA: exposição ao antígeno na ausência de coestimulação. 
Células não morrem, mas não se tornam responsivas. A anergia 
resulta de alterações bioquímicas que reduzem a habilidade dos 
linfócitos em responder aos sinais de seus receptores de antígenos; 
-A célula T torna-se não responsiva ao antígeno por: 
-Bloqueio na sinalização do complexo TCR: resultado do 
recrutamento de fosfatases para o complexo TCR ou da 
ativação de ubiquitina ligases (Ex: Cbl‑b) que degradam 
proteínas de sinalização. 
-Envolvimento de receptores inibitórios: 
CTLA‑4: assim como o receptor de ativação CD28, 
liga‑se às moléculas B7  Ação: (1) A expressão do 
CTLA‑4 é baixa na maioria das células T até que as 
mesmas sejam ativadas por um antígeno, uma vez 
expresso, o CTLA‑4 termina a ativação contínua dessas 
células T responsivas; (2) é expresso nas células T 
regulatórias, mediando a função supressiva dessas 
células por meio da inibição da ativação de células 
imaturas  Mecanismos: (1) Bloqueio de sinalização 
(ativação de fosfatases, que removem fosfatos das 
moléculas de sinalização associadas ao TCR e ao CD28, 
terminando então as respostas); (2) Redução da 
disponibilidade de B7 (impede B7 de se ligar ao CD28; 
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CTLA‑4 também captura e faz endocitose das moléculas 
B7, reduzindo a expressão destas nas APCs); 
PD‑1: reconhece dois ligantes, conhecidos como PD‑L1 
(expresso nas APCs e em muitas células de outros 
tecidos) e PD‑L2 (se expressa principalmente nas APCs) 
 O PD‑1 inibe as respostas das células T à estimulação 
por antígeno, provavelmente mediante indução de 
sinais inibitórios nas células T. 
 
SUPRESSÃO PELAS CÉLULAS T REGULATÓRIAS: Linfócitos T 
controlando respostas de outros linfócitos. 
-A maioria desses linfócitos T regulatórios CD4+ expressam altos 
níveis da cadeia α do receptor de IL‑2, denominada CD25; 
-Fator de transcrição FoxP3 é crítico para o desenvolvimento e função 
da maioria das células T regulatórias; 
-LTreg presentam baixos níveis de expressão de receptores de IL‑7 
e expressam níveis altos de CTLA‑4; 
-A produção de algumas células T regulatórias necessita de TGF‑β; 
-A IL‑2 ativa o fator de transcrição STAT5, que pode aumentar a 
expressão de FoxP3, assim como outros genes que estão envolvidos 
na função das células T regulatórias; 
-LTreg suprimem respostas imunológicas em múltiplos estágios – na 
indução da ativação da célula T nos órgãos linfoides, assim como na 
fase efetora dessas respostas nos tecidos. Também podem suprimir 
diretamente a ativação das células B e inibir a proliferação e 
diferenciação de células NK; 
-Mecanismos de supressão: 
-Produção das citocinas imunossupressoras IL‑10 (inibidor de 
macrófagos ativados e células dendríticas; inibe a expressão de 
coestimuladores e moléculas de MHC classe II) e TGF‑β 
(controle das respostas imunológica e inflamatória; 
diferenciação de diferentes subtipos funcionais de células T; 
estimula a produção de anticorpos IgA; reparo tecidual após o 
término da reação imunológica); 
-Habilidade reduzida das APCs em estimularem as células T 
(ex: CTLA-4/B7); 
-Consumo de IL‑2; 
 
