Ciclo celular normal e alterado (carcinogênese)

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Objetivos 
1) Caracterizar o ciclo celular (Mitose, meiose, intérfase (G0, G1, G2); checkpoints; ciclinas, cdks, fatores E2F e Rb; 
controladores positivos e negativos). 
2) Descrever os mecanismos de controle do ciclo celular: 
 a) Controle genético: proto-oncogenes, supressores de tumor e indução do sistema de reparo do DNA (genes 
controladores e suas categorias). 
 b) Controle epigenético: metilação do DNA, modificação das histonas, etc. 
3) Descrever os mecanismos que explicam como os fatores físicos, químicos e biológicos alteram o ciclo celular. 
4) Caracterizar a carcinogênese e seus estágios. 
5) Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com a carcinogênese, indicando quais alterações do ciclo 
celular ocasionam a progressão do tumor. 
6) Definir neoplasias, sua classificação e nomenclatura. 
1) Caracterizar o ciclo celular. REFERÊNCIA: FISIOPATOLOGIA – PORTH. 
Ciclo celular 
O ciclo de vida de uma célula é denominado ciclo celular. Normalmente é dividido em cinco fases: G0, G1, S, G2, M. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
G0 é a fase em que a célula pode deixar o ciclo celular e permanecer em um estado de inatividade ou reentrar no ciclo em outro 
momento. 
G1 é a fase durante a qual a célula começa a se preparar para a mitose por meio da síntese de DNA e proteínas e do aumento 
de organelas e elementos do citoesqueleto. 
A fase S é a fase de síntese, durante a qual ocorre a duplicação do DNA e os centríolos começam a se replicar. 
G2 é a fase pré-mitótica e é semelhante a G1 em termos de atividade de síntese de RNA e proteínas. 
A fase M é a fase durante a qual ocorre a mitose celular. 
Os tecidos podem ser compostos principalmente de células quiescentes em G0, mas a maioria deles contém uma combinação 
de células em movimento contínuo ao longo do ciclo celular e células quiescentes, que ocasionalmente entram no ciclo celular. 
Células que não sofrem divisão, como neurônios e células da musculatura esquelética e cardíaca, deixaram o ciclo celular e 
não são capazes de divisão mitótica durante a vida pós-natal. 
A divisão celular, ou mitose, é o processo em que uma célula-mãe se divide e cada célula-filha recebe um cariótipo 
cromossômico idêntico ao da célula-mãe. A divisão celular fornece ao organismo um meio de substituir as células que têm 
vida útil limitada, como as células da pele e do sangue, aumentando a massa de tecido durante os períodos de crescimento e 
promovendo reparação tecidual e cicatrização de feridas. 
A mitose é um processo dinâmico e contínuo. É dividido em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase. A fase durante 
a qual a célula não está se dividindo é denominada interfase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Durante a prófase, os cromossomos se tornam visíveis devido ao 
encurtamento do DNA; os dois centríolos se replicam e cada par se 
desloca para cada um dos polos da célula. Simultaneamente, os 
microtúbulos do fuso mitótico aparecem entre os dois pares de 
centríolos. Mais tarde, na prófase, o envoltório nuclear e o nucléolo 
desaparecem. A metáfase envolve a organização dos pares de 
cromossomos na linha média da célula e a formação de um fuso 
mitótico composto de microtúbulos. Anáfase é o período durante o 
qual ocorre a separação dos pares de cromossomos, com os 
microtúbulos puxando um braço de cada par de 46 cromossomos em 
direção ao polo oposto da célula. A divisão celular ou citocinese 
termina após a telófase, fase em que o fuso mitótico desaparece e um 
novo envoltório nuclear se desenvolve e engloba cada conjunto 
completo de cromossomos. 
A divisão celular é controlada por alterações nas concentrações e atividades de três principais grupos de proteínas 
intracelulares: 
 - Ciclinas 
 - Quinases dependentes da ciclina (CDK) 
 - Complexo promotor de anáfase 
Os principais componentes do sistema de controle do ciclo celular são as CDK, cuja atividade depende de sua associação às 
unidades reguladoras, chamadas ciclinas. Oscilações na atividade das diferentes CDK levam ao início das diferentes fases do 
ciclo celular. A divisão celular também é controlada por diversos fatores externos, incluindo a existência de citocinas, diversos 
fatores de crescimento, ou mesmo fatores de adesão, quando a célula está associada a outras células de um tecido. 
O ciclo celular é uma sequência ordenada de eventos que ocorrem à medida que uma célula duplica o seu conteúdo e se divide. 
Durante o ciclo celular a informação genética é duplicada, e os cromossomos 
duplicados são devidamente alinhados para distribuição entre duas 
células-filhas geneticamente idênticas. 
O ciclo celular é dividido em quatro fases, conhecidas como G1, S, G2 e M. ´ 
 
 
 
 
 
A fase 1 (G1, de gap 1, em inglês) vem depois da fase pós-mitótica, quando a 
síntese de DNA é interrompida e se inicia a síntese de RNA (ácido 
ribonucleico) e proteínas, quando começa o crescimento celular. 
Durante a fase S (síntese), ocorre a síntese de DNA, quando se formam dois conjuntos separados de cromossomos, um para 
cada célula-filha. 
A fase 2 (G2) representa a fase pré-mitótica e é semelhante a G1, no sentido em que interrompe a síntese de DNA, porém 
mantém a síntese de RNA e de proteínas. As fases G1, S e G2 são chamadas de interfase. 
A fase M (mitose) é a fase de divisão nuclear, ou mitose e divisão do citoplasma. Células continuamente em divisão, como o 
epitélio escamoso estratificado da pele, mantêm ininterrupto o ciclo de divisão mitótica. Quando as condições ambientais são 
adversas, como pode acontecer por indisponibilidade de nutriente ou fator de crescimento, ou quando são altamente 
especializadas, as células podem deixar o ciclo celular, tornando-se mitoticamente quiescentes ou permanecer em um estado 
de repouso conhecido como G0. 
As células em G0 podem tornar a entrar no ciclo celular em resposta à existência de nutrientes extracelulares, fatores de 
crescimento, hormônios e outros sinais, como perda sanguínea ou lesão tecidual que dispara o mecanismo de crescimento 
celular. Células altamente especializadas e diferenciadas, como os neurônios, podem permanecer indefinidamente em G0. 
Dentro do ciclo celular, podem ser efetuadas pausas, se eventos específicos de cada fase do ciclo celular não tiverem sido 
completados. Por exemplo, a mitose é impedida até que o DNA seja replicado adequadamente. Além disso, a separação dos 
cromossomos na mitose é adiada até que todas as fibras do fuso se liguem aos cromossomos. Estas são oportunidades para 
verificar a precisão do processo de replicação do DNA. Esses pontos de controle de danos ao DNA possibilitam a 
identificação de defeitos e os reparos, garantindo que cada célula-filha receba um conjunto completo de informação genética, 
idêntico ao da célula-mãe. 
As ciclinas são um grupo de proteínas que controlam a entrada e a progressão das células mediante o ciclo celular. As ciclinas 
se conectam a proteínas chamadas quinases dependentes da ciclina (CDK). As quinases são enzimas que fosforilam 
proteínas. As CDK fosforilam proteínas-alvo específicas e são expressas de modo contínuo ao longo do ciclo celular, mas em 
uma forma inativa, enquanto as ciclinas são sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular e, em seguida, degradadas 
pela via da ubiquitinação assim que sua tarefa é completada. 
Diferentes arranjos de ciclinas e CDK estão associados a cada uma das fases do ciclo celular: 
Por exemplo, ciclina B e CDK1 controlam a transição de G2 para M. Quando a célula 
passa para G2, a ciclina B é sintetizada e se liga a CDK1. O complexo ciclina B-CDK1, 
em seguida, dirige os eventos que levam à mitose, incluindo a replicação do DNA e a 
montagem do fuso mitótico. Embora cada uma das fases do ciclo celular seja 
cuidadosamente controlada, a transição de G2 para M é considerada um dos pontos mais 
importantes de controle do ciclo celular. Além da síntese e degradação das ciclinas, os 
complexosde ciclina-CDK são regulados pela ligação de inibidores de CDK (CKI). Os 
CKI são particularmente importantes na regulação de pontos de controle do ciclo celular 
durante os quais são reparados erros na replicação do DNA. A manipulação de ciclinas, 
CDK e CKI é a base para o desenvolvimento de novas formas de terapia medicamentosa 
possíveis de serem utilizadas no tratamento do câncer. 
 
 
 
Regulação do ciclo celular: As células são acionadas para ir à fase G1 a 
partir de G0 por fatores de crescimento e citocinas mediante a ativação de 
um proto-oncogene. Um momento importante no movimento das células da 
fase G1 para a fase S é o ponto de restrição R. Um importante evento 
regulador neste processo é a fosforilação de RB por CDK, que provoca a 
liberação do ativador de transcrição E2F. CDK são suprimidas por CKI que 
são reguladas por p53. Proteínas de supressão tumoral bloqueiam a 
progressão do ciclo celular durante a fase G1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Proliferação celular 
Proliferação celular é o processo de aumento no número de células por divisão mitótica. Em tecidos normais, a proliferação 
celular é regulada de modo que o número de células em divisão ativa é equivalente ao número de células mortas ou perdidas. 
Nos seres humanos, existem duas grandes categorias de células: os gametas e as células somáticas. Os gametas (óvulo e 
espermatozoide) são células haploides, com apenas um conjunto de cromossomos de um dos pais, e são projetados 
especificamente para a fusão sexual. Após a fusão, é formada uma célula diploide contendo os dois conjuntos de cromossomos. 
Esta é a célula somática, que passa a formar o resto do organismo. 
Em termos de proliferação celular, os 200 diferentes tipos de células que compõem o organismo podem ser divididos em três 
grandes grupos: 
 - Neurônios e células da musculatura esquelética e do músculo cardíaco, que são bem diferenciados e raramente se dividem 
e se reproduzem 
 - Células progenitoras ou mães, que continuam a se dividir e se reproduzir, como as células do sangue, da pele e do fígado 
 - Células-tronco indiferenciadas, que podem ser acionadas para entrar no ciclo celular e na produção de um grande número 
de células progenitoras se necessário. 
As taxas de reprodução celular variam muito. Os leucócitos e as células que revestem o sistema digestório vivem vários dias e 
devem ser substituídos constantemente. Na maior parte dos tecidos, a taxa de reprodução de células é grandemente aumentada 
quando o tecido é danificado ou quando ocorre perda tecidual. Um sangramento, por exemplo, estimula a reprodução das 
células formadoras de sangue encontradas na medula óssea. Em alguns tipos de tecido, o programa genético de replicação 
celular normal é suprimido, mas pode ser reativado em determinadas condições. O fígado, por exemplo, tem uma extensa 
capacidade de regeneração sob certas condições. 
SÍNTESE E MITOSE 
Síntese (S) e mitose (M) representam as duas fases principais do ciclo celular. 
A fase S, que tem cerca de 10 a 12 h de duração, é o período de síntese de DNA e replicação 
dos cromossomos. 
A fase M, que geralmente dura menos de 1 h, envolve a formação do fuso mitótico e a 
divisão da célula com a formação de duas células-filhas. 
 
 
 
 
 
 
FASES G1 E G2 
Como a maioria das células necessita de tempo para crescer e dobrar sua massa de 
proteínas e organelas, fases adicionais (G, gap) são inseridas no ciclo celular. 
G1 é a fase durante a qual a célula começa a se preparar para a replicação do DNA e a 
mitose por meio de síntese de proteínas e do aumento no número de organelas e 
elementos do citoesqueleto. G2 é a fase pré-mitótica. Durante esta fase, as enzimas e 
outras proteínas necessárias para a divisão celular são sintetizadas e movidas para os 
seus locais apropriados. 
 
 
 
FASE G0 
G0 é a fase após a mitose, durante a qual a célula pode deixar o ciclo celular e 
permanecer em um estado de inatividade ou reentrar no ciclo celular em outro 
momento. Células lábeis, como as células do sangue e as que revestem o sistema 
digestório, não entram na fase G0, mas continuam no ciclo. Células estáveis, como os 
hepatócitos, entram na fase G0 após a mitose, mas podem reentrar no ciclo celular 
quando estimulados pela perda de outras células. Células permanentes, como os 
neurônios que se tornam terminalmente diferenciadas após a mitose, deixam o ciclo 
celular e não são mais capazes de renovação celular. 
 
 
 
 
PONTOS DE CONTROLE E CICLINAS 
Na maioria das células, existem diversos pontos de controle do ciclo celular, 
quando o ciclo pode ser detido se eventos anteriores não foram concluídos. 
Por exemplo, o ponto de controle G1/S monitora danos ao DNA 
cromossômico por exposição à radiação ou agentes químicos, e o ponto de 
controle G2/M impede que a célula entre em mitose se a replicação do DNA 
não está completa. 
As ciclinas são uma família de proteínas que controlam a entrada e a 
progressão das células mediante o ciclo celular. Elas funcionam ativando 
proteínas chamadas CDK. Diferentes combinações de ciclinas e CDK estão 
associadas a cada uma das fases do ciclo celular. Além da síntese e 
degradação das ciclinas, os complexos ciclinaCDK são regulados pela ligação 
de CKI. Os inibidores de CDK são particularmente importantes na regulação 
dos pontos de controle do ciclo celular, durante os quais erros na replicação 
do DNA podem ser reparados. 
 
