Gliconeogênese: Síntese de Glicose

Prévia do material em texto

Gliconeogênese 
 Síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos (“nova formação de 
açúcar”). 
 Converte em glicose o piruvato. 
 O substrato inicial da gliconeogênese é o piruvato nos outros compostos de 3 e 4 carbonos 
vão ser transformados em piruvato para que aconteça a gliconeogênese. 
 Os precursores da gliconeogênese são glicerol, lactato e aminoácidos. 
 Em situações de jejum o fígado fabrica glicose para enviar para o cérebro, que usa glicose 
mesmo quando o nível desta está baixo e quem tem que mandar essa glicose para ele é o fígado 
por meio da gliconeogênese. 
 Durante o jejum, o glicogênio quebrado é o hepático, já o muscular é quebrado durante o 
exercício físico. O glicogênio hepático e muscular são iguais, entretanto, a função do glicogênio 
hepático é manter a glicemia constante, já o muscular tem função de fornecer energia para o 
próprio músculo. 
 Quando o glicogênio é quebrado, tanto no fígado quanto no músculo, é formada a glicose 6-
fosfato, mas como o fígado tem a glicose 6-fosfatase, é possível tirar o fosfato da glicose 6-
fosfato e manda-la para fora, já o músculo não tem essa enzima, então a glicose 6-fosfato fica 
presa na célula muscular. 
 
Precursores para a gliconeogênese: 
 Glicerol: 
 Vem da quebra do triacilglicerol no tecido adiposo. O triacilglicerol é formado por 3 ácidos 
graxos e 1 glicerol. Esse glicerol é mandado para o fígado para ser transformado em piruvato 
para formar glicose em situação de jejum. 
 A β-oxidação do ácido graxo irá gerar energia para o fígado. 
 O fígado está realizando uma via anabólica, gastando energia para produzir glicose e precisa 
de uma fonte de energia, que vai ser a β-oxidação do ácido graxo. 
 Aminoácidos: 
 Vem da proteólise muscular, ou seja, a reserva muscular de proteína. 
 Essa proteína muscular é quebrada e os aminoácidos são enviados para o fígado, que os 
transforma em glicose. 
 Lactato: 
 Em situação de exercício físico anaeróbico, o músculo precisa de energia e realiza 
fermentação, que tem como função reoxidar o NAD+ para ser usado na glicólise que, por sua 
vez, gera ATP. 
 O músculo está em exercício intenso, quebrando glicose, através da glicólise, e produzindo 
piruvato e formando lactato. Esse lactato vai para o fígado, onde será transformado em piruvato 
para dar início à gliconeogênese. 
 No músculo o piruvato vira lactato e no fígado o lactato vira piruvato. 
Obs1: O único que não para de usar glicose mesmo quando seu nível está baixo é o cérebro. 
 
 
Obs2: Em situação anaeróbica, a única fonte de energia da célula é a glicose, uma vez que as 
quebras de ácido graxo e de aminoácido para gerar energia dependem de oxigênio e ocorrem 
na mitocôndria. Já a glicólise não depende de oxigênio e acontece no citosol. 
Obs3: A fermentação lática não tem a função de gerar ATP, sua função é transformar piruvato 
em lactato para regenerar o NAD+ para que a glicólise não pare de acontecer. Se não houvesse 
a fermentação, a glicólise pararia por falta de NAD+ pois ela consome NAD+ para formar NADH, 
logo, o NAD+ precisa ser reposto. 
 