DELEÇÃO DE CÉLULAS T VIA MORTE CELULAR POR APOPTOSE: 
Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que 
são estimulados repetidamente por antígenos podem morrer por 
apoptose. 
-Vias principais da apoptose: Intrínseca e Extrínseca; 
-Via intrínseca ou mitocondrial: 
 -Regulada pela família de proteínas Bcl‑2; 
 -Proteínas citoplasmáticas da família Bcl‑2, que pertencem à 
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subfamília BH3 (ex: Bim em linfócitos)que são ativadas por 
privação de fator de crescimento, estímulos nocivos, dano ao 
DNA ou certos tipos de sinalização mediada por receptor; 
-Bim  se liga a duas proteínas efetoras pró-apoptóticas da 
família Bcl‑2, chamadas Bax e Bak  se inserem na membrana 
mitocondrial externa, aumentando a permeabilidade  Como 
resultado, muitos componentes mitocondriais, incluindo o 
citocromo c, vazam da mitocôndria para dentro do citosol  
Essas proteínas ativam as enzimas citossólicas chamadas 
caspases, inicialmente a caspase‑9  por sua vez, cliva as 
caspases que estão abaixo na cascata  essas caspases levam à 
fragmentação do DNA e a outras alterações  culminando na 
morte celular por apoptose. 
-Via extrínseca ou via do receptor de morte celular: 
 -Receptores de superfície da célula (homólogos aos receptores 
de fator de necrose tumoral – TNF) são ativados por seus 
ligantes, que são homólogos ao TNF  ativam proteínas 
adaptadoras citoplasmáticas  recrutam a pró‑caspase‑8  
quando oligomerizada, a pró‑caspase‑8 sofre autoclivagem, 
produzindo caspase‑8 ativa  A caspase‑8 ativa cliva outras 
caspases da cascata  resultando em apoptose. 
*Em muitos tipos celulares, a caspase‑8 cliva e ativa uma 
proteína BH3, chamada Bid, que se liga às proteínas Bax e Bak, 
induzindo apoptose pela via mitocondrial. Portanto, a via 
mitocondrial pode servir para amplificar a sinalização da via do 
receptor de morte celular. 
-Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de 
coestimulação podem ativar a proteína Bim, resultando em apoptose 
pela via mitocondrial; 
-A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de 
receptores de morte celular (Fas) e seus ligantes (FasL), e a ativação 
dos receptores de morte celular leva à morte por apoptose. 
-LT CD8: Anergia; Receptores inibitórios como o PD‑1 (processo de 
exaustão); Inibição por LTreg (inibir diretamente a ativação de 
células T CD8+ ou suprimir células auxiliares CD4+, que são 
necessárias para respostas completas das células T CD8+); 
 
 Fatores que Determinam a Tolerogenicidade de Autoantígenos 
 
 
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-A natureza da célula dendrítica que apresenta antígenos para os 
linfócitos T é um determinante importante da resposta subsequente. 
 
 TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B 
É necessária para manter a não responsividade dos autoantígenos 
timo‑independentes. Também desempenha papel na prevenção de respostas 
dos anticorpos a antígenos de proteínas. 
 
 Tolerância Central da Célula B 
-Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula 
óssea com alta afinidade mudam sua especificidade ou são 
deletados; 
-Edição de receptores: células B reativam seus genes RAG1 e RAG2 
e iniciam uma nova rodada de recombinação VJ no lócus do gene da 
cadeia leve da imunoglobulina (Ig) κ. 
-Deleção: Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por 
apoptose. 
-Anergia: Se células B em desenvolvimento reconhecerem 
autoantígenos fracamente, as células se tornam anérgicas. 
 
 Tolerância Periférica da Célula B 
-Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos 
periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem ser 
considerados funcionalmente não responsivos ou podem morrer por 
apoptose; 
-O reconhecimento de antígeno sem estímulos adicionais resulta em 
tolerância; 
-Mecanismos: 
-Anergia: células B autorreativas que são estimuladas 
repetidamente por autoantígenos tornam‑se não responsivas a 
ativações subsequentes.  requerem níveis altos de fator de 
crescimento BAFF/BLys e não podem competir 
eficientemente pela sobrevivência com células B imaturas 
normais (menos dependentes de BAFF) nos folículos linfoides. 
-Deleção: células B podem ser eliminadas ativamente por meio 
da interação do FasL de células T auxiliares com o Fas de 
células B ativadas. 
-Sinalização através de receptores inibitórios: Células B 
que reconhecem autoantígenos com baixa afinidade podem ser 
impedidas de responder através do acoplamento de vários 
receptores inibitórios (limiar para ativação da célula B). 
 