REFERÊNCIA: BIOQUÍMICA MÉDICA – JOHN BAYNES E MAREK DOMINICZAK. 
Ciclo celular - Células individuais dividem-se duplicando seus conteúdos e se dividindo, depois, em duas células filhas 
A divisão celular é estreitamente regulada por um mecanismo complexo chamado ciclo celular. A duração do ciclo celular 
varia entre organismos, bem como entre diferentes tipos celulares dentro de um único organismo. Nos mamíferos, por exemplo, 
pode durar de minutos a anos. No entanto, em linhagens celulares imortalizadas, que são amplamente utilizadas como sistemas 
de modelo experimental, uma volta do ciclo celular tipicamente se completa em 24 horas. 
Nos anos recentes, a pesquisa extensiva sobre o ciclo celular tem definido um número de pontos de controle-chave 
Tradicionalmente, o ciclo celular é dividido em várias fases. 
A mitose (Fase M) é a fase da divisão celular, que geralmente se completa em 
uma hora. O ciclo celular restante, durante o qual a célula se prepara para a divisão 
e duplica o ácido desoxirribonucleico (DNA), é referido como interfase. A 
replicação do DNA nuclear ocorre na fase de síntese (S) da interfase. O período 
entre as fases M e S é chamado fase G1, enquanto o intervalo entre as fases S e 
M é chamado fase G2. Durante as fases G1 e G2, a célula passa por vários pontos 
de controle para assegurar que ocorre um crescimento celular apropriado e uma 
síntese de DNA exata antes da divisão celular, prevenindo assim a incorporação 
de DNA mutado nas células filhas. Tal como mencionado anteriormente, a 
duração de um ciclo celular individual varia enormemente, e a maior parte dessa 
variabilidade pode ser atribuída à diferente duração da fase G1. Isso se deve ao 
fato de algumas células, que não são estimuladas a duplicar seu DNA, poderem 
entrar na forma especializada da fase G1, chamada fase G0. 
A fase G0 é uma forma de estado de repouso, ou quiescência, em que as células se mantêm até que recebam sinais 
apropriados: por exemplo, por fatores de crescimento, incitando-as a reentrar e a progredir por meio do ciclo celular 
Nos mamíferos, o tempo requerido para uma célula passar do início da fase S até a mitose é normalmente 12-24 horas, 
independentemente da duração da fase G1. Assim, a maior parte da oscilação nas velocidades de proliferação observadas em 
diferentes tipos celulares deve-se à quantidade de tempo despendido na fase G0/G1. Em condições que favoreçam o 
crescimento celular, o conteúdo total de ácido ribonucleico (RNA) e de proteína da célula aumentacontinuamente, exceto na 
fase M, em que os cromossomos estão excessivamente condensados para permitir que a transcrição ocorra. 
É notável que a maioria das células no corpo humano se retiraram irreversivelmente do ciclo celular para um estado de 
diferenciação terminal (neurônios, miócitos ou células epiteliais superficiais da pele e mucosas), ou estão na fase quiescente 
reversível G0 (células estaminais, células gliais, hepatócitos ou células foliculares da tireoide). Normalmente, apenas uma 
minoria das células está ativamente em ciclo, e estas estão localizadas principalmente nos compartimentos estaminais/de 
trânsito em tecidos capazes de autorrenovação, que incluem a medula óssea e os epitélios. 
REFERÊNCIA: BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR – JUNQUEIRA E CARNEIRO 
O ciclo celular compreende duas etapas coordenadas: uma de crescimento e outra de divisão em duas células-filhas. 
O ciclo celular compreende os processos que ocorrem desde a formação de uma célula até sua própria divisão em duas células-
filhas, todas iguais entre si. O ciclo pode ser dividido em duas grandes etapas: aquela compreendida entre duas divisões 
sucessivas, em que a célula cresce e se prepara para nova divisão, denominada intérfase a etapa da divisão propriamente dita, 
pela qual se originam duas células-filhas. Esta etapa se caracteriza pela divisão do núcleo, chamada cariocinese ou mitose, 
seguida pela divisão do citoplasma, ou citocinese. 
O crescimento e a divisão celulares devem ser regulados e coordenados de tal modo que o ciclo transcorra em um equilíbrio 
que assegure a manutenção das características celulares essenciais na progênie; por exemplo, para que se conserve constante 
o tamanho celular nas células-filhas, o crescimento deve ser compensado com a divisão celular. Isso significa que a duração 
do ciclo tem de se ajustar perfeitamente ao tempo de que a célula necessita para dobrar seu tamanho. Assim, evita-se que a 
célula seja cada vez menor, ou maior, dependendo do tempo de duração do ciclo em relação à massa celular. Essa coordenação 
requer que mecanismos de controle operem em momentos específicos do ciclo celular. Nas células eucariontes, o controle do 
processo de reprodução celular é feito por diversos produtos gênicos, que são, por sua vez, regulados por fatores extracelulares, 
sejam eles nutrientes ou fatores de crescimento, que fazem com que a divisão celular ocorra coordenadamente com as 
necessidades do organismo como um todo. 
Fases do ciclo celular | A síntese de DNA ocorre na fase S da intérfase 
Ainda que a mitose constitua morfologicamente a etapa 
mais espetacular do ciclo celular, é na intérfase que 
ocorre a duplicação dos componentes da célula-mãe, 
bem como, em especial, a duplicação do DNA, pré-
requisito essencial para que a divisão ocorra. Esse 
processo pode ser estudado por meio do emprego de 
precursores radioativos, utilizando-se métodos 
bioquímicos ou radioautográficos, ou por 
citofotometria. Quando precursores radioativos do 
DNA, como a timidina tritiada (timidina-H3), são dados 
às células por poucos minutos e estas são então 
processadas para radioautografia, pode-se observar, ao 
microscópio óptico, que células em divisão não 
incorporam a timidina-H3. Por outro lado, células que 
estavam replicando seu DNA no momento da exposição 
à timidina-H3 produzem a imagem radioautográfica de 
núcleos marcados, verificando-se que apenas algumas células em intérfase estavam replicando seu DNA. A observação, a 
intervalos de tempo fixos posteriores à exposição, para detectar o momento em que o bloco de células marcadas entra em 
mitose, permite demonstrar, entre outros aspectos, que as células terminam a replicação do DNA pelo menos 2 h antes da 
mitose. Portanto, nas células eucariontes, a duplicação do DNA está situada em um período intermediário da intérfase e não 
ocupa toda essa fase. Essa descoberta possibilitou a divisão da intérfase em três períodos sucessivos, ou a divisão do ciclo em 
quatro fases distintas, que foram chamadas G1, S, G2 e M. 
No período S ocorre a duplicação ou síntese do DNA, daí o nome dessa 
fase. A abreviatura G provém do termo inglês gap (intervalo). O período 
G1 é o intervalo de tempo que transcorre desde o fim da mitose (M) até 
o início da síntese de DNA (S), por isso também considerado período 
pós-mitótico ou pré-sintético. O período G2 é o intervalo entre o término 
da síntese de DNA e a próxima mitose, também denominado período pós-
sintético ou pré-mitótico. 
As fases do ciclo e a determinação da duração de cada uma delas ainda 
podem ser estudadas por citofotometria, em que também se mede a 
quantidade de DNA de células individuais em uma população celular. 
Para o emprego desse método, células fixadas devem ser coradas com 
corantes específicos para DNA (por meio da reação de Feulgen, por 
exemplo) ou com corantes fluorescentes que se ligam a pontos 
específicos da molécula de DNA. Dessa maneira, na análise feita por 
meio de um citofotômetro ou da técnica de microfluorometria de fluxo, a 
fluorescência detectada ou a intensidade de luz transmitida através dos 
núcleos é proporcional ao conteúdo de DNA. Assim, em uma determinada população celular, podem ser obtidas as frequências 
de células com conteúdo de DNA duplicado (4C), não duplicado (2C) e intermediário entre 2C e 4C, que corresponderiam, 
respectivamente, às células nos períodos G2, G1 e S. Se as células da população estiverem distribuídas ao acaso pelas diferentes 
fases do ciclo, ou seja, se a população for assincrônica, então a porcentagem de células detectada em qualquer segmento da 
intérfase será proporcional à duração desse segmento. Se o tempo médio de ciclo for, também, previamente conhecido, a 
duração absoluta de cada fase poderá ser determinada; por exemplo, se o tempo de ciclo for de 20 h e 40% da população celular 
apresentar-se em G1, conclui-se que a duração dessa fase é de 8 h. O ciclo celular pode ser estudado, ainda, utilizando-se a 
técnica de sincronização celular. Esse método permite acompanhar uma população celular que esteja atravessando as etapas 
do ciclo celular sincronicamente, e, dessa maneira, podem-se analisar os eventos moleculares inter-relacionados. Para esse fim, 
pode ser usada uma população celular naturalmente sincrônica. Isso ocorre no fungo Physarum, por ser um plasmódio, ou, 
ainda, no início do desenvolvimento embrionário, quando a sincronia se mantém por cerca de 10 ciclos celulares consecutivos 
após a fertilização da célula-ovo. Como os casos de sincronia natural do ciclo são pouco frequentes, a sincronização pode 
também ser induzida. Essa indução pode ser química, usando-se inibidores metabólicos específicos de uma determinada etapa, 
que, quando retirados, possibilitam a progressão das células no ciclo de maneira sincrônica, ou pode ser obtida mecanicamente; 
nesse caso, podem-se, por exemplo, separar, dentre células crescendo em frasco de cultura, aquelas que estão em mitose, que 
se tornam geralmente esféricas e fracamente ligadas ao frasco, daquelas células que estão em intérfase, que se mantêm 
achatadas e presas à parede do frasco. Diferentemente dos métodos anteriormente mencionados, o de sincronização do ciclo 
se aplica mais ao estudo dos processos metabólicos que se sucedem e se relacionam em cada etapa do que à determinação dos 
tempos de duração dessas etapas. 
Eventos bioquímicos da intérfase 
Durante muito tempo, como tinha sido detectada na intérfase apenas a replicação do DNA, pensava-se nos outros períodos 
interfásicos como períodos de repouso celular. Hoje, sabe-se que a intérfase é uma fase de intensa atividade metabólica; nela 
não só ocorre o crescimento contínuo da célula, mas também operam mecanismosde controle cruciais para o desenvolvimento 
coordenado dos ciclos de crescimento, replicação e divisão celular. Enquanto a síntese de DNA é periódica na intérfase, 
ocupando quase exclusivamente o período S, as sínteses de RNA e de proteínas ocorrem continuamente durante toda a intérfase. 
A maior taxa de síntese de RNA é detectada em G1 e no começo de S, quando 80% dos RNA sintetizados são representados 
pelo RNA ribossômico (rRNA). Por sua vez, os RNA extranucleolares são sintetizados em picos durante os períodos G1 e G2. 
Quanto à síntese de proteínas, embora contínua, resulta em proteínas qualitativamente diferentes que são sintetizadas em 
quantidades também diferentes a cada período da intérfase. 
Poucas são as proteínas sintetizadas continuamente em toda a intérfase. Esse é o caso de apenas algumas enzimas e das 
tubulinas, as quais não aumentam abruptamente em nenhuma etapa específica, já que são recicladas entre o citoesqueleto e as 
fibras do fuso durante a divisão celular. Também é o caso de uma família de proteínas denominada ciclina, que se acumula 
continuamente durante a intérfase. A síntese da maioria das enzimas segue um padrão descontínuo, característico de cada 
enzima, cuja síntese se dá́ em etapas específicas (aquelas enzimas mais estáveis) ou em picos (as instáveis). 
Período G1: O período G1 caracteriza-se pelo reinício da síntese de RNA e proteínas, que estava interrompida durante a mitose 
(período M). Com essas sínteses, a célula cresce continuamente durante essa etapa, como continua fazendo durante S e G2. 
Cerca de 80% do RNA sintetizado em G1 é rRNA. Embora algumas proteínas tenham picos de síntese ao longo de G1, a 
maioria delas, do total existente na célula, é sintetizada continuamente durante toda essa fase. Conquanto seja lógico supor 
que, nessa fase, a célula esteja se preparando para entrar na fase de duplicação do DNA, os passos dessa preparação não foram 
especificamente identificados, uma vez que os eventos moleculares de G1 ainda são pouco conhecidos. Contudo, a síntese de 
algumas enzimas imprescindíveis para a fase imediatamente subsequente do ciclo, a fase S, como as enzimas catalisadoras da 
síntese de trifosfatos de desoxirribonucleosídios, enzimas da síntese das DNA-polimerases e enzimas ativadoras dos genes que 
codificam as proteínas histonas, deve ocorrer nesse período, pois elas aumentam em quantidade no início da fase S. Grande 
relevância do período G1 deve-se ao seu papel controlador de uma importante decisão celular: continuar proliferando ou retirar-
se do ciclo e entrar em um estado quiescente (G0). Essa decisão é determinada primariamente por sinais extracelulares (fatores 
de crescimento, no caso de eucariontes superiores, e nutrientes, por exemplo, no caso de leveduras), que desencadeiam várias 
respostas intracelularmente. Essas respostas são, por sua vez, monitoradas por controladores internos do ciclo, constituídos por 
diversos componentes proteicos, que agem induzindo ou impedindo a progressão do ciclo. Embora presentes na célula 
eucariótica há um bilhão de anos, só recentemente essas proteínas reguladoras estão sendo identificadas e suas funções, 
desvendadas. Estudos de cinética do ciclo vêm demonstrando que elas atuam em uma série de pontos de controle ao longo do 
ciclo. Um dos pontos críticos de controle estaria ao final de G1 e foi detectado inicialmente em leveduras, em que recebeu o 
nome de start (em português, início). Em células animais, este ponto de regulação é chamado de ponto de restrição ou ponto 
R, e seria transposto apenas quando proteínas sintetizadas em G1 fossem acumuladas até que alcançassem uma quantidade 
crítica, permitindo então à célula transpor o ponto R e iniciar S. Uma vez que tenha passado pelo ponto R, a célula está com- 
prometida a entrar na fase S e prosseguir até o final do ciclo de divisão, mesmo na ausência de estímulos adicionais. Outro 
mecanismo de controle que ocorre em G1 é a interrupção temporária do ciclo nesta fase, induzida pela presença de danos no 
DNA, para que os mecanismos de reparo operem antes da fase de replicação. Em células de mamíferos, o sinal de parada em 
G1 é dado por uma proteína conhecida como p53, cujos níveis intracelulares aumentam em resposta a eventuais danos no 
DNA, impedindo que a célula prossiga e replique o DNA danificado. A transmissão desses danos às células-filhas, que pode 
estar relacionada com a perda de funções da p53, resulta em acúmulo de mutações e instabilidade do genoma, que contribuem 
para o desenvolvimento de câncer. Em diversos tipos de câncer humano, são observadas mutações da p53, com perda de sua 
função sinalizadora. 
Período S: O início da síntese do DNA marca o início do período S e, na grande maioria dos casos, é um ponto de não retorno 
do ciclo, que leva necessariamente à divisão celular. Durante o período S, a célula duplica seu conteúdo de DNA, elaborando 
réplicas perfeitas das moléculas de DNA que contém. 
Esse processo denomina-se replicação. Toda célula 
eucarionte diploide inicia seu ciclo em G1 com uma 
quantidade de DNA igual a 2C. Durante o período S, 
essa quantidade duplica, passando de 2C para 4C, e 
assim permanece até a fase do ciclo em que é 
igualmente repartida para as duas células-filhas, as 
quais voltam a ter, novamente em G1, a quantidade 
2C idêntica à da célula de origem. A replicação do 
DNA em células eucariontes guarda estreito 
paralelismo com a replicação de células procariontes. 
Por isso, o mecanismo de duplicação do DNA tem 
sido estudado, de preferência, nas células mais 
simples, como a bactéria Escherichia coli. No 
entanto, ainda que os resultados obtidos nessa célula 
procarionte sejam, na essência, válidos também para 
as células eucariontes, o processo nos eucariontes é muito mais complexo. 
Células eucariontes têm um genoma enorme, que deve ser duplicado com alta fidelidade uma única vez a cada ciclo celular, e 
isso deve ser feito dentro de pouco tempo, nas poucas horas ocupadas pelo período S. Soma-se a isso o fato de que, em células 
eucariontes, o DNA nuclear apresenta-se na forma de fibras de cromatina, formando um complexo com proteínas histonas. 
Portanto, é a cromatina que deve sofrer duplicação no período S, o que exige que não só o conteúdo de DNA seja duplicado, 
mas também a quantidade de histonas. Contrariando o que acontece com todas as demais proteínas celulares, as histonas são 
as únicas proteínas cuja síntese está confinada à fase S, ocorrendo simultaneamente com a síntese de DNA. É neste período, 
também, que os primórdios de novos centríolos (chamados pró-centríolos) são observados, formando-se perpendicularmente 
a cada membro do par de centríolos existente nas células. 
Período G2: No período G2 ocorrem os preparativos necessários para a próxima mitose, mas nem todos são conhecidos. Sabe-
se, porém, que, antes de a célula passar pelo ponto de transição G2/M, é criticamente fundamental que a replicação tenha sido 
completada e que possíveis danos do DNA tenham sido completamente reparados. Um dos mais bem definidos pontos de 
checagem do ciclo celular ocorre, então, em G2, no qual a célula permanece até que todo o seu genoma seja completamente 
replicado e reparado antes de ser igualmente repartido e transmitido a cada célula-filha. Existem mecanismos sensores, de 
natureza molecular ainda desconhecida, que detectam qualquer anormalidade na replicação e enviam sinais negativos para o 
sistema de controle do ciclo, bloqueando a ativação das moléculas que desencadeiam a entrada em mitose. Neste período, ainda 
são sintetizadas as proteínas não histônicas, que se vão associar aos cromossomos durante a sua condensação na mitose. 
Também ocorre o acúmulo de um complexo proteico citoplasmático, o dímero denominadocomplexo ciclina-Cdk que tem 
importância no controle de todo o ciclo. Ele é considerado o regulador geral da transição de G2 para M, induzindo a entrada 
em mitose e sendo responsável por quatro eventos típicos dessa fase: condensação cromossômica, ruptura do envoltório 
nuclear, montagem do fuso e degradação da proteína ciclina. Ainda durante G2, ocorre a síntese de RNA, principalmente 
daqueles extranucleolares, e continua a síntese geral de proteínas iniciada no período G1. Esses processos sintéticos só se 
interrompem no período seguinte, a mitose. 
Mitose: a divisão do núcleo é seguida pela divisão citoplasmática: A divisão celular é o período em que a célula reparte 
igualmente o seu conteúdo, já duplicado na intérfase, em duas células, denominadas células-filhas. Esse período inclui 
essencialmente dois processos: a partilha exata do material nuclear, chamada, no sentido estrito, de mitose (do grego mitos, 
fio, filamento) ou cariocinese (kario, núcleo, e kinesis, movimento), e a divisão citoplasmática ou citocinese (kitos, célula). 
Em sentido amplo, no entanto, costuma-se identificar a mitose como a própria divisão celular. Para facilitar seu estudo, a 
mitose é subdividida em quatro etapas: prófase, metáfase, anáfase e telófase. 
Prófase: A prófase (pro, primeira) caracteriza-se pela condensação gradual das fibras de cromatina, inicialmente com 30 nm 
de diâmetro e muito alongadas no núcleo, que vão progressiva- mente tornando-se mais curtas e espessas, até formar 
cromossomos. Estes chegam a alcançar um nível de condensação aproximadamente 1.000 vezes superior ao estado em que a 
fibra cromatínica se apresenta na intérfase. O processo torna os cromossomos visivelmente individualizados e nitidamente 
compostos por seus dois elementos longitudinais 
idênticos, as cromátides, as quais carregam o 
material genético duplicado na intérfase anterior. 
As duas cromátides de um cromossomo são 
mantidas unidas na região centromérica, desde a 
replicação até a anáfase, por pontes formadas por 
um complexo de proteínas denominadas coesinas. 
A condensação cromossômica é fundamental para 
evitar o emaranhamento ou rompimento do 
material genético durante sua distribuição às 
células-filhas. Desse processo participam as 
proteínas condensinas que apresentam estrutura 
semelhante às coesinas e são responsáveis pelo 
estabelecimento das alças que compactam o 
cromossomo. A condensação é induzida pelo 
complexo ciclina-Cdk, que, quando ativado, 
fosforila as condensinas. As condensinas 
fosforiladas, por sua vez, ligam-se à cromatina e promovem a condensação progressiva das fibras, até formar os cromossomos. 
Várias evidências indicam que a fosforilação das histonas H1 e H3, pelo complexo ciclina-Cdk (o que depende da atividade 
da quinase denominada Aurora B), também contribui para o processo de condensação. Em consequência da condensação 
progressiva e também da ação da ciclina-cdK, que fosforila componentes do complexo de transcrição, a cromatina vai se 
tornando inativa, deixando de transcrever RNA, até que, finalmente, as sínteses de mRNA e de rRNA param e a de tRNA se 
reduz consideravelmente. Com a interrupção da transcrição de rRNA, novas moléculas constituintes da região fibrilar do 
nucléolo deixam de ser sintetizadas. As já existentes (transcritos nascentes) vão progressivamente sendo completadas e vão se 
associando a elementos da região do componente fibrilar denso (CFD) do nucléolo. Enquanto fatores de transcrição 
permanecem ligados às regiões organizadoras do nucléolo (NOR) durante a mitose, algumas subunidades da RNA pol I 
dissociam-se temporariamente das NOR e deixam o centro fibrilar (CF) do nucléolo. No final da prófase, quando a cromatina 
torna-se mais condensada, fatores de processamento do rRNA (como, por exemplo, fibrilarina e B23, respectivamente do CFD 
e do componente granular, CG) e os RNA pré-ribossômicos parcialmente processados (pré- rRNA), que haviam se associado 
ao CFD, deixam simultaneamente o nucléolo. Estes passam ao citoplasma e se dispersam, ou cobrem a superfície dos 
filamentos cromossômicos em condensação e permanecem próximos a estes constituindo uma região pericromossômica. 
Assim, os nucléolos se desorganizam nesta fase e voltam a se organizar na telófase. Enquanto isso, no citoplasma, centrossomos 
agem na formação do fuso como centros nucleadores da polimerização de tubulina em microtúbulos. Os centrossomos são 
estruturas que, nas células animais, são constituídas por um par de centríolos (denominado diplossomo) e um material peri- 
centriolar amorfo e eletrondenso, a partir do qual emanam fibras de microtúbulos radiais. Os centrossomos mais as fibras 
radiais compõem o chamado áster. A maioria das células vegetais e muitos eucariontes unicelulares, como a Amoeba proteus, 
não têm centríolos nem fibras do áster em seus centrossomos. Estas últimas células, portanto, caracterizam-se por ter mitose 
anastral, enquanto as demais têm a chamada mitose astral. Em ambos os casos, nesta fase existem dois centrossomos no cito- 
plasma, em função de já terem sido duplicados na intérfase, os quais migram para polos opostos da célula. À medida que se 
afastam, entre eles são polimerizados microtúbulos, usando moléculas de tubulina liberadas na desmontagem do citoesqueleto 
da célula interfásica. Feixes de microtúbulos irão constituir as fibras do fuso. Cabe ressaltar que alguns organismos eucariontes 
unicelulares, como leveduras, fungos filamentosos e alguns protistas, seguem um tipo de divisão chamado mitose fechada, em 
que o envoltório nuclear permanece intacto e o fuso se forma no interior do núcleo. Em eucariontes superiores, entretanto, a 
mitose geralmente é aberta, caracterizada pela desintegração completa do envoltório nuclear para permitir o acesso dos 
microtúbulos do fuso aos cromossomos. Então, física e temporalmente coordenada com outros eventos do ciclo, quando os 
cromossomos estão quase em fase final de condensação e os centrossomos ocupam posições opostas, ocorre a desmontagem 
do envoltório nuclear, que envolve modificações de todos os seus componentes. As membranas nucleares se rompem em vários 
pontos simultaneamente, originando vesículas membranosas, morfologicamente semelhantes às vesículas do retículo 
endoplasmático, que se dispersam no citoplasma; os complexos de poro se dissociam e a lâmina nuclear se despolimeriza. 
Ainda não é claro o que dispara a fragmentação do envoltório nuclear, e vários mecanismos parecem contribuir para isso. Em 
algumas espécies, propõe-se que seja iniciada com a desmontagem dos complexos de poro que está correlacionada com prévia 
alteração na permeabilidade dos poros. Em outros casos, observa-se que nucleoporinas presentes em ambas as faces dos poros 
nucleares atraem o complexo COP I (coatômero que promove formação de vesículas) e sua maior concentração poderia 
remodelar o envoltório nuclear em vesículas. Por outro lado, interações de microtúbulos dos centrossomos com o envelope 
nuclear geram forças mecânicas que contribuem com a ruptura das lâminas, em um movimento mediado pela dineína; mas, a 
fosforilação de proteínas intrínsecas da membrana nuclear, como a gp210, e das diferentes proteínas lâminas é fator crucial 
para o desmantelamento do envoltório. Essa fosforilação é feita pelo complexo ciclina-Cdk e por várias quinases. As lâminas 
fosforiladas se dissociam em dímeros de lâminas livres, levando à desmontagem da lâmina nuclear. Consequentemente, as 
membranas nucleares se fragmentam em vesículas. Com a ruptura do envoltório nuclear, alguns microtúbulos se prendem aos 
cinetócoros, que, na altura dos centrômeros dos cromossomos, agora se apresentam maduros. Estes passam a ser chamados de 
microtúbulos cinetocóricos.São eles os responsáveis por direcionar os cromossomos para a região equatorial da célula. Estes 
últimos eventos da prófase, desde a ruptura do envoltório nuclear, são considerados, por muitos autores, como pertencentes a 
uma fase distinta, que denominam prometáfase. 
Metáfase: Na metáfase (meta, metade), os cromossomos atingem um avançado estado de condensação e, portanto, é o 
momento em que as duas cromátides se tornam realmente visíveis ao microscópio óptico. O início desta fase é definido pela 
complementação do alinhamento dos cromossomos na região equatorial da célula, formando a denominada placa metafásica. 
Os cromossomos são mantidos nessa posição por um curto período de tempo por forças que estão igualmente distribuídas entre 
os dois polos celulares exercidas pelos microtúbulos do fuso. O fuso, assim, é constituído de dois hemifusos. 
 Estes se compõem de três tipos de fibras: as polares, 
que partem dos centrossomos localizados nos dois 
polos opostos e que se interdigitam na região central 
da célula, sem alcançar o polo oposto; as 
cinetocóricas, que ligam cada cromossomo aos dois 
polos opostos; e as fibras livres, mais curtas e não 
ligadas aos polos ou aos cinetócoros, de origem e 
função desconhecidas. Nessa fase, a superfície dos 
cromossomos, com exceção dos centrômeros, fica 
recoberta por uma camada de espessura irregular, a 
região pericromossômica, constituída por 
componentes de processamento de rRNA. Do 
antigo envoltório nuclear, acredita-se que a maioria 
dos complexos de nucleoporinas solúveis e as 
lâminas estejam distribuídas no citoplasma e que 
todas as proteínas transmembranosas tenham sido 
deslocadas para os túbulos do retículo endoplasmático (RE). Observa-se que o RE se mostra, nesta e na fase seguinte da mitose, 
como uma densa e dinâmica rede de túbulos e não em cisternas achatadas como é observado na intérfase. 
Anáfase: Na anáfase (ana, movimento) começam os eventos finais da mitose, quando ocorre a ruptura do equilíbrio metafásico, 
com a separação e a migração das cromátides-irmãs, que passam a ser chamadas de cromossomos- filhos. Essa liberação das 
cromátides-irmãs, que permite sua segregação, decorre da degradação da coesina centromérica por uma protease chamada 
separase. Durante a migração, os microtúbulos das fibras cinetocóricas encurtam, por perda de dímeros de tubulinas nas 
extremidades polares, e assim aproximam os cromossomos-filhos dos polos. Concomitantemente, moléculas de tubulina são 
adicionadas à extremidade distal (livre) dos microtúbulos polares, que, ao crescerem, aumentam a distância entre os polos. Ao 
mesmo tempo e, aparentemente, com ajuda de outras proteínas motoras, como a dineína, ocorre deslizamento entre as fibras 
polares do fuso, que estão interdigitadas na porção central. Ainda que o mecanismo da migração seja objeto de muita 
especulação, não há dúvida de que seu deslocamento depende dos microtúbulos, pois, quando estes não são polimerizados ou 
são despolimerizados por agentes antimitóticos, como colchicina ou vimblastina, as mitoses estacionam na metáfase. Quanto 
aos elementos do antigo nucléolo (proteínas de processamento inicial e tardio do rRNA, snoRNA, pré-rRNA parcialmente 
processados), tanto permanecem associados aos cromossomos na região pericromossômica, como, os que passaram ao 
citoplasma, nesta fase se empacotam em estruturas de 0,1 a 3 mm de diâmetro (em inglês, nucleolar-derived foci – NDF). 
Ainda, como uma consequência do fato de a mitose ser aberta, cada célula em divisão tem de refazer o envoltório nuclear e 
restabelecer a identidade do núcleo, o que se inicia no final da anáfase. 
Telófase: A telófase (telos, fim) inicia-se quando os cromossomos-filhos alcançam os respectivos polos, o que se caracteriza 
pelo total desaparecimento dos microtúbulos cinetocóricos. Ocorrem, então, a reconstituição dos núcleos e a divisão 
citoplasmática, levando à formação das células-filhas. A descondensação da cromatina, acompanhada da reaquisição da 
capacidade de transcrição, a reorganização dos nucléolos e a reconstituição do envoltório nuclear são os principais eventos da 
reconstrução nuclear, que se processam em sentido essencialmente inverso ao ocorrido na prófase. Esses eventos ocorrem pela 
inativação do complexo ciclina-Cdk, que foi responsável por iniciar a mitose fosforilando determinadas proteínas celulares. 
Sua inativação per- mite que as fosfatases entrem em atividade, desfosforilando essas proteínas, e resultando no término da 
mitose. Descobertas recentes têm apoiado a ideia de que os cromossomos-filhos se descondensam porque uma ATPase 
hexamérica (Cdc48/p97) remove e inativa a quinase Aurora B, permitindo a abertura da estrutura cromatínica e sua 
descondensação, o que parece ser um requisito para que os envoltórios nucleares sejam refeitos. As etapas consideradas chaves 
para a reconstituição do envoltório nuclear em cada polo da célula são: a destinação de membranas para a superfície da 
cromatina, a fusão de membranas e a incorporação de complexos de poro. Uma pequena GTPase, a proteína Ran, tem papel 
importante no recrutamento e deposição de proteínas (tais como nucleoporinas e proteínas da membrana nuclear interna) sobre 
os cromossomos, preparando a remontagem do envoltório nuclear. A Ran controla também a fusão de membranas. Várias 
outras proteínas envolvidas no processo de fusão de membranas de outras organelas, como as de retículo endoplasmático (RE) 
e complexo de Golgi, parecem também estar presentes. Para que se dê a reconstituição do envoltório nuclear, estudos muito 
recentes têm mostrado que túbulos mitóticos do retículo endoplasmático (forma recentemente descoberta) começam a se 
reorganizar em lâminas achatadas depois que as extremidades desses túbulos se associam diretamente com a cromatina. Essa 
associação se dá por intermédio da ligação de proteínas integrais transmembrana, específicas do envoltório nuclear e distribuí- 
das pelo RE, ao DNA. Estes novos achados contrastam com o modelo anterior de reformulação do envoltório nuclear, que 
propunha a fusão de vesículas do RE, como principal origem das membranas nucleares interna e externa. 
Simultaneamente com a reconstituição das membranas, os complexos de poro são remontados a partir do recrutamento de 
precursores desagregados ao final da anáfase. Uma das questões ainda não esclarecidas, nesse processo, é como as membranas 
nucleares interna e externa se fundem e geram o poro. A nucleoporina POM121, em ação combinada com o complexo Nup107, 
é uma proteína-chave para integrar a fusão de membranas com a montagem dos complexos de poro. Várias nucleoporinas 
têm se mostrado essenciais para esta reassociação, mas seus papéis exatos ainda não foram determinados. Uma vez que a 
cromatina esteja completamente encerrada pelas membranas contínuas contendo os complexos de poros, as várias proteínas 
nucleares anteriormente dispersadas são reimportadas por meio dos complexos de poros, levando à expansão do envoltório e 
ao crescimento do núcleo. Entre essas proteínas estão as lâminas solúveis que, ao serem desfosforiladas, voltam a se polimerizar 
e a reorganizar a lâmina nuclear. Estas mudanças são necessárias para a progressão do ciclo celular e da transcrição. Os 
componentes que transcrevem as moléculas de rRNA são desfosforilados, e a transcrição é reativada com a queda dos níveis 
de ciclina-cdk. Então, ocorre a reorganização do(s) nucléolo(s). Esta resulta de dois processos: (a) retomada da transcrição de 
moléculas precursoras dos rRNA, a partir do DNA das regiões organizadoras de nucléolos, que, durante a condensação, 
estavam presentes nas constrições secundárias dos cromossomos; e (b) reagrupamento dos componentesimaturos do antigo 
nucléolo, que se haviam dispersado pelo citoplasma e constituído, na anáfase, os NDF. Agora, estes podem ser identificados 
como corpos pré-nucleolares na superfície de cada cromossomo, enquanto decresce o número de NDF e a região 
pericromossômica se fragmenta. Na telófase final, os componentes de processamento de rRNA iniciais e tardios se realocam, 
por ordem, nas regiões do CFD e do componente granular do nucléolo, respectivamente. Em função da despolimerização 
gradativa dos microtúbulos polares ainda restantes, o sistema microtubular mitótico se desmonta, à medida que a divisão 
citoplasmática avança. 
As características da divisão citoplasmática nas células 
animais e vegetais A citocinese ou divisão citoplasmática é 
parte da telófase, embora muitas vezes tenha início na 
anáfase e termine ao final da telófase com a formação de 
duas células-filhas. Na célula animal, forma-se uma 
constrição, na altura da região equatorial da célula-mãe, que 
vai progredindo e termina por dividir o citoplasma, levando 
à separação das duas células-filhas, cada uma delas 
recebendo partes iguais do conteúdo citoplasmático. Pela 
técnica de imunocitoquímica foi demonstrada a presença de 
miosina e actina na região do estrangulamento que ocorre 
entre as duas células-filhas na telófase. 
Filamentos de actina dispostos em feixe e interligados por 
moléculas de miosina II formam um anel contrátil por 
dentro da membrana e a ela ligado, o que explica o 
movimento de invaginação da membrana e a constrição que 
leva à separação das duas células-filhas. Nas células 
vegetais, a citocinese acontece com a formação de um 
tabique ao longo do equador da célula-mãe, primórdio da 
futura parede celular, denominado inicialmente fragmoplasto (phragma, cerca) e, mais tarde, placa celular. Essa formação é 
oriunda inicialmente do acúmulo, seguido do ordenamento e posterior fusão de vesículas procedentes do complexo de Golgi. 
A fusão começa no centro da célula e progride em direção às paredes laterais. Com a fusão, a membrana dessas vesículas 
constituirá as novas membranas plasmáticas de cada célula-filha nessa região, que ficarão separadas apenas pelo material que 
era carregado pelas vesículas, material este constituído de polissacarídios da parede celular. O espessamento da parede se dá, 
posteriormente, por meio de exocitose do conteúdo de novas vesículas direcionadas para essa região. 
 
