Tolerância imunológica e autoimunidade

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Tolerância imunológica 
O termo tolerância imunológica pode ser definido como a 
não responsividade a um antígeno, que é obtida pela 
exposição antígeno-específica prévia. Os linfócitos serão 
ativados para induzir respostas imunológicas, mas da mesma 
forma também podem ser inativados ou eliminados, 
culminando em tolerância. Tem-se o perfil de células T e B, 
que reconhecem de alguma forma o antígeno e promovem 
sua função efetora, produzindo anticorpos, respostas Th1, 
Th2 ou Th17 (se TCD4) e função citolítica (se TCD8). 
Todavia, esses mecanismos só devem ocorrer quando se 
tem algum dano no organismo por um patógeno ou uma 
formação tumoral. A tolerância imunológica ocorre quando 
não se reconhece o antígeno, sendo utilizada para não 
reconhecer antígenos self, de modo que isso é feito pela 
modulação de linfócitos T e B. 
Os antígenos que induzem a tolerância são tolerógenos e os 
imunógenos são aqueles que devem ser reconhecidos e 
combatidos, gerando imunidade. A tolerância dos 
autoantígenos, também chamada de autotolerância, é uma 
propriedade fundamental do sistema imunológico normal. A 
falha na autotolerância resulta em reações imunológicas 
contra antígenos próprios (autoimunidade). Um único 
antígeno pode ser tolerógenos ou imunógeno, variando 
conforme a apresentação aos linfócitos específicos. 
A tolerância aos autoantígenos ou autotolerância é crucial 
para o funcionamento do sistema imunológico, sendo que a 
ausência desse mecanismo resulta em reações imunológicas 
contra antígenos próprios. Ela pode ser induzida em linfócitos 
autorreativos imaturos nos órgãos centrais ou em linfócitos 
maduros em órgãos periféricos. 
As células B e T devem ter capacidade de expressar um 
receptor de antígeno, já que se ela não conseguir reconhecer 
o antígeno, a chance dessas células reagirem com algo 
próprio é maior. Durante o processo de maturação dos 
linfócitos existem alguns check points para eliminar células 
que seriam autorreativas. Essa checagem ocorre em célula 
pró-B/T e em célula B e T imatura, de modo que se a célula 
reagir fortemente ao antígeno ela será encaminhada para 
morte celular. Para isso, tem-se dois mecanismos de 
tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4+: 
Tolerância central: irá certificar-se que o repertório de 
linfócitos maduros se torne incapaz de responder a 
autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides 
centrais como timo e medula óssea. Ocorre durante um 
estágio de maturação em que o encontro com o autoantígeno 
pode levar a deleção por apoptose ou à substituição de um 
receptor autorreativo por outro que não apresente essa 
condição, sendo que algumas das células sobreviventes na 
linhagem CD4+ transforma-se em células T regulatórias que 
inibem as respostas contra autoantígenos na periferia. Sabe-
se que os autoantígenos geralmente estão em órgãos 
linfoides centrais, sendo que os antígenos periférico tecido 
específicos também são expressos nesses locais. 
A proteína AIRE é 
parte de um complexo 
que regula a expressão 
de antígenos restritos a 
tecidos nas células 
epiteliais da medula do 
timo. Ela faz com que os 
timócitos expressem 
proteínas tecido-
específicas que naturalmente o timo não expressaria, de 
modo que possíveis células autorreativas podem ser 
detectadas. Porém, tem-se algumas falhas tímicas como na 
síndrome poliglandular autoimune do tipo 1, em que lesões 
causadas por anticorpos, que causam lesões em órgãos 
endócrinos, levando a um distúrbio endócrino em 
paratireoides, adrenais e ilhotas pancreáticas. Isso ocorre, 
pois, o timo não expressa proteínas tecido especificas, de 
modo que potenciais células autorreativas não são 
identificadas. Na ausência da AIRE funcional esses 
antígenos não são expressos no timo e as células T 
específicas escapam da deleção, de modo que se tornam 
maduras e são encaminhadas para a periferia, onde atacam 
os tecidos alvo. 