 TOLERÂNCIA INDUZIDA POR ANTÍGENOS PROTEICOS EXTERNOS 
Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam, 
preferencialmente, a tolerância em detrimento das respostas imunológicas 
(antígenos administradas sem adjuvantes; administração oral). 
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 AUTOIMUNIDADE 
-Paul Ehrlich (1990): Horror autotóxico; 
 
Questões fundamentais a respeito da autoimunidade: 
(1) como a autotolerância falha; 
(2) de que forma os linfócitos autorreativos são ativados. 
 
-Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a 
suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local 
no tecido. 
 
 Características Gerais das Doenças Autoimunes 
-Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão‑específicas; 
-Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em 
diferentes doenças autoimunes; 
-Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de 
autoperpetuação; 
-Propagação de epítopo: uma resposta iniciada contra um 
autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e 
alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos 
específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença; 
 
 Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade 
Autoimunidade resulta da combinação de algumas das três 
aberrações imunológicas principais: 
(1) Tolerância ou regulação defeituosas: Defeitos em 
seleção negativa; número e função de linfócitos T regulatórios; 
apoptose de linfócitos autorreativos maduros; função de 
receptores inibitórios; 
(2) Apresentação anormal de autoantígenos: expressão 
aumentada e persistência, ou alterações estruturais nesses 
antígenos, resultantes de modificações enzimáticas ou de 
estresse ou lesão celular; 
(3) Inflamação ou resposta imunológica inata inicial: talvez 
pela ativação das APCs, que se sobrepõem aos mecanismos 
regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T. 
-Papel das células T na autoimunidade: (1) células T auxiliares são 
reguladores‑chave de todas as respostas imunológicas às proteínas e 
muitos autoantígenos implicados nas doenças autoimunes são 
proteínas; (2) diversas doenças autoimunes estão geneticamente 
ligadas ao MHC; 
 
 Bases Genéticas da Autoimunidade 
-Doenças autoimunes têm um componente genético muito forte; 
-Genes agem em conjunto com os fatores ambientais para causarem 
as doenças; 
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-Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as 
associações mais fortes são com os genes MHC (na maioria dessas 
doenças, o lócus do HLA sozinho contribui com metade ou mais da 
suscetibilidade genética); 
 
 
 
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 Papel das Infecções na Autoimunidade 
-Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o 
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade; 
-O surgimento das doenças autoimunes frequentemente está 
associado a infecções ou é precedido pelas mesmas; 
 
Infecções podem promover autoimunidade por dois mecanismos 
principais: 
(1) Ativação das APCs: Microrganismos podem ativar as APCs 
para que expressem coestimuladores; quando essas APCs 
apresentam autoantígenos, as células T autorreativas são 
ativadas em vez de se tornarem tolerantes; 
(2) Mimetismo molecular: Alguns antígenos microbianos 
podem apresentar reação cruzada com autoantígenos; 
 
 Outros Fatores na Autoimunidade 
Fatores,além de suscetibilidade genética e infecções: 
-Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação 
(possivelmente secundárias a infecções), lesão isquêmica ou trauma, 
podem levar à exposição de autoantígenos que normalmente são 
ocultados do sistema imunológico; 
-Influências hormonais têm papel em algumas doenças autoimunes; 
 
As doenças autoimunes estão entre os problemas científicos e clínicos mais 
desafiadores em Imunologia. O conhecimento atual dos mecanismos 
patogênicos permanece incompleto, então, teorias e hipóteses são mais 
numerosas que fatos. Espera‑se que a aplicação de novas tecnologias e o 
conhecimento sobre autotolerância (que avança rapidamente) levem a 
respostas mais claras e definitivas sobre os enigmas da autoimunidade.