 
Meiose: O ciclo de divisão de células somáticas, discutido até agora neste capítulo, resulta na produção de duas células-filhas 
geneticamente idênticas e que apresentam o mesmo número de cromossomos que a célula que lhes deu origem. Estas são 
células diploides (2n), considerando-se que o número básico de cromossomos de uma espécie (ploidia) seja igual a n. 
Entretanto, não é isso que ocorre com as células germinativas, localizadas nas gônadas de organismos animais ou vegetais que 
se reproduzem sexualmente e que dão origem às células sexuais ou gametas/esporos. O processo de formação dos gametas, 
denominado gametogênese, resulta da divisão de uma célula germinativa diploide em células haploides (n), ou seja, células 
que recebem apenas um cromossomo de cada par de homólogos e que apresentam, então, só a metade do número de 
cromossomos encontrado nas células somáticas da espécie. Além disso, por características próprias, o processo resulta na 
formação de quatro células geneticamente diferentes entre si e diferentes da célula-mãe. Esse tipo especial de divisão que reduz 
à metade o número de cromossomos recebeu o nome de meiose (do grego meion, redução). Posteriormente, com o auxílio da 
citofotometria, observou-se, como era de supor, que os gametas contêm também a metade do teor de DNA (C), característico 
e constante de cada espécie. Esta redução de número cromossômico e teor de DNA é compensada pelo posterior processo de 
fertilização dos gametas. Para que ocorra a redução do número cromossômico, é necessário que aconteçam duas divisões 
celulares sucessivas (as quais são chamadas de meiose I e meiose II) após uma única duplicação do DNA, que deve ocorrer 
durante o período S anterior à primeira divisão. O período S, de síntese de DNA, que precede a meiose geralmente tem duração 
mais longa do que o período S que precede a mitose, embora, em ambas as situações, o teor de DNA seja duplicado de 2C para 
4C. Por exemplo, em trigo, a fase S pré-meiótica dura ao menos 8 h a 20°C, comparada com o período S de aproximadamente 
3 h nos ciclos somáticos. Em Lilium, a duração chega a ser de 50 h, enquanto a fase S somá- tica é de 8 h, nas mesmas condições 
ambientais. Esse alongamento do período S pré-meiótico parece estar relacionado com uma frequência reduzida de origens de 
replicação. Uma característica comum com a fase S pré-mitótica é a duplicação precoce da eucromatina e tardia da 
heterocromatina dentro do período S pré-meiótico. Entretanto, os núcleos pré-meióticos em S apresentam 2 a 3 vezes mais 
heterocromatina que os núcleos somáticos, o que pode ter papel importante no controle de eventos das etapas iniciais da meiose. 
Essas etapas iniciais, incluídas na meiose I, encerram eventos muito diferentes daqueles do início da mitose. Com exceção 
desses acontecimentos característicos do período inicial da meiose, que virão descritos a seguir, os demais eventos da meiose 
são muito similares aos da mitose, sejam eles citoplasmáticos, como a montagem e a desmontagem do fuso, ou nucleares, 
como a desorganização e a reorganização do núcleo. Para facilidade de estudo, então, cada divisão meiótica (I ou II), à 
semelhança da mitose, é dividida nas fases de prófase, metáfase, anáfase e telófase. 
 
 
O processo de meiose: A prófase da primeira divisão meiótica, ou prófase I, é um período exageradamente demorado, 
em comparação com a prófase da mitose. Como exemplo, pode-se observar a longa duração da formação de gametas na espécie 
humana (ovogênese, na mulher, e espermatogênese, no homem). No caso feminino, a meiose se inicia nas células da linhagem 
germinativa (ovogônias), no folículo primário dos ovários ainda durante a fase embrionária do desenvolvimento, de maneira 
que, no quinto mês de vida intrauterina, todos os ovócitos que serão formados pela mulher, aproximadamente 1 milhão de 
células, já se encontram na prófase I da meiose. Essas células pré-gaméticas permanecem em prófase I (em uma fase específica 
denominada diplóteno) por vários anos, pelo menos até a fase de maturidade sexual (puberdade), que se dá por volta dos 12 
anos de idade, ou até os 45 a 50 anos de idade. Nessa fase da vida, 20 a 30 dessas células, a cada mês e imediatamente antes 
da ovulação, completam a meiose I e chegam até a metade da segunda divisão meiótica (metáfase II), quando recebem o nome 
de ovócitos II. Então, se a célula for fecundada, termina o processo meiótico; caso não seja, ela degenera e é eliminada através 
do sangramento mensal (ou menstruação). A meiose I dá origem a duas células: o ovócito secundário e o primeiro corpúsculo 
polar, que apresentam tamanhos diferentes. O corpúsculo polar logo degenera e o ovócito II é que segue a meiose II, ao final 
da qual é formado o segundo corpúsculo polar, que também degenera. Na espermatogênese, a prófase I também é muito mais 
lenta que a prófase da mitose. No entanto, diferente do que ocorre na mulher, o início da meiose nos túbulos seminíferos dos 
testículos para formação de espermatozoides se dá apenas na puberdade, por volta dos 12 anos de idade, e permanece por toda 
a vida. Em 24 dias, as células terminam a meiose I com o mesmo tamanho, ocupando 13 a 14 dias apenas com a prófase I, os 
quais contrastam muitocom o curto tempo, de cerca de 8 h, gasto com a meiose II. Nesse processo, mais cerca de 40 dias são 
usados ainda para a diferenciação e a maturação das células resultantes da meiose em espermatozoides. O período de prófase 
I é, portanto, o mais demorado de toda a meiose, que já é um processo muito mais lento do que a mitose. Essa demora ocorre 
porque, durante a prófase I, ocorre o evento-chave da meiose: o pareamento dos cromos somos homólogos. 
Esse pareamento, exclusivo da meiose, tem dupla importância: 
(a) garante a posterior disjunção apropriada dos cromossomos homólogos, que se segregam um do outro de tal maneira que 
ambos os núcleos-filhos dessa divisão recebam um membro de cada par de cromossomos; e 
(b) permite que ocorram trocas de segmentos entre os cromossomos homólogos de origem paterna e materna, fenômeno este 
chamado de recombinação genética, permuta ou crossing-over. Ambos os fenômenos têm grande importância para as espécies, 
por contribuírem com uma maior diversidade genética para o processo evolutivo, o que voltará a ser bordado mais adiante 
neste capítulo. Por ser uma fase longa, a prófase I é subdividida nas seguintes fases: leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno 
e diacinese. 
 
No leptóteno, a cromatina começa a se condensar gradualmente em cromossomos, mas somente filamentos finos são ainda 
visíveis ao microscópio óptico. Daí surgiu o nome da fase, uma vez que leptos, grego, significa delgado, e tainia, filamento ou 
fita. Ao microscópio óptico, são característicos dessa fase pontos de maior condensação ao longo dos filamentos cromatínicos 
chamados de cromômeros, que ocorrem na mesma posição nos dois cromossomos de um par de homólogos. Embora se saiba, 
pela citofotometria e pela radioautografia, que os cromossomos já duplicaram nessa etapa, o microscópio óptico não mostra 
essa duplicação, pois não são visíveis as duas cromátides que formam cada um desses cromossomos; porém, elas são 
claramente reveladas pela microscopia eletrônica. Ao nível ultraestrutural ainda, observa-se que os cromossomos estão 
individualmente associados a estruturas filamentosas localizadas entre as duas cromátides-irmãs de cada cromossomo. Estas 
são denominadas núcleos axiais e irão tornar-se, mais tarde, os elementos laterais do complexo sinaptonêmico. As duas 
extremidades do núcleo axial de um cromossomo estão ligadas ao envoltório nuclear e, frequentemente, em alguns organismos, 
podem prender-se ao envoltório em pontos muito próximos entre si, dando aos cromossomos uma orientação definida dentro 
do núcleo, denominada disposição em buquê, que, às vezes, pode ser vista apenas no estágio seguinte. Gradativamente, os 
cromossomos continuam sua condensação e se inicia um processo de aproximação e pareamento entre os homólogos, chamado 
sinapse, que tem sido comparado à união das duas metades quando se fecha um zíper. O início do processo sináptico ocorre 
na fase denominada zigóteno (do grego zygós, laço, união), que é a segunda fase da prófase I. A sinapse ocorre 
ordenadamente, ponto por ponto, ou seja, cromômero por cromômero, aproximando os cromossomos homólogos, que se 
alinham lateralmente de uma maneira precisa, mas não se fundem, permanecendo entre eles uma distância final de cerca de 
150 a 200 nm. A microscopia eletrônica mostrou que as sinapses cromossômicas são devidas à formação de uma estrutura 
proteica complexa, que se dispõe longitudinalmente entre os dois homólogos, denominada complexo sinaptonêmico (CS). 
Ao microscópio eletrônico, observa-se que ele é constituído por três componentes elétron-densos, paralalelos entre si e ao eixo 
do cromossomo, sendo dois elementos laterais e um elemento central. Cada elemento lateral, anteriormente chamado de núcleo 
axial, está em contato com a cromatina de um dos cromossomos homólogos e é conectado ao outro elemento lateral por 
proteínas conhecidas como filamentos transversais do elemento central, o qual se associa nessa fase. Assim se estabelece a 
união entre os cromossomos do par de homólogos. Os elementos laterais têm importante papel na condensação e no pareamento 
cromossômicos, na montagem dos filamentos transversais e evitando que quebras de cadeia dupla (DSB – do inglês double-
strand breaks) levem à recombinação entre cromátides-irmãs, mas, sim, que elas resultem em permuta meiótica recíproca. 
Quando o processo de formação sinaptonêmica se completa, isto é, quando todos os homólogos estão unidos por complexos 
sinaptonêmicos em toda a sua extensão, começa a terceira fase da prófase I, que é o paquíteno, durante a qual os cromossomos 
permanecem emparelhados. 
O conjunto constituído pelos cromossomos homólogos unidos pelo complexo sinaptonêmico é chamado de bivalente ou 
tétrade; bivalente porque contém dois cromossomos unidos, os homólogos, e tétrade porquê é formado pelas quatro cromátides. 
Os cromossomos em figura de tétrade aparecem então muito espessos ao microscópio óptico, o que inspirou o nome da fase 
(do grego pachys, espesso). Essa organização dos bivalentes assegura que regiões homólogas do DNA sejam colocadas em 
proximidade, de tal modo que é favorecida a ocorrência de um segundo evento de grande importância na meiose: a troca de 
segmentos de DNA entre os cromossomos homólogos, denominada permuta, crossing-over ou recombinação genética. A 
permuta é um evento molecular que envolve troca de genes entre os cromossomos de origem paterna e materna. É um evento 
controlado de maneira a garantir que se forme pelo menos um em cada par de cromossomos e que, se forem múltiplos no 
mesmo par, não ocorram simultaneamente em regiões adjacentes, mas sejam espaçados. Esta recombinação homóloga se inicia 
com a formação de quebras de cadeia dupla do DNA (DSB) geradas pela proteína Spo11, que age com ajuda de várias outras 
proteínas acessórias cujos papéis ainda não são bem conhecidos. O papel da Spo11 em gerar as lesões que iniciam a 
recombinação meiótica é evolutivamente muito conservado, ocorrendo de leveduras a plantas e mamíferos. Com a ocorrência 
das DSB, algumas dão origem à reunião trocada dos filamentos provenientes de cada uma das cromátides homólogas 
envolvidas na permuta, seguida por um processo de reparo por meio da substituição de bases impropriamente pareadas nas 
duas moléculas de DNA híbridas. Várias observações mostram claramente que o pareamento com a formação do complexo 
sinaptonêmico é um requisito para a permuta, mas que a presença do complexo não é condição suficiente para que ela ocorra. 
Estruturas elétron-densas, geralmente de forma esférica ou elíptica, medindo entre 30 e 150 nm de diâmetro e dispostas ao 
acaso são observadas ao microscópio eletrônico, nessa fase, em íntima associação com a região central do complexo 
sinaptonêmico. São os nódulos de recombinação e estariam, provavelmente, relacionadas com a recombinação genética. 
Estudos em vários organismos mostram uma correlação entre o número e a distribuição dos nódulos de recombinação com o 
número e a distribuição de permutas. Essa íntima relação é reforçada pela observação de que, na meiose de organismos em que 
não ocorre permuta, também não são detectados nódulos de recombinação. Eles poderiam ter a função de fornecer a maquinaria 
estrutural e enzimática requerida para realização da permuta. Em função dos acontecimentos que encerra, o paquíteno dura 
alguns dias ou semanas, ao contrário das fases anteriores, o leptóteno e o zigóteno, que são mais breves e ocorrem em apenas 
algumas horas. 
No diplóteno (do grego diploos, duplo), denominação da fase seguinte, a maior parte do complexo sinaptonêmico é removida 
do bivalente e observa-se um início de separação entre os cromossomos homólogos,que passam a ser observados 
individualmente. Essa separação não chega a ser completa, porque persistem vestígios ou fragmentos do complexo 
sinaptonêmico em certos locais denominados quiasmas (do grego chiasma, disposição em cruz), nos quais os cromossomos 
homólogos permanecem ligados. 
Os quiasmas podem ser os locais em que, na fase de paquíteno, ocorreu troca de genes entre os cromossomos homólogos. 
Embora a relação entre quiasma e troca de DNA não seja absoluta, os quiasmas são considerados a evidência citológica do 
crossing-over, já que eles revelam, ao microscópio óptico, no qual anteriormente ocorreu um evento molecular não visível 
microscopicamente. Recentemente, no ano 2005, evidenciou-se que a proteína coesina age na ligação do quiasma, 
estabilizando esses locais de troca até́ a anáfase I. Na formação dos ovócitos, o diplóteno é uma fase muito longa e nela ocorre 
um aumento de volume celular. Trata-se, portanto, de uma fase de intensa atividade metabólica, o que explica a observação de 
que, no diplóteno da maioria das espécies, os cromossomos se tornam descompactados para permitir a transcrição de certos 
genes. Essa descompactação é mais pronunciada em diversas espécies de grupos filogenéticos, como peixes, anfíbios, répteis 
e aves, nas quais os espermatócitos e ovócitos apresentam cromossomos com uma configuração muito característica, 
denominados cromossomos plumosos. 
A última fase da prófase I chama-se diacinese (do grego dia, através, e kinesis, movimento) e caracteriza-se pelo aumento da 
repulsão entre os cromossomos homólogos. Esse afastamento leva à chamada terminalização dos quiasmas, fenômeno que 
consiste em um deslocamento dos quiasmas para as extremidades dos cromossomos à medida que a separação aumenta, o que 
justifica o nome conferido à fase. No entanto, durante a diacinese, os quiasmas são mantidos, o que é importante para a 
distribuição correta dos cromossomos durante a migração em anáfase. A falta de quiasmas, ou seja, a falta de conexões físicas 
resultantes de crossing-over entre os homólogos, pode levar a uma segregação incorreta dos cromossomos homólogos ou a sua 
não disjunção, resultando em produtos meióticos com falta ou excesso de cromossomos, o que causa doenças hereditárias, tal 
como a síndrome de Down. 
Tem-se postulado também que o processo de envelhecimento leva à perda da proteína coesina e, consequentemente, ao 
enfraquecimento da coesão, o que favorece uma separação prematura das cromátides-irmãs. Este parece ser o principal 
mecanismo de não disjunção e de aneuploidias relacionadas com a idade, em humanos. A diacinese compreende ainda uma 
preparação para a etapa seguinte da divisão meiótica, que é a metáfase I. Durante a diacinese acontecem: um marcante 
aumento da condensação cromossômica, o desaparecimento dos nucléolos, a ruptura do envoltório nuclear, a ligação 
de cada cromos- somo do par de homólogos às fibras do fuso, que os prendem aos polos opostos da célula, e o movimento 
dos cromossomos para a placa equatorial da metáfase I. 
Durante as etapas seguintes da meiose I, a metáfase I, a anáfase I e a telófase I, cada cromossomo continua duplo, isto é, com 
duas cromátides. Na metáfase I, os dois cromossomos homólogos se dispõem na placa equatorial lado a lado, em função do 
recente término do pareamento entre eles, da manutenção dos quiasmas e também porque, de maneira mais complexa que na 
mitose, até essa fase a proteína coesina persiste não somente no centrômero, mas também ao longo dos braços cromossômicos. 
Na placa equatorial dessa metáfase I, cada cromossomo do par de homólogos liga-se aos polos opostos da célula (biorientação) 
e se dispõe com seus dois cinetócoros voltados para o mesmo polo (coorientação). Essa disposição assegura a disjunção dos 
cromossomos homólogos, com uma distribuição de cromossomos paternos e maternos (na maior parte das vezes carregando 
segmentos trocados) para os polos opostos. 
Esse tipo de segregação ocorre porque, na anáfase I, são seletivamente removidas apenas as moléculas de coesina ligadas aos 
braços cromossômicos. Aquelas da região centromérica não são destruídas em função da ação de um protetor da coesina, 
específico da meiose, chamado shu-goshina, que inibe a fosforilação da coesina e a sua clivagem. Assim, é fácil ver, durante 
a anáfase I, que os cromossomos em movimento para os polos celulares são constituídos por duas cromátides, unidas por seus 
centrômeros. Portanto, na anáfase I, as cromátides-irmãs de cada cromossomo migram juntas para o mesmo polo da célula. O 
término da primeira divisão meiótica, em ovócitos de vertebrados, é marcado pela extrusão do primeiro corpúsculo polar. 
O estágio entre as duas divisões meióticas é chamado intercinese, e, nessa fase, não ocorre nova síntese de DNA, mesmo que 
na telófase precedente tenha ocorrido completa descondensação cromossômica e reorganização dos dois núcleos-filhos. Assim, 
por ser desprovida de um período S, essa intercinese não se caracteriza como uma intérfase típica. As duas células na 
intercinese, resultantes da primeira divisão meiótica, são marcadas pela presença de um número haploide de cromossomos (n) 
e de uma quantidade 2C de DNA, já que cada cromossomo ainda é duplo. Diz-se, portanto, que a meiose I é uma divisão 
reducional. Em seguida, ocorre a segunda divisão meiótica, que se assemelha a uma mitose normal. Esta é uma divisão 
equacional do material genético, em que haverá uma distribuição equitativa do conteúdo de DNA entre os núcleos-filhos. Após 
uma nova etapa de prófase, em que sempre é necessária uma nova montagem do fuso, as células entram em metáfase, dispondo 
os cromossomos na região equatorial. Na metáfase II, diferentemente da metáfase I, são os cinetócoros das cromátides-irmãs 
que se orientam para polos opostos da célula, prendendo-se às fibras do fuso de lados contrários. Assim, na anáfase II, ocorre 
a disjunção das cromátides-irmãs, que migram para os polos opostos da célula. Na telófase II, última etapa da segunda divisão 
meiótica, ocorre a citocinese, que dá origem a quatro células, cada uma com número haploide de cromossomos (n) e com 
quantidade C de DNA. 
 
 
REFERÊNCIA: BIOQUÍMICA MÉDICA – JOHN BAYNES E MAREK DOMINICZAK. 
Regulação do ciclo celular 
A família de cinases serina/treonina, chamadas cinases dependentes de ciclinas (CDK), e as ciclinas, regulam os pontos 
de transição do ciclo celular: À medida que as células progridem ao 
longo do ciclo celular em resposta à estimulação por fatores de 
crescimento, têm de passar por três pontos de transição/restrição 
semelhantes a um interruptor, posicionados no limiar das fases G1/S e na 
entrada e saída da fase M. Os principais reguladores desses pontos de 
transição incluem membros de uma família de cinases serina/treonina, 
chamadas cinases dependentes de ciclinas (CDK), e de uma família de 
proteínas, conhecidas como ciclinas. 
As CDKs são expressas como heterodímeros contendo uma subunidade 
proteína cinase e uma subunidade reguladora de ciclina. Sua atividade é 
fortemente regulada por diferentes mecanismos, incluindo o estado de 
fosforilação da subunidade cinase, os níveis de ciclinas e/ou a interação 
com proteínas inibidoras (CDKIs) que bloqueiam sua atividade catalítica. 
Enquanto os níveis de expressão de CDK são relativamente constantes ao 
longo do ciclo celular, os níveis de expressão de ciclinas são rigorosamente 
controlados quer ao nível do mRNA, quer ao nível da proteína (controle 
transcricional e traducional). De fato, as ciclinas foram originalmente 
definidas como proteínas que eram especificamente degradadas durante 
cada mitose. 
Sinais mitogênicos ativados por fatores de crescimento exercem seusefeitos entre o início da fase G1 e um ponto tardio 
na fase G1 chamado ponto de restrição 
O evento-chave para a iniciação do ciclo celular na fase G1 é a fosforilação, em vários resíduos, da proteína do 
retinoblastoma, Rb. A Rb controla a expressão de genes que comprometem as células que chegaram ao ponto de restrição no 
final da fase G1 a entrar na fase S (síntese de DNA) do ciclo celular. No início da fase G1, as moléculas de Rb estão no estado 
hipofosforilado. Isso lhes permite ligar e reprimir a atividade de ligação ao DNA dos principais reguladores da transição entre 
as fases G1/S, membros da família E2F dos fatores de transcrição, inibindo assim a progressão no ciclo celular. Outras 
moléculas que desempenham um papel importante nesta fase são as histona desacetilases e os complexos de remodelação da 
cromatina que regulam epigeneticamente a transcrição de genes. A estimulação com fatores de crescimento e/ou mitógenos 
afeta a entrada no ciclo celular ao desencadear a expressão e/ou ativação de proto-oncogenes, como o Ras e Myc, o que resulta 
na indução da expressão de ciclinas da família do tipo D (D1, D2 e/ou D3), seguidas pelas ciclinas da família do 
tipo E (E1 e E2). As ciclinas do tipo D associam-se à CDK4/6 e estimulam sua atividade, enquanto as ciclinas do 
tipo E aumentam a atividade cinase da CDK2. Essas associações ciclina-CDK modulam o estado de fosforilação da Rb ao 
convertê-la do estado hipofosforilado para o hiperfosforilado, inativando assim a Rb e promovendo a liberação do E2F do 
complexo inibitório da Rb. As proteínas E2F livres medeiam a transcrição de genes, cujos produtos são importantes para a 
entrada na fase S e mais além, como as ciclinas dos tipos A e B. A partir deste ponto para a frente, a progressão no ciclo celular 
é independente de fatores de crescimento. 
 
