Tolerância Imunológica e Autoimunidade

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Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
 
Definição de tolerância imunológica: A tolerância imunológica é definida como a não 
responsividade a um antígeno, induzida pela exposição prévia a esse mesmo antígeno. 
 
Quando encontram antígenos, os linfócitos específicos podem ser ativados, induzindo 
respostas imunes, ou podem ser inativados ou eliminados, levando à tolerância. O mesmo 
antígeno pode induzir uma resposta imune ou tolerância, dependendo das condições de 
exposição e da presença ou ausência de outros estímulos concomitantes, tais como 
coestimuladores. 
Os antígenos que induzem tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos 
tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos que geram imunidade. 
 
Definição de Autoimunidade: A tolerância aos autoantígenos, também chamada de 
autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal, e a falha 
na autotolerância resulta em reações imunes contra antígenos próprios 
 
Quando a autotolerância, derivada da tolerância imunológica falha nos temos como 
resultado a autoimunidade 
 
Visão Geral da Tolerância Imunológica 
Possuímos diversas características de tolerância nas populações de linfócitos T e B, estes 
mecanismos de tolerância eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores de 
alta afinidade para autoantígenos. 
Todos os indivíduos herdam essencialmente os mesmos segmentos gênicos do receptor 
antigênico, que se recombinam e são expressos pelos linfócitos tão logo essas células se 
desenvolvam a partir de células precursoras. 
 
A tolerância é antígeno-específica, resultante do reconhecimento antigênico pelos clones 
individuais de linfócitos. Isso contrasta com a imunossupressão terapêutica, a qual afeta 
linfócitos com muitas especificidades. Os avanços essenciais que permitiram aos 
imunologistas estudarem a tolerância foram a capacidade de induzir esse fenômeno em 
 
animais mediante exposição a antígenos definidos sob condições variadas, e a análise da 
sobrevivência e das funções dos linfócitos que encontraram os antígenos. 
Qualquer antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógenos dependendo de numerosos 
fatores, como exposição ao antígeno durante a maturação dos linfócitos e reconhecimento 
pelos linfócitos específicos na presença ou ausência de respostas imunes inatas 
 
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos 
linfoides geradores (tolerância central) ou em linfócitos maduros nos sítios periféricos 
(tolerância periférica). A tolerância central garante que o repertório de linfócitos naive 
maduros se torne incapaz de responder a autoantígenos que são expressos nos órgãos 
linfoides geradores (o timo para as células T, e a medula óssea para os linfócitos B, também 
chamados de órgãos linfoides centrais). 
 
Tolerância central: os linfócitos imaturos 
específicos para autoantígenos podem 
encontrar tais antígenos nos órgãos linfoides 
geradores (centrais) e são deletados, mudam 
sua especificidade (somente células B) ou (no 
caso das células T CD4+) diferenciam-se em 
linfócitos reguladores (Tregs). 
 
Tolerância periférica: alguns linfócitos 
autorreativos podem amadurecer e entrar 
nos tecidos periféricos, onde podem ser 
inativados ou deletados ao encontrarem 
autoantígenos nesses tecidos, ou podem ser 
suprimidos pelas Tregs (tolerância periférica). 
As células T reconhecem antígenos 
apresentados pelas células apresentadoras de 
antígenos 
 
 
 
 
TOLERANCIA CENTRAL: 
Ocorre durante um estágio da maturação dos linfócitos, quando um encontro com o 
antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor antigênico 
autorreativo por outro não autorreativo. 
 
Uma vez que os linfócitos estão amadurecendo nos órgãos linfoides geradores, células 
imaturas podem encontrar antígenos nesses locais. Os antígenos que estão presentes 
 
nesses órgãos são majoritariamente próprios e não estranhos, porque os antígenos 
estranhos (p. ex.: microbianos) que entram a partir do ambiente externo são tipicamente 
capturados e levados para os órgãos linfoides periféricos, como linfonodos, baço e tecidos 
linfoides associados às mucosas, não sendo concentrados no timo ou na medula óssea. 
 