Ciclo de Cori: 
 Exercício físico: 
 Ocorre quando o músculo está em exercício intenso e encontra-se em situação anaeróbica e 
está gastando ATP, por isso, precisa gerar o ATP que ele mesmo vai gastar durante a contração 
muscular, quebrando sua reserva de glicogênio. Essa quebra gera glicose 6-fosfato. 
 Como no músculo não tem glicose 6-fosfatase, essa glicose 6-fosfato permanece no músculo 
e entra na glicólise gerando ATP e lactato. 
 Esse lactato é mandado para o fígado e usado como precursor para a gliconeogênese e vai 
formar glicose, que vai para a corrente sanguínea e será captada pelo músculo para se recuperar 
do exercício físico que gastou glicogênio. 
 Jejum: 
 No jejum, o músculo quebra proteína da reserva muscular e manda aminoácidos 
principalmente alanina, para o fígado, onde serão transformados em piruvato, que vai ser usado 
na gliconeogênese. 
 Nessa situação, a glicose é enviada para o cérebro e não para o músculo. 
 
 
 
 
 
Reações da Gliconeogênese: 
 A gliconeogênese é a reversão da glicólise mas não 100%, uma vez que 3 enzimas da glicólise 
são irreversíveis, a PFK1 e a piruvato quinase. 
 Essas enzimas são importantes porque são irreversíveis e reguladoras, ou seja, ela regula 
uma via e quando ela está ativa a via também está. Desse modo, não ficam ativas ao mesmo 
tempo glicólise e gliconeogênese. 
 Se ambas ocorressem ao mesmo tempo haveria um ciclo fútil em que se produz energia à toa. 
 Essas enzimas atuam somente na via glicolítica e se elas forem ativadas, a via é ativada e se 
forem inibidas, a via também é inibida. 
 A gliconeogênese faz o caminho contrário da glicólise mas não pode usar as enzimas 1, 3 e 
10 da glicólise, é preciso desviar delas, ou seja, ter uma outra enzima que faça 7 enzimas da 
glicólise, que são reversíveis, vão trabalhar ao contrário, ou seja, tudo aquilo que elas produziam 
na glicólise, vão gastar na gliconeogênese. 
 A gliconeogênese é a reversão da glicólise, vão gastar na gliconeogênese: 
 1° desvio: décima reação da glicólise (piruvato quinase); 
 2° desvio: terceira reação da glicólise (PFK1); 
 3° desvio: primeira reação da glicólise (hexoquinase). 
 
1° Desvio: 
 A via pode começar pelo piruvato ou pelo lactato. Se começar pelo piruvato, há a formação 
de malato para sair da mitocôndria. 
 Se a via começa pelo piruvato, este entra na mitocôndria, ganha carbono, forma o oxaloacetato 
(4c) pela piruvato carboxilase, que é uma enzima mitocondrial reguladora. 
 Ainda na mitocôndria, oxaloacetato é transformado em malato por meio do ganho de H+, que 
vem do NADH, ou seja, o malato é o oxalacetato com elétrons de H. 
 O malato sai da mitocôndria e é novamente transformado em oxalacetato, perdendo H. Isso 
tudo é necessário porque a 6ª reação da glicólise produz NADH e é reversível, ou seja, quando 
ela funciona ao contrário, para a gliconeogênese, ela gasta NADH. 
 Essa reação ocorre no citosol, sendo assim, é necessário que haja NADH no citosol para que 
ela ocorra, mas o nível de NADH no citosol é baixo, por isso, o 1° desvio, quando se inicia do 
piruvato, retira NADH da mitocôndria e leva para o citosol, garantindo que haja o NADH no citosol 
necessário para o futuro. Isso porque não há como transportar NAD através da membrana. 
 A função do malato é levar os elétrons de H para o citosol para que se forme NADH no citosol, 
que será necessário para a reação futura. 
 Já no citosol o oxalacetato vai ser transformado em fosfoenolpiruvato. 
 Por outro lado, se a gliconeogênese se inicia com o lactato, vindo do exercício físico 
anaeróbico para o fígado, onde será transformado em piruvato, não há a formação de malato. 
Ocorre a mesma reação que ocorre na fermentação lática, através da mesma enzima, a lactato 
desidrogenase. Se ela funcionar no sentido da fermentação, de piruvato para lactato, há a 
formação de NAD+, e se funcionar no sentido da gliconeogênese, de lactato para piruvato, há o 
consumo de NAD+ e produção de NADH. 
 Quando se começa pelo lactato, na 1ª reação já ocorre a produção de NADH no citosol e aí 
não há a necessidade de formar malato. 
 