2) Mecanismos de controle do ciclo celular: BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR - JUNQUEIRA & CARNEIRO 
CONTROLE GENÉTICO DO CICLO CELULAR: Proto-oncogenes, supressores de tumor e indução do sistema de reparo 
do DNA (genes controladores e suas categorias). 
Com função determinante no controle do ciclo celular foi isolada e caracterizada uma família de enzimas quinases de proteínas, 
denominadas quinases dependentes de ciclina ou, da sigla em inglês, Cdk. Uma quinase de proteína tem como atividade básica 
a fosforilação de proteínas-substrato, o que consiste em transferir um grupo fosfato do doador ATP, ou GTP, para 
aminoácidos aceptores desse fosfato, como serinas ou treoninas. As Cdk são ativadas e inativadas ao longo do ciclo, 
promovendo, em consequência, padrões cíclicos de fosforilação de proteínas que desencadeiam ou regulam os principais 
eventos do ciclo. 
A atividade das Cdk oscila em resposta à associação com proteínas regulatórias denominadas ciclinas. As ciclinas foram 
assim denominadas porque apresentam um padrão cíclico de acúmulo e degradação durante o ciclo celular. Elas são 
periodicamente sintetizadas, ao longo de todo o período interfásico, e degradadas rapidamente no final da mitose. Os níveis de 
Cdk, por sua vez, mantêm-se constantes ao longo de todo o ciclo celular. As ciclinas compreendem uma família de proteínas 
presente em todos os organismos, da levedura ao homem. Elas têm em comum uma sequência conservada de 100 aminoácidos, 
chamada box, necessária para ligar-se e ativar a Cdk. Nas células humanas, até o momento, foram caracterizadas cerca de 10 
ciclinas diferentes (denominadas A, B, C, D, E e assim por diante) e pelo menos 11 Cdk (Cdk 1 a Cdk 11). Elas atuam em 
diferentes combinações, em pontos específicos do ciclo. 
As Cdk desempenham sua função quinase apenas quando estão associadas às ciclinas, constituindo dímeros; são os complexos 
ciclina-Cdk. Na ausência de ciclinas, as Cdk são inativas. No dímero, a Cdk é a subunidade enzimática com atividade quinase 
de proteínas e a ciclina, uma proteína regulatória que ativa a capacidade quinase da Cdk para fosforilar proteínas-alvo 
específicas. Assim, a atividade do complexo ciclina-Cdk é controlada pelo padrão cíclico de acúmulo e degradação da ciclina. 
A montagem cíclica do dímero ciclina-Cdk, sua ativação e posterior desmontagem são processos centrais que dirigem o ciclo 
celular. 
Em todas as células eucariontes, três momentos do ciclo são estratégicos para seu controle, sendo cada um deles regulado 
por diferentes classes de ciclinas: as ciclinas de G1/S (ciclinas E em vertebrados), formam complexos com Cdk no final do 
G1 e comprometem a célula com a duplicação de seu DNA; as ciclinas de S (ciclinas A em vertebrados), que se ligam a Cdk 
no início da fase S e são necessárias para iniciar a duplicação do DNA; as ciclinas de M (ciclinas B em vertebrados), que se 
complexam com Cdk e promovem os eventos da mitose. A maioria das células expressa mais uma classe de ciclinas, as ciclinas 
de G1 (ciclinas D em vertebrados), que promovem a transposição do ponto de restrição R ou start, no final do período G1. Nos 
vertebrados, essas ciclinas formam quatro diferentes tipos de complexos com diferentes Cdk. As ciclinas D complexam-se com 
Cdk4 e Cdk6, as E com Cdk2, as ciclinas A com Cdk1 e Cdk2, enquanto as ciclinas B o fazem com Cdk1. Na literatura, esses 
complexos são referidos, respectivamente, como G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk. 
Os diferentes complexos ciclina-Cdk permanecem inativos até que, atingido o estágio do ciclo pelo qual são responsáveis, são 
ativados. A ativação resulta da fosforilação de um aminoácido específico próximo ao sítio ativo da Cdk, por ação de uma 
proteína conhecida como Cak, quinase ativadora de Cdk (do inglês Cdk-activating kinase). Esta fosforilação causa uma 
pequena alteração conformacional da Cdk, que aumenta sua eficiência em fosforilar proteínas-alvo importantes no ciclo. 
Outro modo de controle da atividade do complexo ciclina-Cdk ocorre pela ação de uma proteinoquinase denominada Wee 1, 
que fosforila dois aminoácidos presentes no sítio ativo da Cdk, inibindo sua atividade, com consequente inativação do 
complexo. A atividade do complexo é restaurada pela desfosforilação desses dois aminoácidos por uma fosfatase conhecida 
como Cdc25. 
Esta, por sua vez, é ativada quando outra proteína, a polo-quinase (PLK, polo-like kinase), fosforila alguns de seus sítios ativos. 
Além disso, o próprio complexo ciclina-Cdk, que sofreu ativação, 
também contribui para a fosforilação da Cdc25. O complexo 
ciclina-Cdk também fosforila e inibe a Wee 1. Assim, por um 
mecanismo de retroalimentação positivo, o complexo ciclina-Cdk 
é capaz de ativar seu próprio ativador, ao mesmo tempo em que 
inibe seu próprio inibidor. Esse processo atua no final do G2, 
fazendo com que todos os complexos M-Cdk da célula sejam 
rapidamente ativa- dos e possam desencadear os eventos que dão 
início à mitose. 
Uma família de proteínas, denominadas proteínas inibidoras de 
Cdk, do inglês CKI, (Cdk, inhibitor proteins), também inativam 
complexos ciclinas-Cdk. Essas proteínas ligam-se à Cdk, 
provocando um rearranjo no seu sítio ativo, inativando-a. O 
processo é revertido quando elas se dissociam da Cdk. Essas 
proteínas atuam principalmente no controle das fases S e G1. 
Cada um dos diferentes complexos ciclina-Cdk desencadeia e 
controla um evento específico do ciclo celular. A maneira como 
esse controle se processa é descrita a seguir e está esquematizada 
na figura. 
 
O controle que os complexos G1-Cdk e G1/S-Cdk exercem: O complexo G -Cdk é responsável pela decisão da célula de 1 
entrar ou não em divisão e é ativado por fatores extracelulares, como será discutido mais adiante, neste capítulo. Na transição 
de G1 para S, por outro lado, é ativado o complexo G1/S-Cdk, que estimula a duplicação do centrossomo e desencadeia a 
fosforilação de outras proteínas celulares, incluindo as várias enzimase polimerases que são necessárias para a síntese do 
DNA, comprometendo a célula a iniciar a fase S. 
A ação do complexo S-Cdk: O complexo S-Cdk, ativado no final do G1, fosforila o complexo ORC (de reconhecimento da 
origem), visto anteriormente, neste capítulo. A fosforilação e consequente ativação desse complexo desencadeiam a replicação 
do DNA. Depois de ocorrida a replicação, o S-Cdk promove a dissociação de algumas proteínas presentes no complexo pré-
RC (pré-replicativo), o que causa a desmontagem do complexo, garantindo que cada origem de replicação seja lida uma única 
vez. A atividade do S-Cdk permanece alta durante todo o período G2 e início da Degradação da ciclina de S Complexo M-Cdk 
Complexo M-Cdk Cdk Ciclina de G1 Degradação da ciclina de M G2 M S G1 R mitose. 
Como o complexo M-Cdk controla a mitose: A síntese da ciclina de M aumenta durante todo o período G2 e início de M, o 
que causa um rápido aumento dos níveis do complexo M-Cdk. Este complexo permanece inativo até o final do G2, quando é 
ativado pela fosfatase Cdc25, tornando-se apto para atuar como proteinoquinase e desencadear os eventos da mitose. No 
entanto, a própria fosfatase Cdc25 só atua quando é ativada pela quinase PLK, a qual, por sua vez, ainda que se acumule no 
início da fase G2, só é fosforilada e, portanto, ativada no final de G, imediatamente antes da mitose. Estudos recentes sugerem 
que esta ativação da PLK se dá com a fosforilação de seu aminoácido Thr210 pela quinase Aurora A, depois que se torna 
acessível para fosforilação por intermédio da ligação de outra proteína denominada Bora com a PLK, durante G2. Assim, em 
uma reação em cadeia, Bora e Aurora A atuam sinergisticamente na ativação de PLK, o qual, fosforilando Cdc25, promove 
ação ativadora sobre o complexo M-Cdk, o que inicia a entrada em mitose. 
O complexo M-Cdk ativo induz a condensação cromossômica, a fragmentação do envoltório nuclear e a reorganização do 
citoesqueleto, para a montagem do fuso. No início da mitose, o M-Cdk fosforila proteínas presentes no complexo das 
condensinas, bem como as histonas H1 e H3, ativando essas proteínas e fazendo com que atuem na condensação cromossômica. 
A desmontagem do envoltório nuclear, por sua vez, ainda que envolva mudanças em todos os seus componentes, como descrito 
anteriormente neste capítulo, resulta principalmente da fosforilação de resíduos específicos de serina presentes nas lâminas da 
lâmina nuclear, o que provoca a separação dos filamentos de lâminas em dímeros individuais. O M-Cdk fosforila todos os tipos 
de lâminas, levando à desorganização da lâmina nuclear. Em consequência, as membranas nucleares se fragmentam em 
vesículas, que se dispersam. As lâminas, no entanto, não são as únicas proteínas-alvo do M-Cdk nesse processo. A fosforilação 
de uma ou mais proteínas intrínsecas da membrana nuclear interna tem papel primordial na dissociação de seus componentes. 
Ainda na mitose ocorre modificação da dinâmica da arquitetura celular para a formação do aparelho mitótico, quando os 
componentes do citoesqueleto, como os filamentos de actina e os microtúbulos, são alvos potenciais das enzimas quinases. A 
desmontagem dos microtúbulos do citoesqueleto ocorre quando o M-Cdk fosforila as MAP (proteínas associadas aos 
microtúbulos), reduzindo a estabilidade dos microtúbulos. Ao mesmo tempo, fosforila e ativa as catastrofinas, que são proteínas 
motoras que fazem o desmonte dos microtúbulos. O equilíbrio cíclico entre estas duas atividades do M-Cdk causa, por um 
lado, o desmonte dos microtúbulos do citoesqueleto e, por outro, a utilização das moléculas de tubulina livres para polimerizar 
os microtúbulos do fuso de divisão. 
Outro evento que envolve a atividade quinase do M-Cdk ocorre na transição da metáfase para a anáfase, quando se dá a 
separação das cromátides-irmãs, com consequente migração dos cromossomos-filhos. Essa transição é desencadeada quando 
o M-Cdk ativa uma ligase de proteína-ubiquitina, o complexo promotor de anáfase (em inglês, anaphase-promoting complex, 
APC) ou ciclossomo, responsável por ubiquitinar várias proteínas regulatórias, ou seja, ligar várias moléculas de ubiquitina a 
proteínas-alvo e, assim, marcá-las para serem degradadas por proteólise nos proteossomos 26S. Uma das principais proteínas-
alvo do APC é a securina, que inibia inicialmente a proteína separase. Com a destruição da securina, a separase degrada o 
complexo coesina, que unia as duas cromátides pelos centrômeros-irmãos, causando a sua separação em cromossomos-filhos, 
os quais migram agora para os polos opostos da célula. Além de ser responsável pela separação das cromátides-irmãs, o 
complexo APC também liga cadeias de ubiquitina às ciclinas mitóticas, seu outro alvo importante. 
A consequente degradação da ciclina M inativa o complexo M-Cdk e permite que as fosfatases desfosforilem os muitos 
substratos das Cdk que haviam sido fosforilados no início da mitose. Isso leva à desmontagem do fuso, à descondensação 
cromossômica e à restauração do envoltório nuclear e, portanto, leva a célula a sair da mitose e a progredir para a intérfase do 
próximo ciclo. Assim, os estágios finais da mitose são governados por dois principais mecanismos regulatórios: desfosforilação 
dos substratos das quinases Cdk e ligação de ubiquitinas aos substratos do APC. 
Diversas quinases de proteínas, muito conservadas evolutivamente, continuam sendo detectadas como responsáveis por 
disparar os mais importantes eventos do ciclo celular. A complexidade e o tamanho da família de quinases revelam que a 
regulação das funções de proteínas feita por meio da fosforilação reversível, resultante da ação de quinases, é fundamental no 
controle da progressão do ciclo celular em todas as células eucariontes. As sofisticadas técnicas atuais de biologia molecular 
mostram que os genes de quinases de proteínas constituem cerca de 2% de todo o genoma humano. 
O ciclo celular é influenciado por fatores de crescimento e outros sinais extracelulares 
A proliferação das células eucariontes superiores é controlada por várias substâncias que foram denominadas fatores de 
crescimento. O primeiro desses fatores descoberto foi um peptídio que estimula o crescimento de nervos, mais especificamente 
produz uma hiperplasia de gânglios simpáticos de embriões de galinha. Esse fator, denominado de fator de crescimento do 
nervo (NGF – nerve growth factor), foi inicialmente extraído de culturas de células de camundongo. Posteriormente, outros 
fatores peptídicos foram descobertos, tais como o fator de cresci- mento epidérmico (EGF – epidermal growth factor), o fator 
de crescimento de fibroblastos (FGF – fibroblast growth factor), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF – platelet 
derived growth factor) e o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF – insulin-like growth factor). 
Em células animais em proliferação, os fatores de crescimento agem fundamentalmente controlando a progressão de G1-S, 
impulsionando-as a atravessar o ponto R no final de G1 e a continuar, então, o ciclo de divisão. Se não forem estimuladas nessa 
etapa do ciclo, as células são incapazes de passar o ponto R e entram no estágio denominado de G0, no qual a proliferação é 
interrompida, tornando-se quiescentes. Por outro lado, as células que estão em G0, se estimuladas pelos fatores de crescimento, 
retornam à atividade proliferativa, entrando novamente em ciclo a partir de G1. Os fatores PDGF e FGF tornam as células em 
G0 “competentes” para deixar esse estágio. Na presença de EGF, as células progridem nas primeiras etapas de G1, e, na 
presença de IGF, conseguem transpor o ponto de restrição, no final de G1, tornando-se comprometidas com a divisão. Assim, 
FGF e PDGF são fatoresde competência, enquanto EGF e IGF são fatores de progressão. Eles agem, portanto, 
sinergisticamente para promover a transição G0 -> G1-> S -> G2 ->M. 
De maneira semelhante, nas células vegetais, o hormônio auxina é o fator de crescimento que controla a progressão de G1-S. 
No entanto, diferentemente das células animais, que após a fase S não necessitam de estímulo hormonal para completar o ciclo, 
nas células vegetais a passagem G2/M também é controlada por um sinal hormonal. Ao final de G2, a presença de outro tipo 
de hormônio, a citocinina, é essencial para a entrada em mitose, pois é ele que estimula a remoção do fosfato da proteína Cdk, 
promovendo assim a ativação do complexo M-Cdk. 
Esse mecanismo de regulação do ciclo celular por fatores de crescimento e de diferenciação extracelulares envolve, 
logicamente, a ação de receptores de membrana estimulando vias de sinalização intracelulares, que, por sua vez, deverão agir 
de maneira reguladora sobre as proteínas centrais que fazem o controle do ciclo celular. 
Muitos outros fatores, além dos fatores de crescimento, estão envolvidos na regulação do ciclo celular, agindo como sinais 
inibitórios de proliferação. Estes incluem agentes que danificam o DNA, fatores ambientais adversos ou mesmo contatos 
celulares. Esses sinais antiproliferativos agem, em geral, pela indução de proteínas que se ligam ao complexo ciclina-Cdk, as 
já mencionadas inibidoras de Cdk, o que resulta na inatividade do complexo e, portanto, no bloqueio do ciclo. Outros 
reguladores do ciclo celular incluem as proteínas codificadas pelos chamados genes supressores de tumor que agem, como os 
próprios inibidores de Cdk, interrompendo a progressão do ciclo e cuja inativação leva ao desenvolvimento de tumores. 
A título de exemplo, em alguns tecidos, a atividade mitótica é inibida por substâncias de natureza proteica chamadas calonas. 
As calonas são normalmente produzidas pelos tecidos, e sua presença impede a proliferação excessiva das células, regulando 
o ritmo de crescimento dentro dos limites normais. Foi demonstrado que, em casos de extirpação de parte de um órgão, como, 
por exemplo, do fígado, a produção de calonas específicas diminui, com o consequente aumento das mitoses nas células do 
fígado. À medida que a regeneração se processa e com o consequente aumento de células, aumenta a produção de calonas e, 
como resultado, reduz-se paralelamente a proliferação. As calonas provavelmente também explicam o fenômeno chamado 
hipertrofia compensadora, que foi observado e bem estudado no rim e pelo qual, quando se extirpa um dos órgãos de um par, 
o outro sofre um processo de crescimento, seguido de um aumento de sua atividade fisiológica. 
Assim, observa-se que, em eucariontes, a maquinaria central do ciclo celular é controlada por uma rede de sinalização de 
pontos de controle (checkpoints) que continuamente estão averiguando nas células a existência de aberrações e disparando 
respostas de reparos que sejam necessários. A dinâmica entre esses dois atores protege os organismos multicelulares da 
proliferação não programada e do câncer. 
CONTROLE GENÉTICO DA MEIOSE 
Assim como a mitose das células somáticas, a meiose é controlada pelo complexo ciclina-Cdk, o qual foi, inclusive, descoberto 
e purificado a partir de ovócitos de rã. Essas células pré-gaméticas passaram a ser, então, um modelo de estudo da regulação 
tanto da meiose como do próprio ciclo celular. Para que a meiose seja bem-sucedida, múltiplos eventos tais como replicação, 
recombinação e segregação cromossômica devem ocorrer de maneira coordenada e sob uma ordem estreitamente regulada. 
Hoje, sabe-se que a quinase dependente de ciclina-da-fase S, que dá início à replicação (S-Cdk), é também essencial para 
iniciar a recombinação meiótica, uma vez que ela fosforila a proteína Mer 2, que é a proteína envolvida com quebras de cadeia 
dupla (DSB) específicas da meiose. Esta ação prepara a Mer 2 para outra fosforilação subsequente, feita por outra quinase, o 
que modula interações da Mer 2 com Spo11 e outras proteínas requeridas para a formação das DSB. A colaboração entre estas 
duas quinases parece ser um mecanismo comum de regulação de eventos da meiose, o que ajudaria a coordenar um em relação 
ao outro. 
Em especial, a meiose de ovócitos é regulada em dois pontos: um, no estágio de diplóteno da primeira divisão meiótica, em 
que os ovócitos se detêm por longos períodos de tempo, e outro, em metáfase II, em que permanecem até a fecundação, como 
já foi explicado. Na maioria dos vertebrados, os ovócitos deixam o estágio de diplóteno, prosseguindo pelas demais etapas da 
meiose I, em resposta a estímulos hormonais. Esse sinal hormonal ativa o complexo M-Cdk, que passa a desencadear, à 
semelhança do que ocorre na transição G2/M do ciclo mitótico, os eventos de condensação cromossômica, ruptura do 
envoltório nuclear e formação do fuso. No início da anáfase I, o complexo promotor de anáfase (APC) promove a degradação 
da securina, que vinha até esta fase inativando a separase, uma proteína com atividade proteolítica, responsável pela clivagem 
de uma das subunidades da coesina, a Scc1. Assim, dispara-se a remoção seletiva da coesina dos braços cromossômicos. Isso 
permite que os homólogos materno e paterno sejam segregados sem perda de coesão entre as cromátides-irmãs. O complexo 
promotor de anáfase (APC) ativa também, assim como na mitose, o sistema proteolítico que degrada a ciclina, o que leva à 
transição de metáfase para anáfase I e resulta na inativação do complexo M-Cdk. Estudos recentes sugerem que a separase tem 
uma segunda função não proteolítica. Ela se complexa com a Cdk do complexo ciclina-Cdk e essa interação inibe mutuamente 
as atividades protease e quinase de cada uma, o que promove a extrusão do primeiro corpúsculo polar, sinalizando o término 
da meiose I. Isso demonstra que a separase pode ser necessária não só para a segregação cromossômica, mas também para 
eventos que levam ao término da meiose I. Depois da citocinese, o complexo quinase M-Cdk volta a apresentar atividade, que 
se mantém até a metáfase II. Nessa fase, entretanto, o mecanismo regulatório do complexo M-Cdk apresenta características 
próprias da meiose. Essa regulação age no sentido de manter a atividade do complexo M-Cdk, evitando a proteólise da ciclina 
e, consequentemente, a inativação do complexo, o que seria esperado nessa fase. Com isso, não ocorre a transição 
metáfase/anáfase II e a célula fica detida na metáfase II. O fator responsável por essa interrupção em metáfase II foi identificado 
como um fator citoplasmático, que, por ter sido também capaz de interromper metáfases mitóticas, foi denominado fator 
citostático. Mais recentemente, um componente essencial desse fator foi identificado como sendo uma proteinoquinase, 
conhecida como Mos. Essa quinase é responsável, de uma maneira indireta, pela inibição da via proteolítica que leva à 
degradação da ciclina, interrompendo a meiose na metáfase II. Se o ovócito for fecundado, ocorre um aumento do nível 
citosólico de Ca2+, responsável pela ativação de um sistema proteolítico que degrada tanto a ciclina como a Mos, o que resulta, 
finalmente, na inativação do complexo M-Cdk e na complementação da segunda divisão meiótica. Ainda, tanto a meiose dos 
ovócitos quanto dos gametas masculinos sofre um controle adicional no período de intercinese, entre a meiose I e a meiose II. 
O período de intercinese tem duração variável entre os mais diversos organismos, sendo, inclusive, ausente em alguns deles. 
A característica marcante da intercinese é a ausência da fase S, ou seja, a não ocorrência da replicação do DNA, uma vez que 
cada cromos- somo aindaestá duplicado. Para garantir que a fase S seja suprimida e a célula passe da meiose I para a meiose 
II, os níveis de Cdk e de ciclina M devem ser reduzidos à metade. Isso é garantido tanto pelo aumento na síntese, quanto pela 
inibição parcial da degradação da ciclina M. A proteinoquinase Mos está envolvida também nesse processo, uma vez que ela 
ativa a proteinoquinase ativada por mitógeno (em inglês, MAP-kinase), responsável pela ativação dos genes que codificam 
ciclinas e ativa a proteinoquinase RsK. A RsK fosforila proteínas do complexo APC, inibindo parcialmente sua atividade na 
degradação da ciclina M. Este processo garante que sejam mantidos níveis tais do complexo M-Cdk que impedem nova 
replicação do DNA. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares, evitando 
reprodução descontrolada das células (comportam-se como “freios” da divisão celular). Em conjunto, tais genes atuam como 
um sistema coordenado e eficaz que impede a proliferação celular desordenada após agressões. A atuação de um oncogene em 
uma célula com o sistema de genes supressores de tumor íntegro não resulta em proliferação celular aumentada ou neoplasia. 
Alguns genes supressores de tumor controlam diretamente o ciclo celular, inibindo complexos ciclinas/CDK (p53, p27) ou 
fatores de crescimento estimulados por eles (pRB). Outros atuam em vias que ativam a apoptose ou que estimulam a 
diferenciação e inibem a mitose (receptores do TGF-β). Há ainda os que codificam proteínas que regulam a inter-relação do 
citoesqueleto com a matriz extracelular, a inibição por contato (NF-1 e 2) ou a síntese de inibidores de metaloproteinases 
(genes de TIMP). Ao contrário dos oncogenes, que dependem apenas de uma cópia ativa do gene para manifestar o fenótipo 
(ação dominante), os genes supressores de tumor em geral precisam ter os dois alelos afetados para induzir o câncer 
(comportamento recessivo). 
Perda ou defeito de um alelo de gene supressor de tumor pode ser herdada ou adquirida. O indivíduo heterozigoto para 
o gene (que possui apenas um alelo normal) não tem neoplasia, mas apresenta risco maior de desenvolver um câncer. A 
neoplasia só se forma caso ocorra perda do outro alelo, quando se fala que o gene está defeituoso em homozigose ou que 
houve perda de heterozigosidade. 
Como a deleção de um gene geralmente envolve também regiões cromossômicas adjacentes, frequentemente ela se associa à 
perda de mini ou de microssatélites contidos na região deletada. Micro e minissatélites são sequências hipervariáveis 
(polimórficas) do genoma; na maioria das vezes, o indivíduo é heterozigoto para determinado loco (o alelo paterno do satélite 
é diferente do materno). Perda de heterozigosidade de mini ou de microssatélites no interior ou próximo de um gene supressor 
de tumor correlaciona-se muito bem com deleção do gene. A pesquisa de perda de heterozigosidade tem sido empregada em 
diversas neoplasias humanas, trazendo informações interessantes. 
GENE RB 
Retinoblastoma é uma neoplasia rara que ocorre na infância e apresenta-se de duas formas: (1) hereditária (40% dos casos), 
com transmissão autossômica dominante e frequentemente bilateral e multifocal; (2) esporádica (60% dos casos), em que a 
lesão é unifocal e unilateral. 
Nas duas formas do tumor, a lesão resulta de mecanismo comum, que é a inativação, por duas mutações, de ambas as cópias 
do gene RB em uma mesma célula. A diferença é que, na forma hereditária, uma cópia defeituosa do gene é herdada de um 
dos pais e, portanto, está presente em todas as células do organismo, inclusive nas germinativas. A segunda mutação ocorre 
apenas em algumas células, as quais originam tumores multifocais. Na forma esporádica, ocorrem duas mutações nos dois 
alelos de uma mesma célula suscetível, a qual origina um tumor unifocal e unilateral. 
A pRB existe nas formas hipo- ou hiperfosforilada. Em células em repouso, a pRB encontra-se na forma hipofosforilada e 
fica ligada a fatores de transcrição da família E2F. Acoplado à pRB, o E2F não se liga ao DNA, não havendo 
transcrição de genes que ativam a replicação do DNA e a progressão do ciclo celular. O complexo pRB/E2F recruta a enzima 
histona desacetilase, a qual promove a compactação da cromatina e impede a transcrição gênica, inclusive de genes envolvidos 
na codificação de proteínas da fase S. Com isso, a pRB hipofosforilada (ativa) promove a parada do ciclo celular. Quando a 
célula recebe estímulo mitogênico, CDK fosforilam a pRB, que, hiperfosforilada (inativa), dissocia-se do complexo pRB/E2F; 
E2F livre estimula a transcrição de genes mitogênicos. Ao mesmo tempo, a liberação da histona desacetilase permite a 
descompactação da cromatina e a transcrição de vários genes, inclusive mitogênicos. Produtos desses genes, inclusive DNA 
polimerase, cinases, ciclinas etc., são essenciais para a progressão do ciclo celular na fase S. Na fase M, fosfatases celulares 
removem radicais fosfato da pRB e esta retorna ao seu estado hipofosforilado. Por tudo isso, pRB tem ação importante na 
progressão do ciclo celular no período G1/S, constituindo um freio da divisão celular. 
Toda vez que a proteína deixa de atuar, pode ocorrer multiplicação celular descontrolada, daí a sua importância na 
origem de neoplasias. A pRB perde sua função por: (1) mutações no gene, herdadas ou adquiridas; (2) ligação a 
proteínas de vírus oncogênicos, que ocupam o sítio de ligação da RB com o E2F. A proteína E7 do HPV, a proteína E1A do 
adenovírus e o antígeno T do vírus SV-40 ligam-se à pRB e bloqueiam sua ligação ao E2F; (3) deleção do gene. 
GENE TP53 
Defeitos no gene TP53, que codifica a p53, são a forma mais comum de alteração genética em tumores humanos (pelo menos 
50% das neoplasias humanas têm alguma alteração no gene). Como regra, o fenótipo neoplásico manifesta-se somente quando 
há perda dos dois alelos do gene, que pode se dar de forma herdada ou adquirida. No entanto, a p53 tem uma particularidade 
interessante. Algumas formas da proteína anormal são capazes de se ligar e inativar a p53 normal. Assim, em certos casos o 
fenótipo maligno manifesta-se mesmo quando há mutação de apenas um alelo. Na rara síndrome de Li-Fraumeni, os pacientes 
herdam dos pais mutação no gene TP53, e todas as suas células possuem um alelo defeituoso, o que resulta em risco 
aumentado de desenvolver várias neoplasias, principalmente carcinoma da mama, leucemias e tumores cerebrais. 
A p53 é uma fosfoproteína envolvida nos processos de proliferação celular, reparo e síntese de DNA, diferenciação 
celular, apoptose e senescência celular. Na sua forma nativa, a p53 tem vida média curta, da ordem de 20 a 30 min; como 
existe normalmente em pequena quantidade nas células, a proteína não é evidenciada por imuno-histoquímica. A p53 é expressa 
constitutivamente nas células; após a síntese, desloca-se para o núcleo, onde se liga à proteína MDM2; esta facilita o retorno 
da p53 ao citoplasma e promove a sua ubiquitinação, o que leva a degradação da p53 em proteassomos. A p16 inibe a MDM2, 
permitindo a atuação da p53. Após agressões ao genoma, ocorre aumento na síntese dep53, a qual se liga ao DNA e estimula 
vários genes cujos produtos reduzem a divisão celular (parada do ciclo celular), induzem apoptose ou levam as células à 
senescência. Por tudo isso, a p53 tem enorme importância na manutenção da homeostase celular. 
A função mais conhecida da p53 é a manutenção da fidelidade da replicação do DNA. Quando as células são agredidas por 
agentes mutagênicos (substâncias químicas, radiações etc.) ou sofrem erros na replicação do DNA durante a divisão celular, 
proteínas especiais “captam” o sinal e estimulam a fosforilação de p53; p53 fosforilada desliga-se da MDM2, torna-se mais 
estável, permanece no núcleo, atua como fator de transcrição e estimula genes para proteínas inibidoras do ciclo celular,como 
p21, p27 e p57, as quais inibem CDK. Sem ativação de CDK, a pRB permanece hipofosforilada (ativa) e não libera os 
fatores de transcrição, bloqueando as células em G1 (esse fato ilustra a interação e a cooperação entre pRB e p53). Essa 
“parada” de proliferação dá tempo para que os sistemas de reparo do DNA corrijam o defeito provocado, impedindo sua 
propagação nas gerações celulares seguintes. Caso tais defeitos no DNA não possam ser corrigidos, a p53 induz a célula a 
entrar senescência ou em apoptose, esta por estimulação do gene BAX. Quando a p53 deixa de atuar, mutações que surgem 
são transmitidas às células descendentes; mutações adicionais vão se acumulando no genoma e, em determinado momento, 
tornam-se suficientes para desencadear a transformação celular. Por tudo isso, a p53 é conhecida como “guardiã do genoma”. 
As mutações no gene TP53 são de dois tipos: (1) mudança de sentido (missense), em que há troca de um aminoácido por outro, 
resultando em modificação na cadeia polipeptídica. É o tipo mais frequente (80% das mutações) e resulta em uma proteína 
anormal e mais estável, com vida média de horas; com isso, a p53 acumula-se nas células e pode ser detectada por imuno-
histoquímica; (2) deleções no gene ou síntese truncada da proteína (20% das mutações), em que não há aumento da vida média 
nem acúmulo da proteína. 
Perda de função de p53 pode dar-se por: (1) deleção do gene TP53; (2) mutações no gene TP53, congênitas ou adquiridas; (3) 
hiperexpressão do gene MDM2 (aumento da proteína MDM2 induz degradação da p53); (4) ligação com 
oncoproteínas de vírus oncogênicos, como antígeno T do SV-40, proteína E1B do adenovírus e proteína E6 do HPV. 
A p53 tem ainda implicações terapêuticas e prognósticas. O efeito da rádio- e da quimioterapia se faz em boa parte por agressão 
ao DNA, resultando em apoptose. Tumores cujas células têm defeitos em p53 sofrem menos apoptose (a p53 estimula a 
apoptose) e, portanto, respondem menos a esses tratamentos. 
Outros genes supressores de tumor 
O produto do gene APC (adenomatous polyposis coli) está envolvido em adesão, migração e divisão celulares. A proteína APC 
associa-se à β-catenina, que forma com a caderina E um complexo de adesão celular; além disso, a β-catenina é um 
fator de transcrição que estimula os genes MYC, da ciclina D e outros ativadores da divisão celular. Em células em repouso, o 
complexo APC-β-catenina favorece a degradação desta. Quando mutada, a proteína APC não se liga à β-catenina, que, não 
sendo degradada, atua como fator de transcrição e estimula a proliferação celular. Quando há perda de APC, portanto, tem-se 
o mesmo efeito da estimulação prolongada pelo WNT. A ligação do WNT ao seu receptor também bloqueia a degradação da 
β-catenina. Anormalidades nos genes APC, β-catenina ou caderina E resultam em redução na adesão celular. Mutações ou 
perda de caderina E estão envolvidas em muitos cânceres (p. ex., do trato digestivo, mama), além de facilitar metástases. 
Alterações no gene APC associam-se sobretudo a tumores colônicos, tanto hereditários como esporádicos. Na polipose 
familial do cólon, o indivíduo nasce sem um alelo do gene APC e, a partir da segunda década de vida, desenvolve numerosos 
pólipos no intestino grosso. Algum tempo depois, ocorre mutação no outro alelo e os pólipos evoluem para um câncer 
(adenocarcinoma). A maioria dos tumores colônicos não familiares (adenomas e adenocarcinomas) também apresenta 
mutações no gene APC, que são encontradas ainda em outras neoplasias (p. ex., estômago, fígado), indicando ser 
o APC um gene importante no controle da proliferação e da diferenciação celulares. 
Em mais de 70% dos carcinomas colorretais, existe deleção de uma região específica do cromossomo 18, em que se localiza 
o gene DCC (deleted in colon carcinoma), cujo produto é uma proteína de membrana da família de moléculas de adesão 
celular. Defeitos no gene DCC são vistos em numerosas outras neoplasias, inclusive osteossarcoma e carcinomas de mama, 
ovário, estômago e pâncreas. 
O loco INK4/ARF codifica duas proteínas envolvidas na senescência celular: (1) p16, que inibe o complexo CDK4/ciclina D, 
impedindo fosforilação da pRB e, portanto, a progressão do ciclo celular; (2) p14/ARF, que ativa a p53 por inibir a MDM2. 
Mutações nesse loco estão associadas a diversas neoplasias (p. ex., leucemia, carcinoma do esôfago). 
O produto do gene PTEN (phophatase and tensin homologue) é uma fosfatase que atua sobretudo na PI3K. Defeitos 
no gene (deleção, mutações puntiformes ou inativação epigenética) são encontrados em alguns carcinomas (p. ex., mama, 
endométrio e tireoide). 
Pacientes com neurofibromatose do tipo 1 têm mutação herdada de um alelo do gene NF-1 e desenvolvem vários 
neurofibromas (tumores benignos). Se ocorre mutação na outra cópia do gene, há transformação maligna para 
neurofibrossarcoma. O gene NF-1 codifica a neurofibromina, proteína da família GAP que ativa a função GTPase da proteína 
RAS e assim promove hidrólise do GTP. Com mutação ou perda do gene NF-1, a proteína RAS fica ativada por mais tempo e 
induz proliferação celular descontrolada. Na neurofibromatose do tipo 2, surgem schwannomas bilaterais no nervo acústico. 
Genes de reparo do DNA 
Genes de reparo do DNA codificam moléculas que atuam no reconhecimento e no reparo de lesões no DNA. Quando 
defeituosos, ocorrem falhas no sistema que mantém a fidelidade genômica, resultando em instabilidade genômica. Os 
principais genes dessa categoria são: 
■Família MMR (mismatch repair genes), genes responsáveis pelo reparo de pareamento errado do DNA. Na espécie humana, 
existem quatro genes: hMSH2, hMSH6, hMLH1 e hPMS2. Instabilidade genômica causada por defeitos em um deles facilita 
o acúmulo de mutações no DNA e favorece o aparecimento de neoplasias, em especial carcinoma colorretal 
■Família UVDR. Atuam no reparo de DNA após lesão por radiação ultravioleta. No xeroderma pigmentoso, doença 
hereditária na qual os indivíduos são incapazes de reparar dímeros de pirimidina formados sobretudo pela ação da luz solar 
(raios ultravioleta), os pacientes desenvolvem vários cânceres da pele, mesmo quando ainda jovens 
■Genes que atuam no reparo do DNA lesado por radiação ionizante. Incluem grande número de genes, entre os quais: (1) 
os genes BRCA-1 e 2, mutados no carcinoma mamário, de onde vem a sigla: breast cancer. Trata-se de genes cuja função na 
resposta ao dano do DNA não é bem conhecida e estão associados a vários cânceres, sobretudo carcinoma da mama. Mutações 
em BRCA-1 e 2 são encontradas em 80% dos carcinomas mamários hereditários, mas são pouco frequentes em cânceres 
esporádicos; leucemia na anemia de Fanconi associa-se a mutações nesses genes; (2) genes ATM (ataxia-telangiectasia 
mutated) e ATR (ATM and Rad3-related), que codificam cinases importantes na transdução de sinal de existência de lesão no 
DNA. Mutações nesses genes associam-se a leucemia, frequente na ataxia-telangiectasia; (3) genes codificadores de helicases 
também contribuem para o reparo do DNA; mutações neles predispõem a vários tipos de câncer, como encontrado na 
síndrome de Bloom. 
Além de mutações causadas por agentes externos (radiações, substâncias químicas etc.), modificações na molécula de DNA 
podem surgir durante o processo normal de sua duplicação. Considerando-se a enorme extensão do DNA humano (3 
bilhões de pares de bases), não é surpresa que possam ocorrer falhas na replicação (copiagem dessa molécula). Quando ocorre 
modificação na sequência normal do DNA, produtos de numerosos genes entram em ação para reparar os defeitos produzidos. 
Se a “lesão” no DNA é reparada, a célula continua com seu genótipo e seu fenótipo normais. Se o sistema de reparo falha, a 
mutação propaga-se nas gerações seguintes e pode ser suficiente para induzir transformação neoplásica. Quando os 
genes de reparo estão defeituosos por qualquer motivo, tem-se o chamado fenótipo mutador.Genes para apoptose 
A apoptose, que é essencial para regular a população celular normal, resulta de estímulos variados, fisiológicos ou patológicos, 
internos ou externos às células. Numerosos genes regulam a apoptose, cujos produtos a inibem ou a favorecem. 
Em alguns tumores, alterações nos genes antiapoptóticos são o principal mecanismo oncogênico. O exemplo mais conhecido 
é o linfoma folicular de linfócitos B; cerca de 85% dos casos desse tumor possuem a translocação (14;18) (q32:q21). Genes 
para cadeias pesadas de imunoglobulinas estão localizados em 14q32; sua justaposição com o BCL-2 (em 18q21) resulta em 
aumento da expressão deste gene, maior produção da proteína BCL-2 e diminuição de apoptose em linfócitos B. Como esse 
linfoma origina-se por redução da apoptose e não por aumento do ritmo de proliferação celular, seu crescimento é menos rápido 
do que o de outros linfomas. 
REFERÊNCIA: GENÉTICA – UM ENFOQUE CONCEITUAL, PIERCE. 
Controle epigenético do ciclo celular 
A raiz grega epi significa sobre ou acima; a epigenética veio para representar a herança de variação acima e além das 
diferenças na sequência de DNA. Atualmente, a epigenética se refere, de modo geral, aos fenótipos e processos que são 
transmitidos para outras células e às vezes, a futuras gerações, mas não são o resultado das diferenças na sequência de bases 
do DNA. 
Os efeitos epigenéticos são causados por mudanças na expressão gênica resultantes de alterações à estrutura de cromatina 
ou outros aspectos da estrutura do DNA, como a metilação do DNA. 
Uma definição de um traço epigenético é: um fenótipo herdado com estabilidade resultante de mudanças na cromatina sem 
alterações na sequência de DNA. 
Alguns pesquisadores ampliaram a definição de epigenética de modo a incluir qualquer alteração da estrutura da cromatina ou 
do DNA que afete a expressão gênica. Aqui, usaremos a epigenética para se referir às mudanças na expressão gênica e/ou em 
um fenótipo que são potencialmente herdados sem alteração da sequência de bases de DNA envolvida. Muitas mudanças 
epigenéticas são estáveis, persistindo por divisões celulares ou até gerações. 
Entretanto, as alterações epigenéticas também são potencialmente influenciadas por fatores ambientais. Por exemplo, foi 
demonstrado que o estresse ambiental altera a metilação do gene Bdnf do rato, que codifica um fator de crescimento importante 
no desenvolvimento do cérebro. A metilação do DNA foi correlacionada com a expressão de genes e os fenótipos produzidos. 
Como veremos, a metilação do DNA alterada consegue ser replicada durante a divisão celular, resultando em descendentes 
com o novo fenótipo, embora não exista diferença correspondente na sequência de bases de DNA dos indivíduos que “herdam” 
o novo fenótipo. O fato de que os traços epigenéticos podem ser induzidos por fatores ambientais e transmitidos a futuras 
gerações foi interpretado por alguns para significar que os genes têm memória por meio da epigenética, que os fatores 
ambientais que atuam sobre os indivíduos podem ter efeitos que são transmitidos para futuras gerações, como foi observado 
com o efeito da dieta na expectativa de vida na introdução deste capítulo. A epigenética tem sido chamada de “herança, mas 
não como a conhecemos”. 
A epigenética está fornecendo uma explicação para como alterações fora da sequência de DNA conseguem influenciar o 
fenótipo e como essas mudanças são herdadas. Também está fazendo contribuições importantes para o estudo do 
comportamento, ciência ambiental, câncer, neurobiologia e farmacologia. 
Vários processos moleculares levam a mudanças epigenéticas 
A epigenética altera a expressão dos genes; essas alterações são estáveis o suficiente para serem transmitidas por mitose (e, às 
vezes, por meiose), mas também podem ser alteradas. A maioria das evidências sugere que os efeitos genéticos são produzidos 
por mudanças físicas na estrutura da cromatina. 
Vamos analisar três tipos de mecanismos moleculares que alteram a estrutura da cromatina e sustentam muitos fenótipos 
epigenéticos: (1) mudanças nos padrões de metilação do DNA; (2) modificações químicas das proteínas histona e (3) 
moléculas RNA que afetam a estrutura da cromatina e a expressão gênica. 
Metilação do DNA 
O mecanismo mais bem compreendido da mudança epigenética é a metilação do DNA. A metilação do DNA refere-se ao 
acréscimo de grupos metila às bases de nucleotídios. Nos eucariotos, o tipo predominante de metilação de DNA é a metilação 
da citosina para produzir 5-metilcitosina. 
Está associada à repressão da transcrição. 
Ela ocorre, com frequência, nas bases citosina que 
estão imediatamente adjacentes aos nucleotídios 
guanina, chamados de dinucleotídios CpG (em que p 
representa o grupo fosfato que conecta os 
nucleotídios C e G). Nos dinucleotídios CpG, os 
nucleotídios citosina nas duas fitas de DNA estão em 
diagonal um em relação ao outro. 
 