Tolerância periférica: se linfócitos autorreativos completam 
sua maturação mesmo após o mecanismo de tolerância 
central faz-se necessário mecanismos de tolerância 
periférica. Ela será desencadeada quando linfócitos maduros 
reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou 
quando se tornam incapazes de serem ativados pela 
reexposição ao antígeno. Também será importante para 
manutenção da não responsividade a autoantígenos 
expressos apenas em tecidos periféricos e para tolerância a 
autoantígenos que só serão expressos na vida adulta. 
Será mantida pelas células T regulatórias que suprimem 
ativamente os linfócitos autoantígenos-específicos, processo 
que ocorre nos tecidos linfoides secundários e tecidos não 
linfoides. Ocorrerá por via de três mecanismos: 
1) Anergia: 
Casos de exposição de células T CD4+ maduras a um 
antígeno, na ausência de coestimulação (B7-1 e B7-2) ou 
imunidade inata, de modo que a célula se torna incapaz de 
responder àquele antígeno. Assim, as células autorreativas 
não morrem, apenas se tornam não responsivas 
funcionalmente a um antígeno, fazendo apenas o contato e 
amadurecendo após fazer contato com aquele antígeno, 
estando comprometida e não responsiva. 
 
Os indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios 
antígenos, de modo que os linfócitos são eliminados ou 
inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se 
alterada. Todavia, durante o processo de geração de células 
imunológicas pode haver um erro que culmine na expressão 
de receptores para antígenos próprios, de modo que os 
mecanismos de tolerância imunológica devem evoluir para 
prevenir essas reações. 
A resposta das células T pode ser regulada por receptores 
inibitórios, sendo os principais do tipo CTLA-4 e PD-1. O 
CTLA-4 é um tipo de receptores CD28 que se liga às 
moléculas B7, sendo que sai expressão é baixa até que as 
célula T sejam ativadas por um antígeno, de modo que terá a 
função de terminar a ativação das células T responsivas. 
Também será expresso nas células Treg para possibilitar a 
função supressiva dessas por meio da inibição de células 
imaturas. O CTLA-4 pode mediar sua atividade inibitória por: 
 Bloqueio de sinalização: CTLA-4 se liga ao B7, que 
ativa a fosfatase, que retira os fosfatos das moléculas de 
sinalização associadas ao TCR e ao CD28, cessando as 
respostas. 
 Redução da disponibilidade de B7: o CTLA-4 se liga a 
B7das APCs e impede que elas se liguem ao CD28. 
Também faz endocitose de B7, sendo que com menos 
coestimulação a resposta da célula T também é reduzida. 
O receptor inibitório PD-1, da família CD28, reconhece dois 
ligantes, na APC e nas células de diferentes antígenos, sendo 
que a ligação com qualquer um desses leva à inativação das 
células T. De modo geral, as funções do CTLA-4 e do PD-1 
não se sobrepõem, sendo que eles possuem mais ação no 
controle inicial das CD4+ em órgãos linfoides e no término de 
resposta periférica das células T efetoras (especialmente 
CD8+), respectivamente. 
2) Deleção por apoptose: 
Após os linfócitos T reagirem repetidamente ou com alta 
afinidade a autoantígenos, outras células tentam reduzir essa 
ativação por expressão de inúmeras citocinas, promovendo 
deleção. As vias de deleção podem ser mitocondrial 
(intrínseca) ou do receptor de morte celular (extrínseca). 
Via intrínseca: regulada por proteínas Bcl-2, que são 
ativadas por estímulos nocivos ou danos no DNA. Nos 
linfócitos a proteína Bim é um sensor de estresse celular, de 
modo que essa molécula é ativada e se liga a proteínas 
efetoras pró-apoptótica da família Bcl-2, aumentando a 
permeabilidade mitocondrial e promovendo extravasamento 
de material interno. Essa saída de material promove a 
ativação de caspases, que fragmentarão o DNA e provocarão 
a morte celular por apoptose. 