Linfócitos maduros que reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos se tornam 
incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno ou morrem por apoptose. 
Os mecanismos periféricos também podem servir como um complemento para os 
mecanismos centrais, os quais não eliminam todos os linfócitos autorreativos. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
É mantida pelas células T reguladoras (Tregs) que suprimem ativamente a ativação dos 
linfócitos específicos para antígenos próprios e outros antígenos. A supressão mediada 
pelas células Tregs ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides. 
Antígenos podem ser sequestrados do sistema imunológico por barreiras anatômicas, como 
nos testículos e nos olhos, e assim, não podem ligar receptores antigênicos 
 
A indução da tolerância imunológica é uma potencial abordagem terapêutica para a 
prevenção de respostas imunes prejudiciais. 
Há grande interesse na indução da tolerância para o tratamento de doenças autoimunes e 
alérgicas, bem como para prevenir a rejeição de órgãos transplantados, sendo que ensaios 
clínicos estão sendo conduzidos nesse sentido. A indução da tolerância também pode ser 
útil para prevenir reações imunológicas contra os produtos de novos genes expressos em 
protocolos de terapia gênica, para prevenir reações a proteínas injetadas em pacientes com 
deficiências dessas proteínas 
 
 
Tolerância dos Linfócitos T 
 
Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos 
com grande avidez morrem, e algumas das células sobreviventes da linhagem CD4+ se 
desenvolvem em Tregs 
 
A morte de células T imaturas como resultado do reconhecimento de antígenos no timo é 
conhecida como deleção, ou seleção negativa. 
Esse processo afeta as células T restritas ao complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC, do inglês, major histocompatibility complex) de classe I e de classe II, sendo 
importante para a tolerância nas populações de linfócitos CD8+ e CD4+. 
 
 
A seleção negativa de timócitos é responsável pelo fato de o repertório de células T 
maduras que deixam o timo e povoam os tecidos linfoides periféricos não responder a 
muitos autoantígenos que estão presentes no timo. 
 
 
Os antígenos que estão 
presentes no timo incluem 
muitas proteínas circulantes 
e proteínas associadas a 
células que estão 
amplamente distribuídas nos 
tecidos 
 
O timo conta ainda com um 
mecanismo especial de 
expressão de muitos 
antígenos proteicos que 
estão presentes em diferentes tecidos periféricos, de modo que as células T imaturas 
específicas para esses antígenos podem ser deletadas do repertório de células T em 
desenvolvimento. 
 
Esses antígenos de tecidos periféricos são produzidos nas células epiteliais medulares 
tímicas (MTECs, do inglês, medullary thymic epithelial cells) sob o controle da proteína 
reguladora autoimune (AIRE, do inglês, autoimmune regulator). 
 
A proteína AIRE pode funcionar como um regulador transcricional para promover a 
expressão tímica de antígenos tecido-
restritos selecionados. AIRE é um 
componente de um complexo 
multiproteico expresso principalmente em 
MTECs e está envolvido no elongamento 
transcricional e no desenovelamento e 
remodelamento da cromatina. 
 
 
A proteína reguladora autoimune (AIRE) é 
parte de um complexo que regula a 
expressão de antígenos tecido-restritos 
(TRAs) nas células epiteliais da medula do 
timo (MTECs). 
 
Os peptídeos derivados desses antígenos 
são exibidos pela MTEC e reconhecidos por células T antígeno-específicas imaturas, levando 
à deleção de muitas células T autorreativas. 
 
 
Na ausência de AIRE funcional, essas células T autorreativas não são eliminadas; elas 
podem entrar nos tecidos onde os antígenos continuam a ser produzidos e causar danos.Os linfócitos imaturos e maduros “interpretam” os sinais do receptor antigênico de maneira 
diferente — sendo que os primeiros morrem e os últimos são ativados 
 
Tolerância Periférica da Célula T 
 
Os mecanismos de tolerância 
periférica são anergia (não 
responsividade funcional), 
supressão pelas Tregs e deleção 
(morte celular) 
Esses mecanismos podem ser 
responsáveis pela tolerância das 
células T a autoantígenos tecido-
específicos, especialmente 
aqueles que não são abundantes 
no timo. 
 
 
 
 
 
Os sinais envolvidos em uma resposta imunológica normal (A) e os três principais 
mecanismos de tolerância periférica da célula T (B) estão ilustrados 
 
Anergia (não Responsividade Funcional) 
 
A exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou 
imunidade inata pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno. 
 
Nesse processo, chamado anergia, as células autorreativas não morrem, mas tornam-se 
não responsivas a um antígeno. 
O conceito de que a ativação total das células T requer o reconhecimento do antígeno pelo 
TCR (o qual fornece o sinal 1) e dos coestimuladores, principalmente B7-1 e B7-2 pelo CD28. 
 