 
 
 
 
 
Em geral, ambas as bases citosina estão metiladas, então os grupos metila surgem em ambas as fitas de DNA: 
Nas plantas, a metilação do DNA também ocorre em trinucleotídios CpNpG, em que N 
representa um nucleotídio com qualquer base. 
Algumas regiões do DNA têm mais dinucleotídios CpG e são chamados de ilhas de CpG. Nas 
células de mamíferos, as ilhas de CpG estão localizadas nos promotores de genes ou próximas 
a estes. Essas ilhas de CpG não estão metiladas quando os genes são transcritos de forma ativa. 
Entretanto, a metilação das ilhas de CPG próximas de um gene leva a repressão da transcrição. 
As células reprimem e ativam os genes ao metilar e desmetilar as bases citosina. Enzimas 
chamadas DNA metiltransferases metilam DNA ao adicionar grupos metila a bases de citosina 
para criar 5-metilcitosina. Outras enzimas chamadas de desmetilases removem os grupos 
metila, convertendo 5-metilcitosina de volta para citosina. 
 
 
Manutenção da metilação: O fato de que as mudanças epigenéticas são 
transmitidas para outras células e (às vezes) para gerações futuras significa que as 
mudanças na estrutura da cromatina associadas aos fenótipos epigenéticos têm de 
ser fielmente 
mantidas quando os cromossomos se replicarem. Como as mudanças epigenéticas 
são mantidas e replicadas durante o processo 
de divisão celular? A metilação de sequências CpG significa que duas bases 
citosina metiladas estão em diagonal uma da outra em fitas opostas. Antes da 
replicação, as bases citosina em ambas as fitas são metiladas. 
 
Imediatamente após a replicação semiconservativa, a base citosina na fita molde 
estará metilada, mas a base citosina na fita recém-replicada, não. Enzimas 
metiltransferases especiais reconhecem o estado hemimetilado dos dinucleotídios 
CpG e adicionam grupos metila a bases citosina não metiladas, criando duas novas 
moléculas de DNA totalmente metiladas. Dessa forma, o padrão de metilação do 
DNA é mantido durante a divisão celular. 
 