As células T que reconhecem autoantígenos na ausência de 
coestimuladores pode ativar a proteína Bim, fato que culmina 
em apoptose da célula por via mitocondrial, sendo que essa 
via também é importante na depleção de células T 
autorreativas no timo. 
Via extrínseca: os receptores de superfícieda célula são 
ativados e ativam proteínas caspases, que resulta em 
apoptose. A via mitocondrial serve para amplificar a 
sinalização pela via extrínseca. 
3) Supressão por células T regulatórias: 
As células Treg são componentes de um subgrupo de células 
T CD4+ com função de inibir a resposta imunológica e manter 
a autotolerância. Um fator de transcrição denominado FOXP3 
é importante para o desenvolvimento e função dessas 
células. No timo, o desenvolvimento de células T CD4+ se dá 
pela transformação de células autorreativas comprometidas, 
enquanto que nos tecidos periféricos elas se desenvolvem na 
ausência de resposta imunológica inata. A sobrevivência e a 
diferenciação das células Treg depende de citocina IL-2, que 
ativa o fator de transcrição STAT5, esse que aumenta a 
expressão de FOXP3. 
 
As células Treg agem suprimindo a resposta imunológica no 
momento de indução da célula T nos órgãos linfoides, bem 
como na fase efetora dessas respostas no tecido. Elas podem 
suprimir diretamente a ativação de células B e inibir a 
proliferação de células NK. Como mecanismos de supressão 
tem-se produção de citocinas imunossupressoras (IL-10 e 
TGF-), redução da habilidade das APCs em estimularem as 
células T e consumo de IL-2 (priva o desenvolvimento de 
outras células dependentes dessa citocina). 
As células T regulatórias são produzidas para fazer o papel 
de regulação do processo inflamatório, sendo importante no 
contexto de tolerância periférica, modulando a resposta 
imunológica através de citocinas para que ela não se 
exacerbe. Ao aumentar a expressão de IL-10 irá inibir 
macrófagos ativados e células dendríticas, controlando as 
reações imunológicas, sendo que também inibe a expressão 
de coestimuladores e moléculas de MHC II em células 
dendríticas e macrófagos, inibindo a ativação de células T e 
terminando as reações imunológicas mediadas por células. 
De modo geral, a supressão por células T reg promove o 
aumento de células anti-inflamatórias, evitando que a célula 
que reagiu contra o próprio antígeno monte uma resposta 
imunológica. Também irá manter a não responsividade a 
autoantígenos que são expressos em tecidos periféricos. 
 
Expressão 
de IL-2
Ativação do 
fator de 
transcrição 
STAT5
Aumento da 
expressão de 
FOXP3
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não 
responsividade dos autoantígenos timo-dependentes, apesar 
de também agirem prevenindo respostas dos anticorpos a 
antígenos de proteínas. A tolerância da célula B pode ser: 
Tolerância central: os linfócitos B imaturos que reconhecem 
autoantígenos na medula óssea com alta afinidade irão 
mudar sua especificidade ou serem deletados. Essa 
tolerância ocorre por: 
1) Edição de receptores 
Se as células B maduras reconhecem autoantígenos em 
grandes quantidades na medula, os receptores de antígeno 
nas células B fazem ligações cruzadas e emitem fortes sinais 
para as células. Assim, o receptor será editado por uma 
reorganização da sua cadeia leve, criando uma célula B com 
nova especificidade. Se esse processo não adiantar pode 
ocorrer rearranjos subsequentes nos loci da cadeia leve. 
2) Deleção 
Se a edição de receptores falhar, as células B imaturas 
podem morrer por apoptose. 