 
 Começo pelo piruvato X começo pelo lactato: 
 Tipo de formação do NADH (participação ou não de malato). 
 Local onde o fosfoenol piruvato é produzido; no citosol no caso de começar pelo piruvato e na 
mitocôndria no caso de começar pelo lactato. 
Obs1: Toda enzima reguladora é irreversível. 
Obs2: As vias catabólicas são representadas de cima para baixo e as anabólicas de baixo para 
cima. 
Obs3: Começando pelo piruvato, ocorre transporte de NADH da mitocôndria para o citosol. 
Começando pelo lactato, o fosfoenol piruvato é produzido na mitocôndria e transportado para o 
citosol. 
 Na 6ª reação da glicólise ocorre a produção de NADH por meio de uma enzima reversível, ouseja, também funciona para a gliconeogênese. Quando ela funciona de cima para baixo 
(glicólise), ela produz NADH e quando ela funciona de baixo para cima (gliconeogênese), ela 
gasta NADH. 
 Sendo assim, é necessária a presença de NADH no citosol porque essa enzima irá gastá-lo. 
Para isso, há a formação do malato, que sai da mitocôndria levando os elétrons de hidrogênio e 
os perde no citosol, formando o NADH no citosol. 
 
2° Desvio: 
 É um desvio para a 3° reação da glicólise, que é realizada pela enzima fosfofrutoquinase 1 
(PFK1), que adiciona fosfato ao carbono 1 da frutose 6-fosfato, formando a frutose 1,6-bifosfato. 
Ela tira o fosfato do ATP e forma a ADP. 
 Quando se está na via gliconeogênica e se chega à frutose 1,6-bifosfato, é preciso transformá-
la em frutose 6-fosfato, mas não se pode usar a PFK1, pois este é irreversível, então, é 
necessário um desvio, ou seja, outra enzima que faça isso. 
 Para transformar frutose 1,6-fosfato em frutose 6-fosfato, é preciso retirar um fosfato do 
carbono 1 e liberá-lo como fosfato inorgânico livre. A enzima que realiza essa reação é a frutose 
1,6-bifosfatase (2° enzima reguladora da gliconeogênese). 
Obs: Frutose 1,6-bifosfatase = frutose bifosfatase 1. 
 
3° Desvio: 
 Irá desviar a hexoquinase, responsável pela 1ª reação da glicólise, que adiciona um fosfato à 
glicose formando glicose 6-fosfato. Sendo assim, para realizar a gliconeogênese é preciso retirar 
o fosfato e liberá-lo como fosfato inorgânico. 
 A importância de retirar o fosfato da glicose 6-fosfato e formar glicose é permitir que a glicose 
saia da célula. A enzima que realiza essa reação da gliconeogênese é a glicose 6-fosfatase. 
 
Regulação da Gliconeogênese: 
 Existem duas enzimas reguladoras dessa via. 
 Piruvato Carboxilase: 
 Responsável pelo 1° desvio; 
 