Metilação de DNA nas abelhas: Um exemplo incrível de epigenética é observado 
nas abelhas. As abelhas-rainhas e as abelhas-operárias são fêmeas, mas a 
semelhança termina aqui. A rainha é maior e desenvolve ovários funcionais, 
enquanto as operárias são pequenas e estéreis. 
A rainha faz o voo do acasalamento e gasta sua via inteira se reproduzindo, 
enquanto as operárias passam a vida toda coletando néctar e pólen, 
supervisionando a rainha e criando seus descendentes. Apesar dessas significativas 
diferenças na anatomia, na fisiologia e no comportamento, as rainhas e operárias 
são geneticamente idênticas, evoluindo a partir de óvulos comuns. Sua diferença 
está na dieta: as abelhas-operárias produzem e alimentam algumas larvas fêmeas 
com uma substância especial chamada geleia real, que faz com que essas larvas se 
desenvolvam em rainhas. Outras larvas recebem nutrientes básicos e se tornam 
operárias. Essa simples diferença na dieta afeta muito a expressão gênica, fazendo com que diferentes genes sejamativados 
nas abelhas e resultem em um conjunto muito diferente de traços fenotípicos. 
Como a geleia real afeta a expressão gênica é um mistério, mas a pesquisa atualmente sugere que ela muda um marcador 
epigenético. 
Ryszard Kucharski e seus colaboradores demonstraram que a geleia real silencia a expressão de um gene-chave chamado 
Dnmt3, cujo produto adiciona grupos metila ao DNA. Com o Dnmt3 desligado, o DNA da abelha é menos metilado e muitos 
genes que normalmente estão silenciados nas operárias são expressos, levando ao desenvolvimento das características da 
rainha. Kucharski e seus colaboradores demonstraram a importância da metilação do DNA no desenvolvimento da rainha ao 
injetar pequenas moléculas de RNA nas larvas de abelhas que inibem especificamente a expressão de Dnmt3. Essas larvas 
tinham níveis menores de metilação do DNA e muitas se desenvolveram como rainhas com ovários funcionais. Esse 
experimento demonstrou que a geleia real produz mudanças epigenéticas (menos a metilação do DNA), que são transmitidas 
pela divisão celular e modificam as vias do desenvolvimento, consequentemente produzindo uma abelha-rainha. 
Repressão da transcrição pela metilação do DNA: Como a metilação do DNA suprime a expressão gênica? O grupo metila 
da 5-metilcitosina se localiza no sulco principal do DNA, que é reconhecido por muitas proteínas ligadoras de DNA. A 
localização do grupo metila no sulco principal inibe a ligação de fatores de transcrição e outras proteínas necessárias para que 
ocorra a transcrição. A 5-metilcitosina também atrai algumas proteínas que reprimem diretamente a transcrição. Além disso, a 
metilação do DNA atrai as enzimas histona desacetilase, que removem os grupos acetila das caudas das proteínas histona, 
alterando a estrutura da cromatina de forma que reprime a transcrição. 
Modificações da histona 
As mudanças epigenéticas também podem ocorrer pela modificação das proteínas histona. Nas células eucarióticas, o DNA é 
complexado a proteínas histona na forma de nucleossomos, que são as unidades repetidas básicas da estrutura da cromatina. 
Já foram detectadas mais de 100 diferentes modificações pós-tradução das proteínas histona. Muitas dessas modificações 
ocorrem nas caudas com carga elétrica positiva das proteínas histona, que interagem com o DNA e afetam a estrutura da 
cromatina. As modificações nas histonas incluem o acréscimo de fosfatos, grupos metila, grupos acetila e ubiquitina a suas 
caudas. Essas modificações alteram a estrutura da cromatina e afetam a transcrição dos genes. 
As modificações também servem como sítios de ligação para proteínas como fatores de transcrição necessários para esse 
processo. A adição de grupos acetila a aminoácidos nas caudas da histona (acetilação da histona) em geral desestabiliza a 
estrutura da cromatina, fazendo com que ela assuma uma configuração mais aberta e esteja associada a mais transcrição. 
O acréscimo de grupos metila às histonas (metilação da histona) também modifica a estrutura da cromatina, mas o efeito varia 
dependendo do aminoácido específico que é metilado, alguns tipos de metilação de histona estão associados a mais transcrição 
e outros tipos estão associados a menos transcrição. 
Por exemplo, a adição de três grupos metila à lisina 4 na histona H3 (H3K4me3, K representa lisina) é encontrada próxima de 
genes ativos na transcrição. A metilação da lisina 36 na histona H3 (H3K36me3) também está associada a mais transcrição. 
Por outro lado, a adição de três grupos metila à lisina 9 na H3 (H3K9me3) e à lisina 20 na histona 4 (H4K20me3) está associada 
à repressão da transcrição. Foi demonstrado que muitas marcas adicionais das histonas estão associadas ao nível de transcrição. 
Esses tipos de modificações são chamados de marcadores epigenéticos. 
As modificações de histona são adicionadas e removidas por proteínas especiais. As proteínas do grupo polycomb (PcG) são 
um grande grupo de proteínas que reprimem a transcrição ao modificar as histonas. Essas modificações alteram a estrutura 
da cromatina de modo que o DNA não fica acessível para os fatores de transcrição, a RNA polimerase e outras proteínas 
necessárias para transcrição. Por exemplo, o complexo polycomb 2 repressivo (PRC2) adiciona dois ou três grupos metila à 
lisina 27 da histona H3, criando o marcador epigenético H3K27me3 que reprime a transcrição. 
Muitas das enzimas e proteínas que produzem marcadores epigenéticos não podem se ligar a sequências específicas de DNA 
por si sós. Assim, precisam ser recrutadas para alvos específicos no cromossomo. Os fatores de transcrição específicos de 
sequência, modificações de histona preexistente e moléculas de RNA servem para recrutar enzimas modificadoras de histona 
para sítios específicos. 
Pesquisa indica que as modificações de histona única, como as mencionadas aqui, não determinam individualmente a atividade 
de transcrição de um gene. Pelo contrário, é a presença combinada de múltiplos marcadores epigenéticos que determina o nível 
de atividade. Também existem consideráveis eventos de interferência (crosstalk) entre os marcadores epigenéticos, um 
marcador de histona pode afetar se marcadores adicionais ocorrem próximo e como eles funcionam. Crosstalk pode ocorrer 
porque as modificações de histona atraem enzimas e proteínas que modificam outras histonas. As modificações de histona 
não afetam apenas a transcrição, mas também podem influenciar outros processos moleculares como o reparo do DNA 
e a sinalização do ponto de verificação do ciclo celular. 
Por exemplo, a ubiquitinação da histona H2B é necessária para o reparo de quebras de fita dupla no DNA. Essa modificação 
leva a outras modificações de histona, como a metilação da lisina 79 de H3 (H3K79me3); essas modificações alteram a 
estrutura da cromatina e permitem acessar proteínas que reparam quebras de fita dupla. 
Manutenção das modificações da histona: O processo pelo qual as modificações da histona são mantidas durante a divisão 
celular ainda não está bem compreendido como a metilação do DNA. Não existe mecanismo universal para manter as 
modificações da histona; diferentes tipos de modificações são indubitavelmente mantidos por mecanismos diferentes. 
Foram propostos vários modelos para explicar como as modificações da histona são fielmente transmitidas para as células-
filhas. Durante o processo de replicação do DNA, os nucleossomos são rompidos e as proteínas histona originais são 
distribuídas aleatoriamente entre as duas novas moléculas de DNA. As histonas recém-sintetizadas são adicionadas para 
completar a formação de novos nucleossomos. A maioria dos modelos assume que após a replicação os marcadores 
epigenéticos permanecem nas histonas originais e estas marcas recrutam enzimas que fazem mudanças semelhantes nas novas 
histonas. Por exemplo, PRC2 adiciona o marcador epigenético H3K27me3 nas histonas. PRC2 tem preferencialmente como 
alvo histonas na cromatina que já tenha um marcador H3K27me3, garantindo que qualquer novo nucleossomo que seja 
adicionado após a replicação também seja metilado. Dessa forma, as modificações da histona podem ser mantidas durante a 
divisão celular. 
 A modificação das proteínas histona, incluindo a adição de grupos metila, grupos acetila, fosfatos e a ubiquitinação alteram a estrutura da cromatina. 
Algumas dessas modificações são transmitidas para as células-filhas durante a divisão celular e para gerações futuras. 
Efeitos epigenéticos produzidos pelas moléculas de RNA 
Novos indícios demonstram que as moléculas de RNA são importantes para produzir os efeitos epigenéticos. O primeiro 
descoberto e ainda mais bem compreendido exemplo de mudança epigenética mediada por RNA é a inativação do X, na qual 
um longo RNA não codificado chamado Xist suprime a transcrição de um dos cromossomos X nas fêmeas dos mamíferos. 
Outro exemplo envolve a paramutação no milho, no qual um alelo epigeneticamente alterado induz uma mudança emoutro 
alelo que então é transmitido para gerações futuras. A paramutação no milho é produzida por siRNAs 
Diferentes mecanismos estão envolvidos nas mudanças epigenéticas pelas moléculas de RNA. No caso da inativação do X, o 
RNA Xist recobre um cromossomo X e então atrai a PRC2, que deposita grupos metila na lisina 27 da histona H3, criando o 
marcador epigenético H3K27me3 que altera a estrutura da cromatina e reprime a transcrição. 
Ocorrem outros exemplos de fenótipos epigenéticos associados a RNA pelas moléculas siRNAs que silenciam genes e 
elementos de transposição ao direcionar a metilação do DNA ou modificações da histona em sequências específicas de DNA. 
Além disso, a pesquisa demonstrou que os processos epigenéticos como metilação e modificação de histona influenciam a 
expressão dos microRNAs que, por sua vez, são importantes para regular outros genes. 
MicroRNAs também controlam a expressão de genes que produzem efeitos epigenéticos, como as enzimas que metilam DNA 
e modificam as proteínas histona. Não está claro como as mudanças epigenéticas baseadas em RNA são mantidas pelas divisões 
celulares, embora aparentemente algumas envolvam pequenos RNAs que são transmitidos pelo citoplasma. 
3) Mecanismos que explicam como os fatores físicos, químicos e biológicos alteram o ciclo celular. REFERÊNCIA: PATOLOGIA 
GERAL - BOGLIOLO 
Fatores do hospedeiro e do ambiente 
Como o câncer não é uma única doença, é razoável supor que não tenha uma causa única. O mais provável é que o câncer 
ocorra devido a interações entre diversos fatores de risco ou à exposição repetida a um agente cancerígeno específico. Entre os 
fatores de risco tradicionalmente associados ao câncer estão hereditariedade, fatores hormonais, mecanismos 
imunológicos e agentes ambientais, como produtos químicos, radiação e vírus causadores de câncer. Mais recentemente, tem 
havido interesse na obesidade como fator de risco para o desenvolvimento de câncer. Tem sido relatada uma associação forte 
e consistente entre obesidade e mortalidade por todos os tipos de câncer em homens e mulheres. Pessoas obesas tendem a 
produzir maiores quantidades de androgênios, e uma parte é convertida para a forma ativa do estrogênio no tecido adiposo, 
causando um estado funcional de hiperestrogenismo. Devido à associação entre o uso de estrogênio na pós-menopausa e o 
câncer de mama e do endométrio, a relação é mais forte entre mulheres do que entre homens. 
Hereditariedade: Vem sendo observada uma predisposição hereditária para cerca de 50 tipos de câncer em famílias. O câncer 
de mama, por exemplo, ocorre mais frequentemente em mulheres cujas avós, mães, tias ou irmãs também tiveram uma 
neoplasia maligna de mama. A predisposição genética para o desenvolvimento de câncer tem sido documentada para diversas 
lesões cancerígenas e pré-cancerígenas que acompanham padrões de herança mendeliana. Foram identificados dois genes 
supressores de neoplasia, chamados BRCA1 (carcinoma de mama 1) e BRCA2 (carcinoma de mama 2) em casos de 
suscetibilidade genética ao câncer de mama e de ovário. Portadoras de uma mutação BRCA apresentam risco de 80% (se 
viverem até 85 anos de idade) para o desenvolvimento de câncer de mama. O risco de desenvolver câncer de ovário é de 10 a 
20% para portadoras de mutações no gene BRCA2 e de 40 a 60% para mutações em BRCA1. Esses genes também têm sido 
associados a um risco maior para o câncer de próstata, pâncreas, cólon e outros cânceres. 
Vários tipos de câncer exibem um padrão de hereditariedade autossômico dominante, que aumenta consideravelmente o risco 
de desenvolvimento de uma neoplasia. A mutação herdada geralmente é pontual e acontece em um único alelo de um gene 
supressor de neoplasia. As pessoas que herdam o gene mutante nascem com uma cópia normal e uma cópia mutante do gene. 
Para que o câncer se desenvolva, o gene normal deve ser inativado, geralmente por meio de uma mutação somática. O 
retinoblastoma, uma neoplasia rara da retina que se desenvolve na infância, é um exemplo de câncer que segue um padrão de 
hereditariedade autossômico dominante. Aproximadamente 1/3 dos casos de RB são herdados, e portadores do gene supressor 
de neoplasia RB mutante têm um risco significativamente maior para o desenvolvimento de RB, geralmente com envolvimento 
bilateral. A polipose adenomatosa familiar do cólon também segue um padrão de herança autossômica dominante. Essa 
condição é causada pela mutação de outro gene supressor de neoplasia, o gene APC. Pessoas que herdam esse gene 
desenvolvem centenas de pólipos adenomatosos e uma porcentagem pode se tornar cancerosa. 
Hormônios: Hormônios têm recebido considerável atenção de pesquisadores no que diz respeito ao câncer de mama, ovário e 
endométrio em mulheres, e de próstata e testículos em homens. Embora a relação entre os hormônios e o desenvolvimento do 
câncer não seja clara, tem sido sugerido que pode estar associado à capacidade dos hormônios para acionar a divisão celular 
de um fenótipo maligno. Devido a evidências de que hormônios endógenos afetam o risco destes tipos de câncer, existe uma 
preocupação em relação aos efeitos sobre o risco de desenvolvimento de câncer pela administração dos mesmos hormônios, 
ou hormônios relacionados, para fins terapêuticos. 
Mecanismos imunológicos: Há evidências substanciais da participação do sistema imunológico na resistência contra a 
progressão e a disseminação do câncer. O conceito central, conhecido como hipótese da vigilância imunológica, proposto pela 
primeira vez em 1909, postula que o sistema imunológico desempenha um papel central na resistência contra o 
desenvolvimento de neoplasias. Além das interações do câncer com o hospedeiro como mecanismo de desenvolvimento da 
doença, mecanismos imunológicos proporcionam um meio para detecção, classificação e prognóstico de cânceres e se 
apresentam como um método potencial de tratamento. Imunoterapia é uma modalidade de tratamento do câncer concebida 
para aumentar a resposta imunológica do indivíduo, para aumentar a possibilidade de destruição da neoplasia. 
Alguns apontam que o desenvolvimento de câncer pode estar associado à deterioração ou ao declínio da capacidade de 
vigilância do sistema imunológico. Por exemplo, foi observado um aumento na incidência de câncer em indivíduos com 
condições que resultam em imunodeficiência e nos receptores de transplantes de órgãos que estão fazendo uso de medicação 
imunossupressora. A incidência de câncer também é maior em adultos mais velhos, nos quais é sabido que ocorre uma 
diminuição da atividade imunológica. A associação entre sarcoma de Kaposi e a síndrome da imunodeficiência adquirida 
(AIDS) enfatiza ainda mais o papel do sistema imunológico na prevenção da proliferação de células malignas. 
Há demonstrações de que a maioria das células neoplásicas tem configurações moleculares possíveis de ser especificamente 
reconhecidas por células T do sistema imunológico ou por anticorpos que, portanto, são denominados antígenos neoplásicos. 
Os antígenos neoplásicos mais relevantes se enquadram em duas categorias: únicos, antígenos neoplásicos específicos 
encontrados apenas em células da neoplasia, e associados a neoplasias, encontrados em células neoplásicas e células normais. 
Praticamente todos os componentes do sistema imunológico têm o potencial para erradicar células cancerígenas, incluindo 
linfócitos T, linfócitos B e anticorpos, macrófagos e células citotóxicas naturais (NK, natural killer). A resposta das células T 
é, sem dúvida, uma das mais importantes do hospedeiro para o controle do crescimento de células neoplásicas antigênicas. As 
células T são responsáveis pela morte direta das células neoplásicas e pela ativação de outros componentes do sistema 
imunológico. A imunidade para células cancerígenas reflete a função de dois subconjuntos de células T: células T auxiliares 
CD4+ e células T citotóxicas CD8+. A descoberta de anticorpos que reagemàs neoplasias no plasma de pessoas com câncer 
fornece suporte ao papel das células B como membros da equipa de vigilância imunológica. Os anticorpos podem destruir as 
células cancerígenas por meio de mecanismos mediados por complemento ou pela citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos, em que o anticorpo conecta a célula neoplásica a outra célula efetora, como as células NK, que realmente matam a 
célula cancerosa. As células NK não requerem o reconhecimento do antígeno e podem causar a lise de uma gama de células-
alvo. A atividade citotóxica das células NK pode ser incrementada pelas citocinas interleucina (IL)-2 e interferona, e a sua 
atividade pode ser amplificada pela resposta das células T do sistema imunológico. Os macrófagos são importantes na 
imunidade neoplásica como células apresentadoras de antígeno para iniciar a resposta imunológica e células efetoras potenciais 
para participar na lise das células neoplásicas. 
Carcinógenos químicos: Um carginógeno é um agente capaz de causar câncer. O papel dos agentes ambientais como causa 
de câncer foi observado pela primeira vez em 1775, quando foi identificada uma alta incidência de câncer escrotal em 
limpadores de chaminés, e isso foi associado à possibilidade de exposição à fuligem de carvão das chaminés. Nos dois séculos 
seguintes, foi demonstrado que muitos produtos químicos transformavam células no laboratório e eram cancerígenos para 
animais: 
Esses agentes incluem tanto produtos naturais (p. ex., aflatoxina B1) 
quanto artificiais (p. ex., cloreto de vinil). 
Carcinógenos químicos são divididos em dois grupos: agentes de 
reação direta, que não necessitam de ativação no organismo para se 
tornarem cancerígenos, e agentes de reação indireta, chamados pró-
carcinogênicos ou iniciadores, que se tornam ativos somente após 
uma conversão metabólica. Os iniciadores de ação direta e indireta 
formam espécies altamente reativas (i. e., eletrófilos e radicais livres) 
que se ligam a resíduos nucleofílicos no DNA, RNA ou nas proteínas 
celulares. A ação dessas espécies reativas tende a causar mutação 
celular ou alterações na síntese de enzimas e proteínas estruturais, de 
um modo que altera a replicação celular e interfere nos controles 
reguladores. O potencial carcinogênico de alguns produtos químicos 
é aumentado por agentes chamados promotores, que, isoladamente, 
têm pouca ou nenhuma capacidade de causar câncer. Acredita-se que 
os promotores exercem seu efeito alterando a expressão do material 
genético de uma célula, aumentando a síntese de DNA, 
incrementando a amplificação do gene (número de cópias do gene) e 
alterando a comunicação intercelular. 
Há também uma forte evidência de que certos elementos da dieta contêm produtos químicos que contribuem para o risco de 
desenvolvimento de câncer. Muitos agentes cancerígenos dietéticos existem naturalmente nos vegetais (p. ex., aflatoxinas) 
ou são utilizados na preservação de alimentos. Por exemplo, o benzo[a]pireno e outros hidrocarbonetos policíclicos são 
convertidos em carcinógenos quando os alimentos são fritos em gordura reutilizada várias vezes. Entre os mais potentes agentes 
pró-cancerígenos destacam-se os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Essas substâncias despertam particular interesse 
porque são produzidas a partir de gorduras animais no processo de preparação de carnes com o uso de carvão vegetal e se 
encontram em produtos defumados. Também são produzidas na combustão do tabaco e encontradas no fumo do cigarro. O 
câncer de cólon tem sido associado a alta ingestão de carne vermelha gorda e baixa ingestão de fibras alimentares. Acredita-se 
que uma dieta com alto teor de gordura seja cancerígena, porque aumenta o fluxo de ácidos biliares primários, que são 
convertidos em ácidos biliares secundários quando há bactérias anaeróbicas do cólon, produzindo agentes cancerígenos. 
Estudos identificaram que a obesidade aliada a pouca atividade física aumenta o risco de câncer de cólon. 
O consumo de álcool está associado a diversos tipos de câncer; os mecanismos causais são muito complexos. O primeiro e 
mais tóxico metabólito do etanol é o acetaldeído, que pode provocar mutações pontuais em algumas células. Além disso, o 
etanol pode alterar a metilação do DNA e interferir no metabolismo de retinoides, importantes para os mecanismos 
antioxidantes. O efeito cancerígeno do fumo do cigarro pode ser reforçado pelo consumo concomitante de álcool; pessoas que 
fumam e bebem quantidades consideráveis de álcool estão sob maior risco de desenvolvimento de câncer de cavidade oral, 
laringe e esôfago. 
Os efeitos dos agentes carcinogênicos geralmente são dose-dependentes; quanto maior a dose ou o tempo de exposição, maior 
é o risco de desenvolvimento de câncer. Alguns agentes químicos carcinógenos podem agir em conjunto com outras influências 
cancerígenas, como vírus ou radiação, para induzir neoplasia. Geralmente, existe um período de latência, que varia de 5 a 
30 anos após a exposição ao carcinógeno químico, para o desenvolvimento de câncer. Isso é lamentável, porque muitas 
pessoas foram expostas ao agente e seus efeitos cancerígenos antes do reconhecimento desse tipo de associação. Isso ocorreu, 
por exemplo, com o uso de dietilestilbestrol, amplamente utilizado nos EUA a partir de meados dos anos de 1940-1970 para 
prevenção de aborto. Mas somente no final da década de 1960 foram encontrados muitos casos de adenose vaginal e 
adenocarcinoma em mulheres jovens como resultado da exposição uterina ao dietilestilbestrol. 
Radiação: Os efeitos da radiação ionizante na carcinogênese têm sido bem documentados em sobreviventes da bomba 
atômica, em pessoas com diagnóstico de exposição e em trabalhadores da indústria, cientistas e médicos por exposição 
ocupacional. Epiteliomas cutâneos malignos e leucemia eram significativamente elevados nessas populações. Entre 1950 e 
1970, a taxa de mortalidade apenas por leucemia nos grupos com maior exposição entre os sobreviventes da bomba atômica 
lançada sobre Hiroshima e Nagasaki foi de 147 por 100.000 pessoas, 30 vezes a taxa esperada. 
O tipo de câncer desenvolvido dependia da dose de radiação, sexo e idade em que ocorreu a exposição. Por exemplo, 
aproximadamente 25 a 30 anos depois da exposição de corpo inteiro ou tronco, foi verificado um aumento da incidência de 
leucemia e câncer de mama, pulmão, estômago, tireoide, glândulas salivares, sistema digestório e tecidos linfoides. O período 
de tempo entre a exposição e o surgimento de câncer está relacionado com a idade. Por exemplo, crianças expostas à radiação 
ionizante no útero apresentam maior risco de desenvolvimento de leucemias e neoplasias da infância, particularmente no 
período de 2 a 3 anos após o nascimento. Esse período de latência para a leucemia se estende até 5 a 10 anos se a criança foi 
exposta após o nascimento e 20 anos para certos tipos de neoplasias sólidas. Outro exemplo é o período de latência para 
desenvolvimento de câncer de tireoide em lactentes e crianças pequenas que receberam radiação na área da cabeça e pescoço 
para diminuir o tamanho das amígdalas ou timo, que pode chegar a 35 anos após a exposição. 
A associação entre a luz solar e o desenvolvimento de câncer de pele tem sido relatada há mais de 100 anos. A radiação 
ultravioleta consiste em raios de energia relativamente baixa, que não penetram profundamente na pele. As evidências que 
sustentam o papel da radiação ultravioleta como causadora de câncer de pele incluem o fato de que se desenvolve 
principalmente em áreas da pele com maior exposição à luz solar (p. ex., cabeça e pescoço, braços, mãos e pernas); maior 
incidência em pessoas de pele clara, que não têm pigmento melanina suficiente para filtrar a luz ultravioleta; e o fato de que a 
intensidade da exposição aos raios ultravioleta está diretamente relacionada com a incidência de câncer de pele, como 
evidenciado por taxas mais elevadas verificadas naAustrália e no sudoeste americano. Alguns estudos também sugerem que 
uma intensa exposição à luz solar episódica, especialmente durante a infância, tem maior associação ao desenvolvimento de 
melanoma do que uma exposição prolongada de baixa intensidade. Tal como acontece com outras substâncias cancerígenas, 
os efeitos da radiação ultravioleta, em geral, são aditivos, e existe um intervalo entre o tempo de exposição e a detecção do 
câncer. 
Vírus oncogênicos: Um vírus oncogênico é aquele que pode induzir o desenvolvimento de câncer. Suspeita-se há algum tempo 
que os vírus desempenham um papel importante no desenvolvimento de determinados tipos de câncer, particularmente 
leucemia e linfoma. O interesse no campo da oncologia viral, especialmente em populações humanas, cresceu com a descoberta 
da transcriptase reversa e o desenvolvimento de tecnologia de DNA recombinante e, mais recentemente, com a descoberta de 
oncogenes e genes supressores de neoplasia. 
 