3) Anergia 
Se as células B em desenvolvimento reconhecerem 
autoantígenos fracamente, as células irão se tornar 
funcionalmente não responsivas (anérgicas), saindo da 
medula óssea já nesse estado de irresponsividade. Isso 
ocorre pela regulação negativa da expressão do receptor de 
antígeno e pelo bloqueio na sua sinalização. 
 
Tolerância periférica: os linfócitos B maduros que 
reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na 
ausência de células T auxiliares específicas podem ser 
considerados funcionalmente não responsivos ou podem 
morrer por apoptose. Pode ocorre por: 
1) Anergia e deleção: 
Algumas células B autorreativas são estimuladas 
repetidamente e se tornam não responsivas. Essas células 
precisam de fatores de crescimento para manter sua 
sobrevivência, não podendo competir com células B imaturas 
normais nos tecidos linfoides. Assim, essas células serão 
eliminadas mais rapidamente, sendo que, se elas se ligarem 
com muita avidez aos autoantígenos na periferia também 
podem sofrer deleção por apoptose. 
2) Sinalização por receptores inibitórios: 
As célula B que reconhecem autoantígenos com baixa 
afinidade podem ser impedidas de responder por 
acoplamento de receptores inibitórios, que definem um limiar 
de ativação para as células B, permitindo respostas par 
antígenos externos e não para autoantígenos. 
 
Tem-se mais autoimunidade nos linfócitos B do que nos 
linfócitos T, já que no timo o processo de autodetecção dos 
linfócitos autorreativos é muito mais eficaz, ocorrendo uma 
boa seleção desses linfócitos. 
Alguns antígenos proteicos externos podem desenvolver 
preferencialmente a tolerância em detrimento das respostas 
imunológicas. Geralmente antígenos proteicos administrados 
por via cutânea com adjuvantes favorecem a imunidade e os 
administrados sem adjuvantes propiciam a tolerância. Isso 
acontece porque os adjuvantes estimulam respostas inatas e 
expressão de coestimuladores nas APCs, de modo que na 
ausência deles as células T se tornam anérgicas ou se 
diferenciam em células Treg. 
Autoimunidade 
É o processo em que o sistema imunológico de um indivíduo 
reage contra antígenos autólogos, fato que pode causar dano 
tecidual. Para que a autoimunidade se desenvolva a 
autotolerância deve falhar, de modo que os linfócitos 
autorreativos também serão ativados de alguma forma. 
Dentre alguns fatores que contribuem para o 
desenvolvimento da 
autoimunidade tem-
se a susceptibilidade 
genética e os gatilhos 
ambientais, como 
infecções e lesão 
local no tecido. A 
doença autoimune é 
sistêmica, mas uma 
reação autoimune 
pode ser local, de 
modo que se 
diferenciam apesar 
de terem respostas 
semelhantes. 
Uma genética de autosusceptibilidade, tendo uma falha na 
autotolerância, promove a ativação de linfócitos autorreativos 
que iniciam a lesão tecidual, provocando a doença 
autoimune. O ambiente geralmente atua na expressão 
gênica, ativando genes que deixarão os mecanismos de falha 
da autotolerância. As doenças autoimunes apresentam 
características gerais, como: 
 Localização: podem ser sistêmicas ou órgão-
específicas, dependendo da distribuição dos 
autoantígenos que são reconhecidos. Como por 
exemplo, pode-se ter a doenças sistêmicas causadas por 
complexos imunológicos circulantes e respostas locais 
por meio de autoanticorpos ou células T com distribuição 
tecidual restrita. 
 Efetores: pode ocorrer por deposição de 
imunocomplexos, produção de autoanticorpos 
circulantes e linfócitos autorreativos. 
 Manifestação: geralmente tende a ser crônica, 
progressiva e de autoperpetuação, já que os 
autoantígenos são persistentes, além de existirem 
amplificadores que perpetuam essa resposta. Em 
decorrência do dano tecidual também pode-se ter a 
liberação de outros antígenos teciduais, tendo a ativação 
de linfócitos T específicos para esses outros antígenos e 
exacerbação da doença. 
