CONTROLE DO CICLO CELULAR

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Biologia Celular 
CONTROLE DO CICLO CELULAR  
→ Todos os organismos vivos são produtos de repetidos ciclos de crescimento e divisão celular. Existe uma doutrina 
celular que sabe-se que a única maneira de formar uma célula nova é duplicando uma célula nova (doutrina celular) - 
Rudolf Virchow, 1858. 
→ A célula tem que duplicar o seu material genético e algumas organelas, além de aumentar os seus conteúdos 
macromoleculares do citoplasma para poder se dividir. 
● O ciclo celular varia muito de célula para célula; 
● Embora dependendo do tipo celular o tempo gasto nas fases do ciclo sejam bem diferentes, as etapas que eles têm 
que passar nos ciclos são bem similares e os mecanismos utilizados pelas céls. eucariontes para regular esse ciclo 
celular são bem parecidos 
● O ciclo celular é formado basicamente pela interfase e pela mitose. Interfase: G1, S e G2 Mitose: Divisão do 
material genéticos e citoplasmático. 
→ Pontos de checagem; a célula checa se o ambiente interno e externos 
estão favoráveis (acontece em G1 e G2); são mecanismos de segurança 
da célula. Em G1 - ambiente propício para entrar no ciclo celular. G2 - 
Evitar que possíveis erros no material genético sejam transmitidos. 
→ Ponto de Start / início : Se a célula passa por esse ponto ela está 
irreversivelmente comprometida com o ciclo celular. Ela vai checar em 
G1 se as condições do ambiente estão favoráveis e se sim, estiverem 
favoráveis, ela passa por esse ponto de start e não pode mais voltar. 
→ Algumas células ao não encontrar um ambiente externo/interno 
favorável retiram-se do ciclo celular e entra em uma fase denominada 
G0 - fase de quiescência celular até ter estímulo suficiente - ambiente 
favorável que possa assegurar a sobrevivência das células filhas - para 
poder retornar a esse ciclo. Células nervosas e musculares estriadas : G0 
irreversível. 
 
● Fase S: Síntese de DNA - duplicação dos cromossomos 
● Fase M: Divisão celular. Mitose - divisão nuclear. Citocinese - divisão citoplasmática. 
→ Céls. embrionárias não respeitam o ciclo como o representado. Durante o início do desenvolvimento embrionário ou 
os blastóporos que vão sofrer divisões chamadas de clivagens, onde os períodos de G1 e G2 são drasticamente 
reduzidos; as células não têm período de crescimento e recuperação citoplasmática que acontece nos períodos de 
interfase → O resultado dessas divisões são céls. progressivamente menores. 
● SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR: Rede de proteínas reguladoras que coordena eventos do 
ciclo celular. Atuam como ‘‘interruptores’’ que desencadeiam eventos de maneira ​completa e irreversível​. 
→​ PONTOS DE VERIFICAÇÃO: 
1. Final de G1 (preparo p duplicação dos cromossomos) -> Start ou início 
2. Passagem de G2/M: Eventos mitóticos (condensação cromossômica) 
3. Metáfase → Anáfase (durante a fase M): A cél. verifica se todos os cromossomos estão ligados 
apropriadamente ao fuso mitótico. 
Esses pontos de verificação são tão importantes pois evitam o início de cada etapa da divisão celular até que a etapa 
anterior da qual dependem tenham sido completada e o erros que ocorreram durante o processo tenham sido corrigidos. 
Céls. cancerosas nao vao ter devido a rapidez da multiplicação. 
Kellyane Zambom 
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● COMPONENTES CENTRAIS DO SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR : 
- São duas classes principais de moléculas que controlam o ciclo. 
I. CDKs (Cinase dependente da Ciclina): Possuem atv. cinase (adiciona Pi) em ptn’s alvo específicas ​somente 
quando ligadas a ciclinas → Complexo Cdk-Ciclina. Esse complexo controla as passagens do ciclo celular. O 
nível de Cdk’s dentro da célula não muda, o que muda são os níveis de ciclina. Existem cíclinas específicas para 
cada fase do ciclo. Desse modo, Cdk-Ciclinas regulam a atv. de ptn’s alvo (por meio da fosforilação) envolvidas 
na entrada do ciclo celular, na replicação de DNA e na mitose. 
- Não basta a ciclina estar ligada com a Cdk para ter atividade. Após a união do complexo, proteínas 
cinases vão fosforilação essa Cdk em doi sítios específicos, um inibidor e um ativador. Adicionam dois 
fosfatos no sítio inibidor e um fosfato no sítio ativador da Cdk (mesmo assim esse complexo continua 
inativo). Para que esse complexo Ciclina-Cdk tornar-se ativo precisa que uma fosfatase remova o fosfato 
do sítio inibidor da Cdk (de modo que o do sítio ativador permaneça). 
II. CKI​ ​- Inibidores de Cdks (inibem o complexo todo). Podem interromper o ciclo nos pontos de verificação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Uma outra forma de inibir o complexo ciclina - Cdk ativo é através da ubiquitinação/ubiquitilação da 
ciclina. Ubiquitinação de ciclinas marcam a proteína para degradação nos proteossomas (citosol). Uma 
vez degradada, o processo por ela ativado não pode mais acontecer. Ciclinas estão presentes somente 
durante o estágio do ciclo celular o qual induzem. 
 