Os vírus, que são pequenas partículas que contêm material genético (DNA ou RNA), se inserem na célula hospedeira e 
incorporam seu DNA cromossômico, controlando o funcionamento celular com a finalidade de produzir proteínas virais. Um 
grande número de vírus de DNA e RNA (retrovírus) tem demonstrado potencial oncogênico em animais. No entanto, apenas 
alguns vírus têm sido associados ao câncer em seres humanos. 
EBV é um membro da família do herpes-vírus. Ele tem sido implicado na patogênese de quatro tipos de câncer humano: 
linfoma de Burkitt; carcinoma de nasofaringe; linfomas de células B em pacientes imunossuprimidos, como indivíduos com 
AIDS; e alguns casos de linfoma de Hodgkin. O linfoma de Burkitt é uma neoplasia de linfócitos B, que é endêmica em 
determinadas regiões da África Oriental e ocorre esporadicamente em outras áreas em todo o mundo. Em pessoas com a função 
imunológica normal, a proliferação de células B causada por EBV pode ser facilmente controlada, e a pessoa se torna 
assintomática ou experimenta um episódio autolimitado de mononucleose infecciosa. Em regiões do mundo onde o linfoma 
de Burkitt é endêmico, a manifestação concomitante de malária ou outras infecções causam comprometimento da função 
imunológica, possibilitando a proliferação sustentada de linfócitos B. A incidência de câncer de nasofaringe é alta em algumas 
regiões da China, particularmente no sul, e na população cantonesa em Cingapura. Pode ser observado um risco maior de 
linfomas de células B em pessoas com sistema imunológico suprimido por medicamentos, como receptores de órgãos 
transplantados. 
HBV é o agente etiológico no desenvolvimento de hepatite B, cirrose e carcinoma hepatocelular. Foi verificada uma correlação 
significativa entre taxas elevadas de carcinoma hepatocelular em todo o mundo e prevalência de portadores de HBV. Outros 
fatores etiológicos também podem contribuir para o desenvolvimento de câncer de fígado. O mecanismo preciso pelo qual o 
HBV induz o câncer hepatocelular não foi determinado, embora tenha sido sugerido que possa resultar de danos prolongados 
induzidos por HBV e regeneração. 
Ainda que existam diversos retrovírus (vírus de RNA) que causem câncer em animais, o único retrovírus conhecido por causar 
câncer em humanos é o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1). O HTLV-1 está associado a uma forma 
de leucemia de células T, que é endêmica em algumas regiões no Japão e encontrada esporadicamente em outras áreas do 
mundo. Semelhantes ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), responsável pela AIDS, o HTLV-1 é atraído por células T 
CD4+, e este subconjunto de células T é, portanto, o principal alvo para a transformação cancerosa. A contaminação requer a 
transmissão de células T infectadas por meio de relações sexuais, sangue ou leite materno infectado. 
Provavelmente, não existe uma única função orgânica que não seja afetada pela manifestação de câncer. Como as células 
neoplásicas substituem o parênquima de funcionamento normal, as manifestações iniciais geralmente refletem o local primário 
de envolvimento. Por exemplo, inicialmente o câncer do pulmão produz comprometimento da função respiratória; à medida 
que a neoplasia cresce e se dissemina em metástase, outras estruturas são afetadas. O câncer também produz manifestações 
genéricas, como fadiga, anorexia e caquexia, anemia, diminuição da resistência às infecções e sintomas não relacionados com 
o local da neoplasia (síndromes paraneoplásicas). Muitas destas manifestações são agravadas pelos efeitos colaterais dos 
métodos utilizados no tratamento da doença. Em seus estágios finais, o câncer muitas vezes causa dor. A dor é um dos aspectos 
mais temidos do câncer e deve ser uma das principais preocupações no tratamento de pessoas com câncer incurável. 
Carcinogênese viral: A carcinogênese viral tem interesse porque alguns cânceres humanos e de muitos outros animais estão 
associados a vírus e pelo fato de que os conhecimentos sobre a carcinogênese viral ajudam na compreensão da carcinogênese 
em geral. Tanto vírus de RNA como de DNA podem induzir tumores. 
Vírus de RNA: Os vírus de RNA oncogênicos são retrovírus, os quais possuem a enzima transcritase reversa. Após penetrar 
em células, o RNA do retrovírus é convertido em DNA de fita dupla (cDNA, provírus) e se integra ao genoma celular. Os vírus 
de RNA transformam células por meio de: (a) o vírus possui um oncogene; (b) a inserção do cDNA no DNA da célula 
hospedeira pode ativar proto-oncogenes, por meio de seus promotores. Em humanos, os tumores mais importantes relacionados 
com vírus RNA estão descritos a seguir. 
O HTLV-1 (human T lymphotropic virus) é endêmico em algumas regiões do Japão e no Caribe; no Brasil, a infecção é pouco 
comum, sendo mais prevalente na região Nordeste, sobretudo no Maranhão, na Bahia e em Pernambuco. A neoplasia associada 
é a leucemia de células T do adulto. O vírus não contém oncogene; a transformação maligna deve-se a genes transativadores 
que influenciam a expressão de genes que regulam a proliferação de linfócitos, imortalizando-os. 
O vírus da hepatite C (VHC), que não é retrovírus e não se integra ao genoma do hospedeiro, associa-se ao carcinoma 
hepatocelular (CHC). Os mecanismos da carcinogênese não são totalmente conhecidos. Além de proteínas virais inibirem a 
p53, o vírus causa inflamação crônica, com necrose e regeneração hepatocitária, atuando assim como agente promotor de 
neoplasia. O VHC associa-se também a linfoma primário do baço (linfoma da zona marginal), que pode regredir com a 
erradicação do vírus. 
 
Vírus de DNA: Na carcinogênese humana, os vírus de DNA importantes são o vírus do papiloma humano (HPV), o vírus 
Epstein-Barr (EBV), o vírus da hepatite B (HBV) e o herpes-vírus humano tipo 8 (HHV 8). 
Vírus do papiloma humano (HPV): Os vírus têm tropismo para epitélio escamoso da pele e de mucosas, nas quais provocam 
lesões proliferativas benignas ou malignas. São conhecidos mais de 100 tipos do vírus, cada um com sede preferencial e 
potencial maligno distintos. As lesões mais frequentes e importantes são verrugas cutâneas, papiloma da laringe, condiloma 
acuminado e tumores anogenitais. 
A maior importância do HPV em tumores humanos resulta de sua associação com lesões displásicas e malignas do colo uterino. 
Displasias de baixo grau contêm frequentemente HPV dos tipos 6 e 11, enquanto em displasias de alto grau, no carcinoma in 
situ e no invasor são encontrados predominantemente os tipos 16, 18, 31, 33, 35 e 51. 
Na maioria dos carcinomas, o genoma viral está integrado ao da célula hospedeira, enquanto em lesões benignas o vírus 
encontra-se na forma epissomal. Quando o DNA viral integra-se ao DNA celular, ocorre bloqueio da expressão da sequência 
E2 do genoma viral; E2 reprime as sequências E6 e E7 do vírus. Com baixa expressão de E2, a expressão dos genes E6 e E7 
fica liberada e seus produtos (proteínas transformantes) combinam-se com proteínascelulares que interferem nos mecanismos 
de proliferação e sobrevivência das células. pE6 liga-se à p53, e pE7, à pRB, impedindo sua atividade ou favorecendo sua 
rápida degradação em proteassomos. E6 e E7 de HPV de alto grau têm maior afinidade, respectivamente, por p53 e pRB do 
que as dos vírus de baixo grau. Além disso, a pE6 ativa a telomerase, enquanto a pE7 inativa a p21, esta inibidora do complexo 
CDK4/ciclina; com isso, há estimulação da divisão celular. 
Vírus Epstein-Barr (EBV): O EBV é amplamente distribuído na natureza, estimando-se que cerca de 80% dos adultos no 
mundo todo já tenham sido infectados por ele. O vírus é transmitido pela saliva e infecta linfócitos B. A infecção primária 
geralmente é assintomática, mas pode resultar na mononucleose infecciosa, que tem manifestações agudas e exuberantes, mas 
regride em poucos dias; os pacientes apresentam infecção de vias respiratórias superiores, febre, linfonodomegalia e dor. Após 
cura da doença, o vírus permanece nos linfócitos B de memória. Em certos indivíduos, o vírus está associado a algumas 
neoplasias, sobretudo o linfoma de Burkitt, que tem duas formas de apresentação: (1) endêmica, que acomete crianças da 
África. A quase totalidade dos tumores africanos contém o genoma do vírus, e 100% dos pacientes apresentam títulos elevados 
de anticorpos anti-EBV; (2) esporádica, menos comum e encontrada em diversas partes do mundo, na qual o genoma viral é 
encontrado em apenas 15 a 20% dos tumores. Nas duas formas, existe a translocação t(8:14), que resulta em ativação do c-
MYC (Figura 10.25A). A malária (também endêmica na África) parece ser cofator importante, pois estimula o sistema 
imunitário e induz a proliferação de linfócitos B. O EBV associa-se também a outros linfomas (linfoma de Hodgkin, linfoma 
de células T/NK nasal e subgrupos de linfoma difuso de grandes células B associados a imunodeficiência) e ao carcinoma 
nasofaríngeo. 
Vírus da hepatite B (VHB): Infecção crônica pelo VHB associa-se a maior incidência do carcinoma hepatocelular (CHC), 
havendo evidências epidemiológicas e experimentais da ação carcinogênica do vírus. Cerca de 5% dos adultos infectados 
desenvolvem infecção crônica, enquanto 90% das crianças infectadas ao nascimento têm infecção persistente; tais indivíduos 
podem permanecer como portadores assintomáticos do vírus ou desenvolver hepatite crônica e cirrose hepática. Pacientes com 
hepatite crônica ou cirrose hepática pelo VHB têm risco 200 vezes maior de desenvolver CHC. 
O DNA do VHB integra-se de forma aleatória ao genoma de hepatócitos. A integração parece ser responsável pela instabilidade 
genômica que favorece o aparecimento de CHC. Como na infecção pelo vírus da hepatite C, inflamação crônica, com necrose 
e regeneração, parece ter papel na hepatocarcinogênese. 
Vírus HHV 8 (vírus do herpes humano): O HHV 8, de transmissão sexual facilitada pelo HIV, associa-se ao sarcoma de 
Kaposi, ao linfoma de difuso de grandes células B primário de efusão e à doença de Castleman. O genoma do vírus foi isolado 
de células endoteliais malignas e possui genes que codificam moléculas que mimetizam fatores de crescimento: IL-6, ciclina 
D, BCL-2, MIP-1a e receptores para quimiocinas. 
Outros agentes biológicos causadores de câncer 
Bactérias e parasitos podem associar-se a alguns cânceres. Carcinoma de células escamosas da bexiga associa-se à 
esquistossomose vesical causada pelo S. haematobium; inflamação granulomatosa da mucosa vesical parece ter participação 
na carcinogênese. Na Ásia, o parasitismo das vias biliares com o trematódeo Clonorchis sinensis associa-se a maior risco de 
carcinoma de vias biliares. Infecção pelo H. pylori associa-se a linfoma MALT (linfoma B, da zona marginal) do estômago e 
a adenocarcinoma gástrico. Parece que a infecção crônica pela bactéria resulte em hiperestimulação linfocitária, levando a 
proliferação policlonal de linfócitos B, os quais podem sofrer mutações; estas podem conferir vantagem proliferativa às células, 
resultando em um linfoma. Nesta fase, a proliferação celular depende de estimulação da via do NFkB nos linfócitos B por 
linfócitos T auxiliares estimulados pelo vírus; a erradicação da bactéria “cura” o linfoma. Com o tempo, podem surgir outras 
mutações que tornam o NFkB ativado constitutivamente nos linfócitos B. Agora, a neoplasia independe de estimulação 
antigênica pela bactéria. Infecção por H. pylori, especialmente por cepas virulentas Cag A, aumenta também o risco de 
carcinoma gástrico, pois tais bactérias provocam respostas inflamatória e imunitária mais vigorosas, com maior grau de lesão 
da mucosa gástrica. Além da regeneração que se segue, os leucócitos exsudados liberam radicais livres de O2 e NO. Compostos 
nitrosos assim gerados são potencialmente lesivos para o DNA. Além disso, a proteína Cag A estimula a divisão celular. 
Carcinogênese química: Substâncias químicas segura ou presumivelmente cancerígenas encontram-se amplamente 
distribuídas na natureza e compreendem desde alimentos naturais até compostos altamente modificados pelo homem. Algumas 
são muito potentes; outras são importantes por estarem em contato muito próximo e prolongado com humanos e outros animais. 
Dependendo dessas duas variáveis, têm maior ou menor importância prática. 
Os cancerígenos químicos são divididos em duas grandes categorias: (1) carcinógenos diretos; (2) carcinógenos indiretos. Os 
primeiros são agentes alquilantes ou acilantes que possuem atividade eletrofílica intrínseca; por isso mesmo, podem provocar 
câncer diretamente. A maioria das substâncias cancerígenas, contudo, precisa primeiro sofrer modificações químicas no 
organismo antes de se tornarem eletrofílicas e ativas (carcinógenos indiretos). O metabolismo de carcinógenos é feito por 
grande variedade de enzimas, entre as quais as do citocromo P-450 são as mais importantes. A atividade desses sistemas 
enzimáticos sofre influência de numerosos fatores endógenos e exógenos, havendo variações qualitativas e quantitativas dessas 
enzimas em diferentes tecidos, em diferentes indivíduos e em diferentes espécies. O fenobarbital é indutor do sistema 
enzimático P-450, de modo que sua administração pode aumentar a formação de tumores por carcinógenos indiretos. Pessoas 
que possuem tais sistemas enzimáticos constitutivamente mais ativos têm maior risco de desenvolver câncer; nesse sentido, 
fumantes que possuem esse sistema enzimático mais ativo têm maior risco de desenvolver carcinoma pulmonar. Na Figura 
10.30 estão esquematizados os passos percorridos por um carcinógeno químico até 
provocar tumores. 
 
Os carcinógenos químicos atuam sobre o DNA e causam mutações. Os genes mais 
afetados por carcinógenos químicos são RAS e TP53. O principal mecanismo de ação 
dos carcinógenos químicos é a formação de compostos covalentes com o DNA (adutos 
de DNA), que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros durante a replicação. No 
entanto, nem sempre uma mutação leva à formação de tumores, por causa do reparo do 
DNA. Existe grande variação entre os indivíduos e entre os diferentes tecidos na 
eficiência de reparação do DNA. Tecidos fetais têm duas a cinco vezes menos potencial 
do que tecidos adultos. 
 
 
 
 
Os principais carcinógenos químicos conhecidos podem ser agrupados nas categorias a seguir. 
▸ Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos 
Derivam da combustão incompleta do carvão mineral, petróleo, tabaco etc., sendo todos cancerígenos indiretos. Os principais 
exemplos desse grupo são 9,10-dimetil-1,2-benzantraceno (DMBA), metilcolantreno e benzopireno. O mecanismo de atuação 
é a formação de epóxidos que se ligam ao DNA. 
São muitas as fontes dessas substâncias: carvão, petróleo e seus derivados, produtos alimentícios, principalmente defumados 
(carnes e peixes), tabaco etc. Encontram-se, pois, muito difundidas no ambiente, sendo grande a sua importância prática como 
causa de câncer. Com a multiplicidade das fontes deprodução desses compostos, o consumo crescente de alimentos 
industrializados e o hábito de fumar, grande número de pessoas fica exposto a essas substâncias cancerígenas. 
▸ Aminas aromáticas 
Incluem derivados da anilina que, para causarem tumores, precisam sofrer ativação nos hepatócitos pelo sistema citocromo P-
450. A β-naftilamina é hidroxilada no fígado e depois conjugada com o ácido glicurônico, que a torna inativa como 
cancerígeno. Por ação de uma glicuronidase urinária, libera-se o composto β-hidroxilado, que é oncogênico para o epitélio 
vesical. 
▸ Azocompostos 
São derivados de azobenzeno, que em si não é cancerígeno. Todos os azocompostos são cancerígenos indiretos. Muitos deles 
têm importância na carcinogênese experimental, de modo particular hepática. Na espécie humana, têm interesse porque muitos 
corantes usados na industrialização de produtos alimentícios pertencem a essa categoria. 
▸ Alquilantes 
Representam um grupo heterogêneo de substâncias que têm em comum a propriedade de doar um grupo alquila (metila ou 
etila) a um substrato; ligados ao DNA, tais substâncias promovem erros de replicação. Trata-se de carcinógenos diretos, mas 
de baixa potência. Os agentes alquilantes são usados no tratamento do câncer e como imunossupressores (ciclofosfamida, 
clorambucila e bussulfan). Pacientes cancerosos em tratamento com esses fármacos têm risco aumentado de desenvolver outros 
tumores, principalmente linfomas e leucemias. Agentes alquilantes podem causar mutações puntiformes no códon 12 do gene 
RAS. 
 
 
 
▸ Nitrosaminas 
São substâncias formadas no organismo a partir de nitritos e aminas ou amidas ingeridos com alimentos. Compostos N-nitrosos 
causam desaminação de ácidos nucleicos e mutações variadas. O gene TP53 é alvo desse tipo de mutação. A importância maior 
das nitrosaminas é sua relação com o câncer gástrico. 
▸ Aflatoxinas 
São produzidas por cepas de Aspergillus flavus, um fungo que contamina alimentos, principalmente cereais (p. ex., arroz, 
milho, amendoim). A aflatoxina carcinogênica mais potente é a aflatoxina B1, cujo metabólito 8,9-epóxido de aflatoxina liga-
se ao DNA e causa mutação no códon 249 do gene TP53. Parece haver ação sinérgica de aflatoxinas com o vírus da hepatite 
B, o que explicaria a baixa idade de ocorrência de hepatocarcinoma na África, onde as duas condições coexistem. 
▸ Asbesto 
Inalação prolongada de asbesto provoca a asbestose pulmonar, uma forma de pneumoconiose. Asbesto causa também 
mesoteliomas (tumores de serosas) e câncer broncopulmonar, especialmente quando associado ao hábito de fumar. Contato 
com asbesto ocorre por exposição de trabalhadores durante a extração e o processamento do amianto (material usado na 
construção civil, como telhas e coberturas). 
▸ Cloreto de vinil 
Experimentalmente, causa angiossarcoma hepático. Há indícios de que tem papel também na doença humana, já que 
trabalhadores expostos a essa substância são mais suscetíveis a esse raro tumor do fígado. 
▸ Carcinógenos inorgânicos 
O arsênico causa câncer da pele e do pulmão em indivíduos expostos. O cromo, encontrado no cimento e em outros produtos 
industriais, é responsável por cânceres da pele e do pulmão em trabalhadores do ramo. O níquel provoca papilomas, pólipos e 
câncer na mucosa nasal ou broncopulmonar quando inalado como poeira metálica ou como níquel carbonila. O ferro é apontado 
como responsável por câncer do pulmão em trabalhadores expostos a esse metal. 
Carcinogênese por radiações: Tanto as radiações excitantes (ultravioleta) como as ionizantes podem provocar tumores em 
humanos e em outros animais. Como na carcinogênese química, as radiações também provocam mutações e são capazes de 
ativar oncogenes (principalmente RAS) e/ou inativar genes supressores de tumor, podendo atuar sinergicamente com outros 
carcinógenos. Os efeitos carcinogênicos podem ocorrer muitos anos ou décadas depois da exposição. 
Radiação ultravioleta 
Os raios ultravioleta (UV) da luz solar são provavelmente o agente cancerígeno mais atuante 
na espécie humana. Os cânceres da pele, que são os mais frequentes em humanos, têm forte 
relação com exposição ao sol. Indivíduos que trabalham ou ficam muito tempo em contato 
com raios solares desenvolvem diversas lesões pré-cancerosas da pele (ceratose solar), 
carcinomas basocelular ou de células escamosas e melanomas. O risco de aparecimento desses 
tumores depende da intensidade e da duração da exposição e da proteção natural de cada 
indivíduo. A suscetibilidade a esses tumores é inversamente proporcional à pigmentação 
cutânea, já que melanina é um filtro eficiente da radiação ultravioleta. 
Os raios UVB são os mais implicados em tumores da pele. Exposição a essas radiações causa 
várias alterações no DNA, caracteristicamente a formação de dímeros de timina (Figura 
10.31). 
 
Em vários cânceres, encontram-se mutações nos genes RAS e TP53 associadas a exposição a 
UVB. Aqui também os genes de reparo do DNA têm papel importante, pois os tumores só 
aparecem quando esse sistema falha. No xeroderma pigmentoso, o sistema de reparo do DNA 
é defeituoso e os pacientes desenvolvem vários cânceres da pele já na juventude. A radiação 
UV também estimula linfócitos T supressores a inibir a resposta imunitária. 
 
 
 
 
Radiação ionizante 
As radiações ionizantes podem ser eletromagnéticas (raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, prótons e 
nêutrons). As principais evidências da ação cancerígena dessas radiações são: 
■Maior incidência de câncer cutâneo ou leucemias em radiologistas ou operadores de aparelhos de raios X que, no passado, 
não usavam a devida proteção 
■Exposição excessiva aos raios X na infância aumenta a incidência de leucemias e câncer da tireoide 
■O câncer broncopulmonar é mais comum em trabalhadores de minas que contêm compostos radioativos 
■Aumento da incidência de leucemias e de tumores sólidos (mama, cólon etc.) em sobreviventes das explosões atômicas de 
Hiroshima e Nagasaki 
■Aumento de câncer da tireoide em crianças que viviam nas proximidades do local do acidente de Chernobil 
■Aplicação experimental de radiações induz neoplasias em diferentes animais. 
O poder mutagênico e carcinogênico das radiações depende dos seguintes fatores: 
(1) tipo de células-alvo. Quanto maior a taxa de renovação celular e menor o grau de diferenciação das células, maior é a 
sensibilidade. A medula óssea é muito sensível às radiações ionizantes. Essa regra geral vale também para o tratamento dos 
próprios tumores, ou seja, neoplasias pouco diferenciadas ou em acelerada taxa de proliferação respondem mais à radioterapia; 
(2) idade do indivíduo. Fetos, recém-nascidos e crianças são mais vulneráveis aos efeitos de radiações do que os adultos; 
(3) eficiência dos mecanismos de reparo do DNA: mutações herdadas nos genes RAD e BRCA tornam o indivíduo mais 
suscetível à ação de radiações; 
(4) a resposta imunitária e o estado hormonal também influem na ação cancerígena de radiações. 
 