Diversos mecanismos podem atuar na indução e manutenção do estado Anérgico, dentre 
eles estão: 
 
 
 A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueada em células anérgicas 
 O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitina ligases celulares, as 
quais ubiquitinam as proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação 
proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. 
 Quando as células T reconhecem autoantígenos, estes podem engajar receptores de 
inibição da família CD28, cuja função é finalizar as respostas das células T. 
 
 
As respostas das células T são induzidas 
quando as células reconhecem um antígeno 
apresentado por uma célula apresentadora 
de antígeno (APC) profissional, e os 
receptores de ativação nas células T (como 
o CD28) reconhecem coestimuladores nas 
APCs (como o B7). 
 
Se a célula T reconhece um autoantígenos 
sem coestimulação, a célula T torna-se não 
responsiva ao antígeno em decorrência de 
um bloqueio na sinalização do complexo 
TCR ou do engajamento de receptores de 
inibição (como o CTLA-4 e o PD-1). O 
bloqueio da sinalização pode ser resultado 
do recrutamento de fosfatases para o 
complexo TCR ou da ativação de ubiquitina 
ligases que degradam proteínas de sinalização. A célula T permanece viável, mas não é 
capaz de responder ao autoantígeno. DC, Célula dendrítica. 
 
Regulação das Respostas das Células T por Receptores Inibidores 
Embora muitos receptores de inibição tenham sido descritos, dois deles têm papéis 
fisiológicos mais bem estabelecidos na autotolerância: 
CTLA-4 e PD-1. 
 
 CTLA-4 
O antígeno-4 do linfócito T citotóxico, como o receptor de ativação CD28, liga-se às 
moléculas B7 
O CTLA-4 inibe a ativação das células T de duas maneiras diferentes 
Por meio de um mecanismo celular intrínseco, uma vez ativadas, as células T responsivas 
começam a expressar CTLA-4 que“desliga” a ativação adicional dessas células, finalizando 
assim a resposta 
 
 
Mecanismos de ação do 
CTLA-4. 
Após a ativação, células T 
responsivas expressa m 
CTLA-4, o qual bloqueia a 
ativação adicional dessa 
célula (função celular 
intrínseca do CTLA-4). O 
CTLA-4 expresso em Tregs 
pode inibir a ativação de 
células T responsivas nas 
mesmas APCs (função celular 
extrínseca do CTLA-4). APC, 
célula apresentadora de antígeno. 
 
CTLA-4 atua como um inibidor competitivo de CD28 e reduz a 
disponibilidade de B7 para o receptor CD28. 
CTLA-4 tem uma afinidade 10 a 20 vezes maior por B7 do que CD28. A cauda citoplasmática 
de CTLA-4 não parece ter qualquer função significante; porém, contém um motivo que se 
conecta à clatrina, uma proteína envolvida na endocitose mediada por receptor 
 
Portanto, quando é expresso em células T responsivas ou Tregs, o CTLA-4 compete com o 
CD28 e reduz a quantidade de B7 disponível nas APCs para fornecer coestimulação via 
CD28. 
 
Essa inibição competitiva é especialmente importante quando os níveis de B7 nas APCs são 
baixos (como o são em APCs em repouso exibindo autoantígenos). Quando os níveis de B7 
aumentam, por exemplo, após a exposição a microrganismos, ocorre uma interação 
relativamente maior do receptor de baixa afinidade CD28. 
 
A percepção de que o CTLA-4 define 
blocos ou pontos de controle nas 
respostas imunológicas levou à ideia de 
que a ativação do linfócito pode ser 
promovida ao reduzir-se a inibição 
 
 
 
 PD-1. 
 
 
O PD-1 reconhece dois ligantes, conhecidos como PD-L1 e PD-L2; o PD-L1 é expresso nas 
APCs e em muitas outras células teciduais, enquanto o PD-L2 é expresso principalmente nas 
APCs. 
 
Recruta fosfatases para a cauda citoplasmática de PD-1, essas enzimas neutralizam a 
sinalização induzida por quinases e inibem os sinais provenientes do complexo TCR-
Correceptor, e do CD28 
 
A expressão de PD-1 em células T aumenta com a estimulação crônica pelo antígeno, sendo 
especialmente importante para controlar as respostas decorrentes de exposição antigênica 
prolongada. 
 