 
 Presente na mitocôndria; 
 Transforma piruvato em oxaloacetato; 
 É ativada por acetil-CoA por uma regulação alostérica, ou seja, o acetil-CoA tem que estar em 
grande quantidade para se ligar ao sítio da piruvato carboxilase para ativá-la; 
 O piruvato, no hepatócito, pode ser transformado em acetil-CoA e entrar no ciclo de Krebs para 
gerar ATP ou pode ser transformado em oxaloacetato para participar da gliconeogênese, 
gastando ATP. Quem determina qual enzima será ativada é a concentração do acetil-CoA, que 
é regulador alostérico de ambas; 
 Em alta concentração, o acetil-CoA se liga ao sítio alostérico da piruvato desidrogenase, 
responsável pela transformação de piruvato em acetil-CoA, inibindo-a e ativando a piruvato 
carboxilase se ligando também ao seu sítio alostérico; 
 Se a piruvato desidrogenase já foi desativada pela alta concentração de acetil-CoA e esse não 
é mais formado a partir do piruvato, ele vem da β-oxidação, que produz muito acetil-CoA. 
 Frutose bifosfatase 1: 
 Responsável pelo 2° desvio; 
 Presente no citosol; 
 Desvia a PFK1 da glicólise; 
 Transforma frutose 1,6-bifosfato em frutose 6-fosfato; 
 É inibida por AMP e frutose 2,6-bifosfato; 
 O AMP é um regulador alostérico comum à PFK1 e à frutose bifosfatase 1; 
 Se há alta concentração de AMP significa que está faltando energia e a glicólise precisa ser 
ativada, sendo assim, o AMP se liga ao sítio alostérico da PFK1 ativando-a e se liga ao sítio da 
frutose bifosfatase 1 inibindo-a; 
 A frutose 2,6-bifosfato é também um regulador alostérico das duas enzimas. Em alta 
concentração, ela inibe a gliconeogênese e ativa a glicólise; 
 A PFK1, da glicólise, adiciona fosfato à frutose 6-fosfato no carbono 1 e forma frutose 1,6-
bifosfato. E lá a FBPase1 da gliconeogênese que retira o fosfato do carbono 1 e forma frutose 6-
fosfato; 
 Existem também a PFK2 e a FBPase2. A PFK2 adiciona fosfato no carbono 2 da frutose 6-
fosfato formando a frutose 2,6-bifosfato. Já a FBPase2 retira o fosfato do carbono 2 da frutose 
2,6-bifosfato formando a frutose 6-fosfato; 
 Quando a FBPase2 está ativa, a PFK2 está inativa e o nível de frutose 2,6-bifosfato vai caindo, 
o que impede que ela se ligue ao sítio alostérico da PFK1 e não permitindo que a glicólise seja 
ativada e também não se liga ao sítio da FBPase1, ou seja, não consegue inibi-la, ativando a 
gliconeogênese; 
 Ou a PFK2 ou a FBPase2 está ativa. Na verdade elas são uma enzima só bifuncional que ou 
está com a fosfatase ativada ou com a quinase ativada. Quando essa enzima está sem fosfato, 
quem está ativa é a PFK2, inibindo a gliconeogênese, e quando ela está fosforilada é a FBPase2 
que fica ativa, ativando a gliconeogênese; 
 Em jejum, o glucagon se liga ao receptor e ativa a proteína G, que ativa a adenilato ciclase, 
que produz AMPcíclico. Esse AMPcíclico, por sua vez, ativa a PKA, que tem a função de 
fosforilar. Ao fosforilar, a FBPase2 é a que fica ativa destruindo a frutose 2,6-bifosfato e ativa a 
gliconeogênese, uma vez que havia uma situação de hipoglicemia. 
 
 
Obs: As duas enzimas de mesmo número (PFK1 e FBPase1 ou PFK2 e FBPase2) são uma da 
glicólise e uma da gliconeogênese, sendo assim, elas não ficam ativas ao mesmo tempo. 
Entretanto, quando a PFK2 estiver ativa, a PFK1 estará ativa também, ou seja, as de mesmo 
nome ficam ativas ao mesmo tempo. 
 Frutose 2,6-bifosfato: estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese; 
  Frutose 2,6-bifosfato: inibe a glicólise e estimula a gliconeogênese. 
Obs: A gliconeogênese gasta ATP, então, quando o nível de AMP está alto, a gliconeogênese é 
inibida. Sendo assim, o AMP é um regulador direto da gliconeogênese. Já o citrato não é um 
regulador indireto da gliconeogênese.