FASE G1 : 
G1 - ciclinas; ativam Cdks em G1; ativam E2Fs (fatores de transcrição); montagem de complexos pré-replicativos. 
Em resposta a sinais extracelulares (nutrientes/presença de mitógenos - ​substância que induz à mitose). 
→ O mitógeno estimula essa célula a desencadear uma 
sinalização intracelular que culmina com a produção de G1 - 
ciclina que se liga a Cdk e ativa o complexo → fosforila a ptn 
Rb. Tal ptn ao ser inativada libera o fator de transcrição que 
ela estava inativando, de modo que ele vai a promover a 
transcrição de genes que codificam ciclinas G1/S e ciclinas S. 
→ Durante a fase G1 há também a ​montagem de complexos 
pré-replicativos nas regiões de origem de replicação 
(complexo proteico que se associa ao complexo de 
reconhecimento de origem - OCR); duplicação de DNA tem 
início nas regiões de complexos pré-replicativos. 
 
Kellyane Zambom 
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→Caso ocorra dano muito grave no DNA detectado durante G1 : ativação de proteínas cinases que fosforilam p53, 
estabilizando-a e ativando-a - p53 estável e ativa: Capaz de se ligar à região reguladora do gene p21 → transcrição do 
gene p21 e tradução do mRNA para gerar a proteína p21 (que é uma CKI) → CKI traduzida inativa o complexo 
G1/S-Cdk ⇒ ciclo celular não progride para START - na ausência de dano ao DNA, p53 é degradada nos 
proteossomos - caso NÃO ocorra dano em DNA: célula passa do ponto de checagem 
→ Altas [ ] ou [ ] adequadas de ciclinas G1 / S associadas a suas Cdks garantem com que a célula passe pelo start ou 
início. 
→ Estando sem danos de DNA / passado pelo ponto de checagem, o complexo ​G1/S - Cdk inicia a duplicação do 
centrossomo (muito importante que estejam duplicados, pois é o centro de organização microtubular pro crescimento dos 
microtúbulos na maioria das células eucariontes). 
FASE S: Replicação do DNA 
A ciclina S - Cdk fosforila algumas ptn do complexo de reconhecimento do complexo pré-replicativo que foi montado 
em G1 sob estímulo de G1 - Cdk. Na fase S, a S- Cdk desmonta esse complexo pré-replicativo para que a origem de 
replicação fique acessivel parar as ptn que vão realizar a replicação do DNA. O complexo pré-replicativo é desmontado 
e não se forma novamente até a próxima fase G1. 
- É importante que a ciclina S - Cdk impeça / iniba a formação de novos complexos pré-replicativospara que não 
haja uma nova montagem/ que o material genético não seja replicado mais de uma vez na mesma origem de 
replicação. 
→ Ao final da fase S, cada cromossomo replicado consiste de um par de cromátides-irmãs unidas. 
- A união das cromátides irmãs é feita pela região do centrômero. Todavia, para garantir que elas permaneçam 
unidas há a ativação de um complexo proteico denominado coesinas : Formam estruturas semelhantes a anéis, 
que circundam as cromátides irmãs, mantendo-as unidas. 
- Céls. que não apresentam coesinas separam os cromossomos aleatoriamente, de modo a não distribuir 
corretamente a quantidade de material genético entre as células filhas. 
FASE M: 
Para cél. entrar nessa fase é necessário ter a presença da ciclina M que vai se ligar na sua Cdk estimulando a entrada da 
célula na mitose. O aumento da M - Cdk acontece na verificação G2/M (o segundo ponto de verificação). Verifica-se se 
o material genético foi totalmente e corretamente duplicado, se tiveram erros/foram corrigidos; se a resposta for que há 
erros / o material não foi totalmente replicado, vai ter o desencadeamento intracelular de sinalizações que vão culminar 
com a produção de CKI’s → inibem a progressão do ciclo. Todavia, se estiver tudo ‘‘ok’’, a ciclina M começa a ser 
produzida e célula vai passar da fase G2 para fase M. 
→ M - Cdk // M ciclinas → Estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M 
→ Existe uma fosfatase específica para ativar o complexo Ciclina M - Cdk → essa fosfatase ativadora é chamada de cdc 
- 25, é uma classe de fosfatases ativadoras. Essa ptn é ativada somente na fase G2/M. Não se sabe exatamente qual 
mecanismo que leva a ativação dessa fosfatase no final da duplicação do material genético - de G2 p/ M. 
● Ativação súbita das M - CDKs 
- Montagem do fuso mitótico 
- Desintegração do envelope nuclear 
- Ligação dos microtúbulos do fuso com cromátides-irmãs 
- Desencadeia condensação cromossômica 
→ O complexo M - Cdk tem uma atv. denominada de ‘‘retroalimentação 
ativa’’ → A moléc. M -Cdk além de fazer todos os eventos relacionados 
com a mitose ela estimula de volta a fosfatase Cdc25 → M - Cdk ativa 
Kellyane Zambom 
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fosforila a fosfatase Cdc25 inativa, tornando-a ativa que posteriormente ativa mais M - Cdk. 
→ Dessa forma, o aumento súbito de M-Cdk desencadeia uma série de eventos: 
- Prófase​: Cromossomos replicados se condensam; início da formação do fuso mitótico fora do núcleo 
 