 CTLA-4 PD-1 
Principal sítio de 
Ação 
 
Órgãos linfoides secundários Tecidos periféricos 
Etapa da 
resposta imune 
que é inibida 
 
Indução (𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑛𝑔) Fase efetora 
Tipo celular 
inibido 
 CD4+ e CD8+ CD8+ > CD4+ 
 
Expressão 
celular 
Tregs, células T ativadas Células T ativadas 
 
Principais sinais 
Inibidos 
 
Inibidor competitivo da 
coestimulação por CD28 
(ligando ao B7 com alta 
afinidade e removendo B7 
de APCs) 
Inibe sinais quinase-dependentes de 
CD28 e TCR (recrutando e ativando 
fosfatases após ligação aos seus ligantes 
PDL-1 ou PDL-2) 
Papel na 
supressão 
mediada por 
Treg nas 
respostas 
imunes 
 
 
 
Sim 
 
 
Provavelmente não 
 
 
 
 
 
 
 
 
Supressão pelas Tregs 
 
As Tregs constituem uma subpopulação de células T CD4+ cuja função é suprimir as 
respostas imunes e manter a autotolerância 
A maioria dessas Tregs CD4+ expressa altos níveis da cadeia α do receptor de interleucina-2 
(IL-2), denominada CD25, e do fator de transcrição chamado FoxP3. 
 
 
 
 
Geração e Manutenção das Tregs 
 
As Tregs são geradas principalmente pelo reconhecimento de autoantígenos no timo e 
pelo reconhecimento de autoantígenos e antígenos estranhos em órgãos linfoides 
periféricos. 
 
No timo, o desenvolvimento das Tregs é um dos destinos das células T comprometidas com 
a linhagem CD4 que reconhecem autoantígenos; essas Tregs tímicas (tTregs) também são 
chamadas de Tregs naturais. 
A geração de algumas Tregs necessita da citocina fator de transformação do crescimento-
β (TGF-β, do inglês, transforming growth fator-β). A cultura de células T naive com 
 
anticorpos anti-TCR ativadores, juntamente com o TGF-β (e a IL-2, conforme discutido a 
seguir), pode induzir o desenvolvimento de células reguladoras in vitro. 
 
 
 
 
 
Mecanismos de Ação das Tregs 
As Tregs parecem suprimir as respostas imunológicas em múltiplos estágios — na indução 
da ativação das células T nos órgãos linfoides, assim como na fase efetora dessas respostas 
nos tecidos. 
 
Embora diversos mecanismos de supressão tenham sido propostos, aqueles que 
apresentam maior suporte de acordo com os dados disponíveis são os seguintes: 
 
 Produção das citocinas imunossupressoras IL-10 e TGF-β. 
 
 Capacidade reduzida das APCs em estimularem as células T. 
 
 Consumo de IL-2. Em virtude do alto nível de expressão do receptor de IL-2, essas 
células podem consumir IL-2 
 
 
O TGF-β e a IL-10 estão envolvidos na geração e nas funções das Tregs. Essas citocinas são 
produzidas e agem em muitos outros tipos celulares além das células reguladoras. 
 
 TGF-β inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e a ativação dos 
macrófagos. O TGF-β inibe a ativação clássica dos macrófagos, mas é uma das 
citocinas secretadas por macrófagos alternativamente ativados 
 
 
 O TGF-β regula adiferenciação de subpopulações funcionalmente distintas de 
Tregs. 
 
 TGF-β estimula a produção de imunoglobulina A (IgA) pela indução da troca para 
esse isotipo nas células B. 
 
 TGF-β promove o reparo tecidual após o término das reações imune e inflamatória 
locais 
 
Interleucina-10 
IL-10 é produzida por muitas populações de células imunes, incluindo macrófagos e células 
dendríticas ativados, Tregs e células Th1 e Th2. 
 
A IL-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas ativados, estando envolvida no 
controle das reações imunes inatas e da imunidade mediada por células. 
 
Receptor de IL-10 pertence à família de receptores de citocina do tipo II (semelhantes aos 
receptores para interferons) e consiste em duas cadeias que se associam às quinases da 
família Janus, JAK1 e TYK2, e ativam a STAT3. 
 