A autoimunidade resulta da combinação de três 
anormalidades imunológicas, sendo elas: 
Tolerância ou regulação defeituosas: falha da 
autotolerância em células T ou B, fato que leva ao 
desequilíbrio entre a ativação e o controle de linfócitos. A 
perda da autotolerância pode ocorrer se os linfócitos 
autorreativos não forem deletados ou inativados durante sua 
maturação, podendo também ocorrer se as APCs forem 
ativadas, de modo que os autoantígenos serão apresentados 
de forma imunogênica. 
Apresentação anormal de autoantígenos: por expressão 
aumentada, alterações estruturais ou persistência de 
autoantígenos.se essas alterações causarem apresentação 
de epítopos presentes, o sistema imunológico não pode ser 
tolerante, gerando autorrespostas. 
Inflamação ou resposta imunológica inata inicial: serve 
como estímulo para ativação de linfócitose geração de 
respostas imunológicas adaptativas. 
As doenças autoimunes estão geneticamente ligadas ao 
MHC, que possuem como função a apresentação de 
antígenos peptídicos para as células T. Assim, nota-se que 
as doenças autoimunes possuem um componente genético 
muito forte, em que a maioria delas é consequência de 
características poligênicas complexas nas quais os 
indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos 
múltiplos que contribuem para a expressão da doença. 
Dentre os genes associados com a autoimunidade os mais 
relacionados são os genes MHC e HLA em humanos. O 
mecanismo ainda não é bem conhecido, mas parece que a 
molécula MHC associada à doença pode apresentar um 
autopeptídeo e ativar células T patogênicas. Quando um alelo 
é protetor ele pode induzir a seleção negativa de algumas 
células T potencialmente patogênicas ou que pode promover 
o desenvolvimento de células T regulatórias. 
Todavia, existem anormalidades que causam autoimunidade 
que não são ligadas ao MHC, como genes para a proteína 
AIRE, para produção de células T regulatórias (FOXP3, IL2, 
IL2R), anergia e função das células T regulatórias (CTLA4). 
As infecções virais e bacterianas podem contribuir para o 
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade, em que 
geralmente a expressão de doenças autoimunes é precedida 
por uma infecção, resultante das respostas imunológicas do 
indivíduo que podem ser disparadas ou desreguladas. 
As infecções de tecidos particulares podem induzir respostas 
imunológicas inatas locais que recrutam leucócitos para 
esses tecidos, ativando APCs teciduais que secretam 
citocinas ativadoras de células T e expressam 
coestimuladores, resultando no colapso da tolerância da 
célula T. Os microrganismos também podem encontrar 
células B autorreativas, levando a produção de 
autoanticorpos. 
Alguns microrganismos podem ter antígenos que façam 
reatividade cruzada com autoantígenos, fenômeno que é 
denominado mimetismo molecular porque os antígenos do 
microrganismo mimetizam autoantígenos, de modo que as 
células de defesa irão agir contra o organismo e iniciar o 
processo da doença autoimune. 
Em contraposição algumas infecções podem proteger contra 
o desenvolvimento da autoimunidade. A microbiota intestinal 
e cutânea pode influenciar o desenvolvimento de doenças 
autoimunes. 
Além disso existem outros fatores na autoimunidade, como 
alterações anatômicas em tecidos causadas por inflamação 
(secundárias a infecções), lesão isquêmica ou trauma, que 
podem levar à exposição de autoantígenos que normalmente 
são ocultados do sistema imunológico, esses que reagem 
com linfócitos imunocompetentes e induzindo respostas 
imunológicas específicas. Nota-se que influências hormonais 
também possuem papel em doenças autoimunes, de modo 
que algumas doenças afetam mais mulheres do que homens.