- Na fase M há também a condensação cromossômica → Pq os cromossomos são condensados tão fortemente na 
fase M ? Isso ocorre pois a M Ciclina - Cdk vai estimular (fosforilar) a montagem de complexos de proteínas 
chamadas condensinas(início da fase M ) → elas se associam as moléculas de DNA estimulando a condensação 
do DNA. São complexos proteicos que formam estruturas também semelhantes a aneis que reúnem cada 
cromátide irmã individualmente condensando elas. Assim, as ​COESINAS ​que se formam na fase S, mantém as 
cromátides irmãs unidas, já as ​CONDENSINAS faz com que cada uma das cromátides irmãs se condense 
individualmente. 
- Antes da metáfase ocorre ainda a desestruturação do envoltório nuclear e a ligação das fibras do fuso aos 
cromossomos (​pró-metáfase → Também estimulada pela M-Cdk). Como ocorre essa desestruturação? A M-Cdk 
vai estimular a fosforilação das laminas nucleares (A-C e B), uma vez fosforiladas elas se 
desestruturam/desorganizam e o envoltório nuclear perde a sua resistência e estruturação. Cabe relembrar que a 
desestruturação do envoltório nuclear permite a interação entre cromossomos e microtúbulos do fuso. 
- Na ​metáfase​, ainda estimulados ainda pela M -Cdk, os cromossomos ficam alinhados na placa metafásica 
(encontram-se extremamente condensados nesse momento). 
- Anáfase → Divisão das cromátides-irmãs para pólos opostos da célula (relembrando, na fase S formaram-se 
coesinas : mantiveram as cromátides unidas → Nesse momento, essas coesinas precisam ser 
desestruturadas/desestabilizadas para permitir a separação das cromátides-irmãs, possibilitando que a anáfase 
ocorra. 
→ Complexo promotor da anáfase/ciclossomo - APC/C : A transição entre metáfase e anáfase não é 
desencadeada por fosforilação de ptn’s e sim por DESTRUIÇÃO de ptn’s. APC/C é uma ubiquitina ligase → 
Degradação proteolítica por proteossomas. Nesse sentido, APC/C causa a degradação de SECURINAS (está 
inibindo a separase), liberando uma protease chamada SEPARASE → Cliva coesina, iniciando o processo de 
separação das cromátides-irmãs. 
→ Quando todos os cinetócoros estão fixados aos microtúbulos do fuso mitótico existe um 
desencadeamento intracelular que estimula uma ptn chamada Cdc20 que liga o APC/C e o ativa, uma vez tendo 
esse complexo APC/C ativo degrada a securina libera a separase e a anáfase pode acontecer. 
→ Caso os cromossomos não estejam ligados ao fuso, há um bloqueio na ativação de APC/C, a Cdc20 
não é ativada e essa cascata de ativação não acontece. 
→ O que vai acontecer com a presença dessa ubiquitina ligase (APC/C)? Além de ligar ubiquitina na 
securina e liberar a separasse ela liga ubiquitina em todas as ciclinas presentes no citoplasma, sendo 
principalmente a ciclina M → Uma vez a ciclina M degradada no proteossomo o Cdk vai ficar inativo e assim os 
eventos mitóticos são desfeitos. Acontece a desfosforilação de condensinas, laminas nucleares, nucleoporinas… 
Tudo isso encaminha a célula para a telófase. 
- Telófase → Reconstituição do envoltório nuclear, pois o APC/C ubiquitinou a ciclina M que estava mantendo a 
célula em divisão na metáfase. A saída da fase M acontece devido a ativação do complexo APC/C; APC/C 
mantém-se ativo durante o G1 enquanto a célula não receber estímulo para se dividir novamente, portanto, a 
célula não entra em divisão se tiver [APC/C] adequadas. Entretanto, quando a célula está em G1 e recebe 
estímulos de mitógenos, há promoção de ciclinas G1 em quantidades elevadas, de modo que tais ciclinas acabam 
por inibir o APC/C permitindo, assim, que todo o ciclo aconteça. 
Kellyane Zambom 
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- Ao final da fase M ocorre a citocinese: Separação citoplasmática; céls. voltam a intérfase. Distribuição de 
aproximadamente metade do conteúdo citoplasmático da célula-mãe e exatamente a metade do conteúdo 
genético. Anel contrátil de actina e miosina → Sinalização das fibras do fuso p/ se organizarem corretamente. 
 
 
Kellyane Zambom