 
Tolerância dos Linfócitos B 
 
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não responsividade aos 
autoantígenos timo-independentes, como polissacarídeos e lipídeos. 
Os linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta 
afinidade mudam sua especificidade ou são deletados 
 
 Se células B maduras reconhecem autoantígenos que estão presentes em alta 
concentração na medula óssea, e especialmente se o antígeno é exibido em uma 
forma multivalente 
 
 Deleção. Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose. Os 
mecanismos de deleção não estão bem definidos ainda. 
 
 Anergia. Se células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente, 
as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas) e saem da medula 
óssea nesse estado de não responsividade. 
 
 
A: Células B imaturas que 
reconhecem autoantígenos na 
medula óssea com alta avidez 
(p. ex.: matrizes polivalentes de 
antígenos nas células), morrem 
por apoptose ou alteram a 
especificidade de seus 
receptores antigênicos (edição 
do receptor, a qual envolve 
somente as cadeias leves, mas é 
ilustrada como uma alteração 
da região de ligação ao antígeno 
do receptor). 
 
B: O fraco reconhecimento de 
autoantígenos na medula óssea 
pode levar à anergia (inativação 
funcional) das células B. 
 
 
 
Tolerância Periférica das Células B 
 
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência 
de células T auxiliares específicas podem ser consideradas funcionalmente não 
responsivos ou morrer por apoptose. 
 
Uma vez que autoantígenos geralmente não elicitam respostas imunes inatas, as células B 
também não serão ativadas via receptores de complemento ou receptores de 
reconhecimento de padrões. 
 
 Anergia e deleção 
Algumas células B autorreativas que são repetidamente estimuladas por autoantígenos 
tornam-se não responsivas a ativações subsequentes. As células B anérgicas requerem 
níveis mais altos do que o normal do fator de crescimento BAFF 
 
Como resultado, as células B que encontraram autoantígenos têm sobrevida menor e são 
eliminadas mais rapidamente do que as células que ainda não reconheceram 
autoantígenos. 
 
 
 Sinalização pelos receptores de inibição. 
 
As células B que reconhecem autoantígenos podem ser impedidas de responder por meio 
do acoplamento de vários receptores de inibição 
 
A função desses receptores inibidores é definir um limiar para ativação da célula B e assim 
permitir respostas a antígenos estranhos. 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos de Autoimunidade 
 
As questões fundamentais a respeito da autoimunidade são como a autotolerância falha e 
como os linfócitos autorreativos são ativados. 
 
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a 
suscetibilidade genética e os desencadeadores ambientais, como infecções e lesão 
tecidual local. Genes de suscetibilidade podem quebrar os mecanismos de autotolerância, 
 
enquanto a infecção ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos 
e a ativação dessas células, resultando em lesão tecidual 
 
Infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os autoantígenos são 
exibidos para o sistema imune, levando à falha da autotolerância e à ativação dos linfócitos 
autorreativos. 
 
 
 
 
Características Gerais das Doenças Autoimunes 
As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas dependendo 
da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos. 
 
Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão tecidual em diferentes doenças 
autoimunes. Esses mecanismos incluem imunocomplexos, autoanticorpos circulantes e 
linfócitos T autorreativos 
 
 
Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões 
para essas características são que os autoantígenos que desencadeiam essas reações são 
persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos de 
amplificação são ativados e perpetuam essa resposta. 
 
Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade 
 
 Autotolerância defeituosa 
 
Eliminação ou regulação inadequadas das células T ou B, levando ao desequilíbrio entre 
ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente a todas as doenças autoimunes. 
Conforme discutido anteriormente, a tolerância a autoantígenos é normalmente mantida 
por meio de processos de seleção que previnem a maturação de alguns linfócitos 
específicos para autoantígenos e de mecanismos que inativam ou deletam linfócitos 
autorreativos que amadurecem. 
 
- Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptor em 
células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides geradores 
 
- Defeitos nos números ou funções de linfócitos T reguladores 
 
- Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros 
 
- Função inadequada de receptores de inibição 
 
 Exibição anormal de autoantígenos 
Esse tipo de anormalidade pode incluir a expressão aumentada e a persistência de 
autoantígenos que são normalmente removidos, ou alterações estruturais nesses antígenos 
resultantes de modificações enzimáticas, de estresse ou lesão celular. 
 
 Inflamação ou uma resposta imune inata inicial 
 
Infecções ou danos celulares podem elicitar reações imunes inatas locais com inflamação. 
Essas reações podem contribuir para o desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela 
ativação das APCs,