4) Carcinogênese e seus estágios. REFERÊNCIA: FISIOPATOLOGIA - PORTH 
Carcinogênese 
A hipótese é de que o processo pelo qual agentes carcinogênicos 
(causadores de câncer) transformam células normais em células 
cancerígenas seja um mecanismo de várias etapas, que pode ser dividido 
em três estágios: iniciação, promoção e progressão. 
Iniciação é a primeira etapa e descreve a exposição das células a um 
agente carcinogênico, fazendo-as vulneráveis à transformação 
cancerígena. Os agentes carcinogênicos podem ser químicos, físicos e 
biológicos ou produzir alterações irreversíveis no genoma de uma célula, 
previamente normal. 
Como os efeitos dos agentes iniciadores são irreversíveis, várias doses 
divididas podem alcançar os mesmos efeitos de uma única exposição à 
mesma dose total ou a pequenas quantidades de substâncias altamente 
cancerígenas. As células mais sensíveis a alterações mutagênicas são 
aquelas que estãoem síntese ativa de DNA. 
Promoção é a segunda etapa, que viabiliza o crescimento exponencial de 
células, desencadeado por vários fatores de crescimento e químicos. A 
promoção é reversível se a substância promotora for removida. Células 
que foram iniciadas de maneira irreversível podem ser promovidas, 
mesmo após longos períodos de latência. O período de latência varia com 
o tipo de agente, dose e características das células-alvo. Muitos 
carcinógenos químicos são chamados de carcinógenos completos, porque 
podem iniciar e promover a transformação neoplásica. 
Progressão é a última etapa do processo e se manifesta quando as células neoplásicas adquirem alterações fenotípicas malignas 
que promovem invasão, competência metastática, tendência de crescimento autônomo e maior instabilidade do cariótipo. 
REFERÊNCIA: PATOLOGIA GERAL – BOGLIOLO. 
Carcinogênese | Mecanismos de formação e desenvolvimento de neoplasias 
Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) e/ou nos mecanismos 
que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos). Os alvos principais dos agentes tumorigênicos são as células de 
reserva ou basais nos epitélios e as células-tronco nos diversos tecidos. Células diferenciadas podem originar células-tronco 
pelo processo de desdiferenciação, o que possibilita que células já diferenciadas sofram alterações genômicas e originem 
células cancerosas ou células-tronco do câncer. 
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no 
surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir os 
tecidos vizinhos e de dar metástases. 
Os tumores são monoclonais, ou seja, originados de um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e 
tornou-se imortal; desse clone surgem descendentes (subclones) com capacidade variada de sobreviver, invadir tecidos e se 
implantar a distância. Há tumores policlonais por serem multicêntricos, cada clone se originando em um foco distinto. 
Células-tronco do câncer 
Algumas observações levam a admitir a existência de células-tronco nos cânceres, as quais seriam responsáveis por originar 
as diferentes linhagens de células tumorais. Células-tronco do câncer foram documentadas em leucemias, gliomas, carcinoma 
da mama, carcinoma colorretal e melanoma. Tal como em tecidos normais, células-tronco de tumores têm capacidade de 
autoduplicar-se e de originar células com autoduplicação limitada (progenitoras), das quais se originam as diferentes células 
do tumor, explicando a heterogeneidade das neoplasias. Células-tronco do câncer podem permanecer quiescentes no seu nicho, 
o que poderia explicar sua resistência aos quimioterápicos e à radioterapia (que atuam mais em células que estão no ciclo 
celular) e o aparecimento de metástases tardias após retirada do tumor primitivo; metástases originar-se-iam de células-tronco 
quiescentes nos órgãos para os quais migraram. 
A caracterização de células-tronco do câncer possibilita seu isolamento, podendo permitir ensaios com métodos terapêuticos 
que visem à sua destruição. A ineficácia dos tratamentos atuais em muitos cânceres pode dever-se ao fato de que eles eliminam 
a grande maioria das células do tumor, mas não destroem as células-tronco, que são as responsáveis por recidivas. 
Estroma de neoplasias e carcinogênese 
O estroma tumoral é complexo, tem vários tipos celulares e apresenta algumas propriedades particulares. O desenvolvimento 
do câncer depende de alterações genéticas ou epigenéticas não só em células neoplásicas como também nas do estroma. Apesar 
do individualismo das células cancerosas, elas interagem com as suas congêneres, com a matriz extracelular, com as células 
do estroma e com as células de defesa (leucócitos) no estroma. Essa interação tão ampla implica enviar e receber sinais: é o 
resultado dessa troca de sinais que torna o ambiente permissivo, ou não, para a progressão da neoplasia. Portanto, embora tenha 
sido dada maior ênfase às alterações que ocorrem nas células transformadas, a carcinogênese depende também do estroma e 
das suas células. Os carcinógenos induzem alterações não só na célula que origina o câncer (p. ex., epitélio) como também no 
estroma. 
Outra associação importante no contexto da relação estroma e carcinogênese refere-se ao papel de inflamação crônica no 
estroma de um órgão e a origem de alguns cânceres. A suspeita de relação entre câncer e inflamação é antiga, tendo Virchow 
admitido que os tumores surgiam em tecidos cronicamente inflamados. Muitas inflamações crônicas associam-se a alguns 
cânceres, como colite ulcerativa (carcinoma colorretal), hepatite crônica B ou C (carcinoma hepatocelular), gastrite crônica 
por Helicobacter pylori (linfoma e adenocarcinoma gástricos) e cistite por Schistosoma haematobium (carcinoma da bexiga). 
Além de citocinas e de quimiocinas que contribuem para o crescimento do tumor, inflamação crônica cria um ambiente pró-
oxidante, com excesso de radicais livres, os quais favorecem mutações e instabilidade do genoma. Citocinas pró-inflamatórias, 
PGE2 e radicais livres reduzem a expressão de proteínas do complexo MMR (complexo reparador de pareamento errado do 
DNA), também favorecendo instabilidade genômica. IL-6, TNF-α e IL-1 podem induzir expressão ectópica de uma citidina 
desaminase (AID, activation induced deaminase) expressa em linfócitos B, que é responsável por mutações em vários genes, 
inclusive TP53. Expressão ectópica de AID é encontrada em lesões pré-malignas de cânceres relacionados com inflamações 
crônicas (carcinoma hepatocelular associado a hepatite B, carcinoma gástrico associado a infecção por Helicobacter pylori e 
carcinoma colorretal associado a colite ulcerativa). 
Etapas da carcinogênese 
A formação e o desenvolvimento de neoplasias são um processo complexo que ocorre em várias etapas. Em modelos de 
carcinogênese química experimental, é fácil evidenciar as fases de iniciação (o agente carcinogênico induz alterações 
genômicas permanentes nas células), promoção (a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado) 
e progressão (o clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se 
desenvolve em sítios distantes da sua origem). A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação do agente cancerígeno. 
A promoção depende de contato mais prolongado com o agente promotor, que precisa ser aplicado após o iniciador. 
Os elementos nela contidos permitem as seguintes observações: 
■A iniciação isoladamente não é tumorigênica (grupo 1), mas, quando seguida de promoção, resulta em tumores (grupos 2 e 
3). 
■A iniciação promove alteração irreversível no DNA (mutação). Uma célula iniciada pode transformar-se em tumor mesmo 
quando o promotor é aplicado certo tempo depois (grupo 3) 
■A promoção sozinha ou aplicada antes da iniciação não causa tumores (grupos 4 e 5) 
■A promoção é reversível (pois não provoca alterações permanentes no DNA), já que o espaçamento na aplicação do promotor 
não produz tumores (grupo 6). 
A iniciação corresponde à transformação celular, ou seja, as modificações genômicas que tornam as células capazes de 
multiplicar-se de modo autônomo. No entanto, uma célula apenas iniciada não origina tumor. Por terem ação irreversível, os 
agentes iniciadores têm efeito quando administrados de uma única vez ou em doses fracionadas (efeitos cumulativo e 
somatório). O iniciador é sempre uma substância mutagênica. Todos os iniciadores são substâncias eletrofílicas, ou seja, têm 
afinidade com compostos nucleofílicos, como proteínas, RNA e DNA. Existe boa correlação entre mutagenicidade e 
oncogenicidade, embora nem todo agente capaz de induzir mutações in vitro produza tumores in vivo. Agentes químicos são 
capazes de ativarproto-oncogenes ou inativar genes supressores de tumor, como acontece com o RAS. 
Mutações espontâneas ou erros de replicação do DNA durante a divisão celular são frequentes e suficientes para explicar boa 
parte dos eventos genômicos encontrados em neoplasias. Por isso mesmo, em muitos casos não se consegue identificar um 
fator externo como causador de mutação. 
A promoção consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas. A multiplicação das células iniciadas é fenômeno 
indispensável para a “fixação” da alteração genômica e para o aparecimento da neoplasia. 
A promoção é um processo demorado. A ação do promotor é reversível. Ao contrário do iniciador, o promotor não se liga ao 
DNA nem provoca mutações. Os promotores são substâncias que têm em comum as propriedades de irritar tecidos e de 
provocar reações inflamatória e proliferativa. Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor. Por isso 
mesmo, agentes ou fatores muito variados podem ser promotores: ésteres de forbol (p. ex., 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato 
– TPA), fenóis, hormônios, medicamentos, calor, traumatismos etc. 
A progressão refere-se às modificações que surgem durante a evolução de um tumor que o tornam, em geral, cada vez mais 
agressivo e mais maligno. A progressão tumoral também depende de mutações sucessivas nas células, as quais resultam na 
aquisição de propriedades mais agressivas. Tais mutações são facilitadas pela instabilidade genômica, uma das marcas das 
células cancerosas. 
O câncer é formado por células heterogêneas. Com o tempo, vão surgindo novas populações celulares diferentes dentro da 
massa neoplásica. Muitos dos novos clones celulares não sobrevivem; os que adquirem propriedades mais vantajosas para seu 
crescimento expandem-se e passam a ser a população predominante. A partir do clone original, surgem outros mais ou menos 
adaptados, que são diferentes sob os aspectos citogenéticos, de imunogenicidade, de velocidade de crescimento, de exigência 
de fatores de crescimento, de receptores de superfície, do poder de invasão e metastatização e de resistência a medicamentos. 
Em geral, à medida que o tempo passa, vão sendo selecionados clones mais agressivos e mais malignos. 
A progressão dos tumores depende também do hospedeiro. A resposta imunitária tem papel de destaque. Se os novos clones 
celulares adquirem forte antigenicidade, provavelmente são eliminados. O estado hormonal tem papel nas neoplasias 
dependentes de hormônios, como acontece em tumores da mama e da próstata. A progressão tumoral, assim como a 
carcinogênese, é um processo de seleção natural (darwiniano) em que há predomínio de clones e subclones que adquirem 
propriedades que oferecem vantagens às células neoplásicas na proliferação e na invasão. 
As alterações genômicas que condicionam a variabilidade no comportamento biológico das neoplasias são adquiridas, e, 
portanto, quanto mais prolongado é o período entre o surgimento de um tumor e a sua detecção clínica, maior a probabilidade 
de já terem ocorrido várias mudanças genômicas. Com o passar do tempo, o comportamento do tumor tende a se tornar mais 
agressivo, a velocidade de crescimento aumenta, a resposta ao tratamento diminui e surgem clones com alto potencial de 
disseminação e metastatização. 
A progressão tumoral foi mostrada como um fenômeno em que o câncer evolui para um estágio mais agressivo. Nem sempre 
é assim. Existem exemplos, infelizmente raros, de involução espontânea de tumores. Nesses casos, provavelmente surgem 
clones menos adaptados ao crescimento tumoral ou que podem ser eliminados pelo hospedeiro, pois sua resposta imunitária 
sobrepuja a capacidade de escape das células tumorais. Outra possibilidade é que células malignas sofrem diferenciação, 
perdendo a capacidade de proliferação. Um bom exemplo é a diferenciação espontânea que acontece no ganglioneuroblastoma, 
que pode transformar-se em ganglioneuroma e perder seu caráter maligno. Esse fenômeno abre a possibilidade de uma outra 
modalidade terapêutica do câncer por meio de agentes indutores de diferenciação celular. Em algumas leucemias, foram obtidos 
resultados promissores. 
A disseminação das neoplasias foi discutida a propósito das metástases. 
 
 
 
5) Perda do controle da multiplicação celular e carcinogênese: quais alterações do ciclo celular ocasionam a progressão do tumor. 
REFERÊNCIA: FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA- LANGE E PORTH 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS NA NEOPLASIA 
A manutenção da integridade genômica é uma tarefa celular fundamental. Um aparato celular complexo serve para reconhecer 
a lesão ou erros do DNA na replicação; ativar pontos de verificação para deter a replicação celular posterior e implementar 
medidas corretivas ou sinalizar a morte da célula suicida. 
Um dos fenômenos mais precoces observados no curso do início do tumor é o desenvolvimento de defeitos nos genes 
envolvidos na maquinaria que guarda o genoma. Essa disfunção cria um grau de instabilidade inerente no genoma, que aumenta 
significativamente a taxa espontânea pela qual as mutações genômicas ou as alterações estruturais ocorrem e, 
subsequentemente, permitem ao tumor potencializar a aquisição de defeitos em um número ilimitado de outros genes, que 
podem conferir-lhes um estímulo de crescimento. A exposição a radiações ionizantes e a carcinógenos químicos são fatores 
ambientais que podem acelerar o acúmulo de agressões genômicas e provocar a mutação dos genes. A catalogação desses 
genes mutantes tem tido um papel fundamental na oncologia molecular porque ela identifica os genes cujas funções são 
relevantes para as células tumorais. Genes que conferem um estímulo de crescimento às células tumorais através de uma 
alteração por perda de função são denominados genes supressores tumorais. 
Os genes que conferem um estímulo de crescimento através de um evento de ganho de função são denominados proto-
oncogenes, e suas contrapartes ativadas são denominadas oncogenes. Os genes supressores tumorais podem ser inativados 
pela mutação mudança de estrutura, pela deleção de parte ou de todo o gene, e pelo silenciamento do gene por meio da 
metilação do promotor. Os proto-oncogenes podem ser ativados pela mutação, pela amplificação e superexpressão gênicas, 
pela translocação cromossômica e possivelmente por outros mecanismos. 
Em geral, durante a alteração de ganho de função de um proto-oncogene, apenas um alelo é mutado. 
Em contraste, durante a alteração por perda de função de um gene supressor tumoral ambos os alelos precisam ser inativados. 
Em certos casos, a perda de um alelo pode resultar na redução da expressão gênica. Para alguns genes, essa redução da 
dosegênica é suficiente para permitir o crescimento tumorigênico. 
Os proto-oncogenes podem ser ativados através de pontos de mutação, da fusão gênica resultante da translocação 
cromossômica, da amplificação e superexpressão gênicas, ou da deleção de componentes estruturais inibitórios. 
Além de serem originados da mutação de proto-oncogenes celulares, os oncogenes também podem ser adquiridos pela 
introdução de um material genômico estranho, tipicamente transmitido pelos vírus. Embora os tumores induzidos por vírus 
sejam comuns nos animais, apenas alguns poucos tumores humanos são diretamente causados pela infecção viral. 
Um desses vírus, causador da leucemia de célula T humana, é parecido com o HIV e pode causar um tipo de leucemia de célula 
T como resultado de proteínas codificadas pelo genoma viral, que são capazes de ativar genes humanos latentes. O 
papilomavírus humano há muito tem sido epidemiologicamente ligado ao câncer cervicouterino e os sorotipos mais 
frequentemente ligados demonstraram codificar proteínas que podem ligar e inativar produtos dos genes supressores tumorais 
do hospedeiro. Nessa situação, um gene causador não é necessariamente introduzido pelo vírus, mas o genoma viral é capaz 
de direcionar a inativação de produtos dos genes supressorestumorais e, portanto, favorecer o crescimento e a proliferação, 
assim como o potencial maligno. A capacidade dos vírus de modularem a maquinaria celular do hospedeiro — e, em alguns 
casos, reter genes alterados de mamíferos que são oncogênicos — provavelmente se desenvolveu durante o curso da evolução 
dos mamíferos, uma vez que uma célula proliferativamente ativa fornece as condições ótimas para a replicação dos virions e 
para a propagação das infecções virais. 
O genoma humano diplóide naturalmente contém alelos imperfeitos de vários genes e, embora os alelos sejam biologicamente 
silenciosos em sua maioria, no caso dos genes supressores tumorais um alelo imperfeito pode conferir um risco significativo 
de câncer para um indivíduo e para todos os membros da família portadores desse alelo. 
A perda da função de um gene em tecidos adultos é estatisticamente muito mais provável quando apenas um alelo funcionante 
existe em todas as células desde o início da vida, e a suscetibilidade inerente ao câncer é quase sempre um resultado da 
passagem de um alelo imperfeito de um gene supressor tumoral em uma célula de linhagem germinativa. Vários dos genes 
supressores tumorais identificados que são frequentemente inativados em alguns tumores humanos também têm sido ligados 
a síndromes cancerosas hereditárias específicas. Nas famílias com essas síndromes, um alelo imperfeito do gene supressor 
tumoral responsável é transmitido na linhagem germinativa, e os membros que albergam esse genótipo heterozigoto herdam 
um risco elevado para tumores nos quais o segundo alelo também tenha sido perdido. Uma mutação hereditária em um alelo 
do gene p53 pode causar a rara síndrome de Li-Fraumeni, caracterizada pelo desenvolvimento precoce de tumores dos tecidos 
moles, dos ossos, das mamas e cerebrais. Mutações hereditárias em alelos isolados dos genes BRCA1 ou BRCA2 conferem 
um risco elevado de cânceres de mama ou ovariano. 
Em contraste aos alelos únicos dos genes supressores tumorais imperfeitos, os alelos únicos dos oncogenes mutacionais 
ativados não são biologicamente silenciosos e, caso presentes nas células germinativas, podem apresentar profundas 
manifestações clínicas, até mesmo a morte embrionária. Devido a esse fato, as síndromes hereditárias relacionadas com a 
transmissão de oncogenes ativados em células germinativas não são muito comuns. 
PROTO-ONCOGENES E GENES SUPRESSORES TUMORAIS NA FISIOLOGIA NORMAL E NA NEOPLASIA 
As proteínas codificadas pelos proto-oncogenes e pelos genes supressores tumorais desempenham diversas funções celulares. 
De forma esperada, essas incluem proteínas que reconhecem e reparam lesões do DNA, que regulam o ciclo celular, que 
medeiam as vias de transdução do sinal para o fator de crescimento e que regulam a programação da morte celular, 
proteínas envolvidas na adesão celular, proteínas proteolíticas e fatores de transcrição. Atualmente, permanecem 
desconhecidas as funções de vários proto-oncogenes e genes supressores tumorais. 
Mutações que conferem vantagens seletivas aos tumores são aquelas que resultam no aumento da instabilidade genômica, na 
eliminação de pontos de verificação do ciclo celular, na inativação das vias de programação da morte celular (apoptóticas), na 
sinalização aumentada para o fator de crescimento, na diminuição da adesão celular e na proteólise extracelular aumentada. 
A expressão e as funções de vários genes podem ser simultaneamente afetadas pela desregulação dos fatores de transcrição. 
Com os rápidos avanços das tecnologias de sequenciamento e das possibilidades de estudo dos genomas normais e tumorais 
pelas tecnologias de alto desempenho (high-throughput) esforços significativos estão em progresso no sentido da identificação 
de todos os genes supressores tumorais e de todos os proto-oncogenes do genoma humano. 
Os genes supressores tumorais incluem proteínas envolvidas no controle das lesões do DNA, no controle do ciclo celular, na 
programação da morte celular e na adesão celular. Exemplos incluem tanto a proteína do retinoblastoma, como o inibidor do 
ciclo celular p16, que funciona na regulação do ponto de verificação G1 do ciclo celular. A perda desses genes pode resultar 
na progressão não verificada para o ponto de verificação G1/S. 
O gene supressor tumoral p53 é um protetor fundamental da integridade genômica e serve para identificar lesões do DNA 
e, consequentemente, inibir a progressão do ciclo celular e induzir a programação da morte celular. A perda do p53 pode 
resultar na continuação da replicação celular, apesar da lesão do DNA, e fracassar na ativação da programação da morte 
celular. A função fundamental do p53 e da estabilidade genômica no processo oncogênico é salientada pelo fato de que as 
mutações do p53 são as mais comuns nos cânceres humanos e são observadas em mais da metade de todos os tumores humanos. 
O gene supressor tumoral PTEN é uma fosfatase envolvida na regulação de uma importante via de sinalização da 
sobrevivência. A perda da função do PTEN pode resultar em sinalização de sobrevivência sem oposição e no fracasso da 
ativação da programação da morte celular. 
As caderinas são proteínas envolvidas na adesão célula-a-célula. A perda das caderinas pode resultar na diminuição da 
adesão celular, no descolamento celular e na metástase. 
Os proto-oncogenes incluem proteínas envolvidas em várias etapas das vias de sinalização extracelulares para o fator de 
crescimento, dos receptores de membrana para os intermediadores de membrana e para as proteínas mediadoras das 
cascatas de sinalização citoplasmáticas. 
O receptor epidérmico do fator de crescimento (EGFR, na sigla em inglês) liga vários ligantes extracelulares e, em cooperação 
com o seu homólogo, o HER2, sinalizam as vias proliferativa e apoptótica. As atividades exacerbadas do EGFR ou do 
HER2 podem levar à desregulação do controle do crescimento e à sinalização apoptótica. O gene para o receptor 
epidérmico do fator de crescimento (EGFR ou HER1) está mutado ou amplificado em quase a metade de todos os 
glioblastomas, está amplificado em um percentual dos cânceres de mama e outros cânceres epiteliais, e está mutacionalmente 
ativado em um percentual dos cânceres de pulmão. O gene HER2 está amplificado em 20% dos cânceres de mama e confere 
um prognóstico mais reservado. 
O Ras é um sinalizador de troca ligado à membrana que funciona imediatamente a jusante dos receptores de membrana, em 
um ponto de derivação fundamental da sinalização citoplasmática. A ativação mutacional do Ras causa a atividade 
exacerbada da sinalização citoplasmática e a desregulação das vias proliferativa e apoptótica. O Ras parece ser 
criticamente importante no processo tumorigênico, porque quase 33% de todos os tumores humanos albergam o Ras 
mutacionalmente ativado. 
O Raf é uma serina-treonina cinase que funciona a jusante do Ras. Da mesma forma, a ativação mutacional do Raf pode 
levar à sinalização exacerbada e à desregulação das vias proliferativa e apoptótica e também é comumente observada em 
vários tumores. 
Atualmente está claro que a inativação de um único gene supressor tumoral ou a ativação de um único oncogene são 
insuficientes para o desenvolvimento da maior parte dos tumores humanos. Na verdade, o processo vincula a aquisição 
sequencial de vários golpes durante um período de tempo, que levam às alterações sequenciais do fenótipo celular, da atipia, 
à displasia, à hiperplasia, ao câncer in situ, ao câncer invasivo e, subsequentemente, ao câncer metastático. 
O mais amplo corpo de evidências que suporta essa teoria tem sido gerado pelo estudo molecular do câncer de cólon e das 
lesões pré-neoplásicas identificáveis, incluindo os adenomas e os pólipos colônicos. Nesse modelo, o desenvolvimento 
progressivo de neoplasias das lesões pré-malignas, às lesões malignas e às lesões invasivas, está associado a um número 
crescente de anormalidades genéticas, incluindo tanto a ativaçãode oncogenes, como a inativação de genes supressores 
tumorais. Essa teoria é reforçada pela identificação de anormalidades hereditárias de vários genes supressores tumorais, todas 
associadas a uma forte tendência familiar para o desenvolvimento do câncer de cólon em uma idade jovem. Algumas formas 
de cânceres humanos parecem ser mais simples em sua evolução. 
A identificação de genes supressores tumorais e de oncogenes como permissores fundamentais da gênese tumoral levou à 
hipótese de que o câncer pode ser tratado com sucesso por terapias que se contrapõem às sequelas bioquímicas dessas 
anormalidades moleculares. Isso estimulou as tentativas de desenvolvimento de agentes terapêuticos que podem inibir a função 
das oncoproteínas ativadas ou restaurar a função das proteínas supressoras tumorais inativadas. 
REFERÊNCIA: FISIOPATOLOGIA - PORTH 
GENES ASSOCIADOS AO CÂNCER 
A maioria dos genes associados ao câncer pode ser classificada em duas grandes categorias, com base no fato de uma 
hiperatividade ou hipoatividade de um gene aumentar o risco de câncer. A categoria associada à hiperatividade do gene 
envolve proto-oncogenes, que são genes normais que se tornam oncogenes causadores de câncer quando sofrem mutação. Os 
proto-oncogenes codificam proteínas celulares normais, como fatores de crescimento, receptores de fator de crescimento, 
moléculas de sinalização de fator de crescimento e fatores de transcrição que promovem o crescimento celular ou incrementam 
a sinalização dependente de fator de crescimento. Por exemplo, o proto-oncogene C-Myc está relacionado com o carcinoma 
oral espinocelular. O aumento na atividade do proto-oncogene é influenciado pela dieta, consequentemente isso leva à 
promoção de uma dieta equilibrada para tentar diminuir a atividade do proto-oncogene. 
A categoria associada à hipoatividade do gene inclui os genes supressores de neoplasia, que, por serem menos ativos, criam 
um ambiente que promove o desenvolvimento do câncer. Genes supressores de neoplasia incluem o gene do retinoblastoma 
(RB), que normalmente impede a divisão celular, e o gene TP53, que normalmente se torna ativo em células com DNA 
danificado para iniciar apoptose. A perda de atividade de RB pode acelerar o ciclo celular e conduzir a um aumento da 
proliferação celular, enquanto a inatividade de TP53 pode aumentar a sobrevivência de células com DNA danificado. O gene 
TP53 tornou-se um indicador confiável do prognóstico. Existem diversos eventos genéticos capazes de levar à formação de 
oncogene ou à perda de função do gene supressor de neoplasia. 
Eventos genéticos que conduzem à formação ou à ativação do oncogene 
Existe uma série de eventos genéticos que criam ou ativam oncogenes. Um evento comum é uma mutação pontual na qual 
ocorre a mudança de uma única base do nucleotídio, devido a uma inserção, deleção ou substituição. Um exemplo de oncogene 
causado por mutações pontuais é o oncogene ras, que foi encontrado em muitos tipos de câncer. Os membros da família do 
proto-oncogene ras são proteínas de retransmissão de sinal importantes, que transmitem sinais de crescimento para o núcleo. 
Desse modo, a ativação do oncogene ras pode aumentar a proliferação celular. 
Tradicionalmente, as translocações cromossômicas têm sido associadas a determinados tipos de câncer, como linfoma de 
Burkitt e leucemia mieloide crônica (LMC). No linfoma de Burkitt, o proto-oncogene myc, que codifica uma proteína de 
sinalização de crescimento, é translocado de sua posição normal no cromossomo 8 para o cromossomo 142,3. O resultado da 
translocação em LMC é o aparecimento do chamado cromossomo Filadélfia, envolvendo os cromossomos 9 e 22, e a formação 
de uma proteína de fusão anormal, uma proteína oncogênica híbrida (bcr–abl), que promove a proliferação celular. 
A biotecnologia e a genômica estão possibilitando a identificação de translocações de genes e maior compreensão de como 
essas translocações, ainda que no mesmo cromossomo, contribuem para a tumorigênese pela criação de proteínas de fusão 
anormais que promovem a proliferação celular. 
Outro evento genético comum em casos de câncer é a amplificação do gene. Várias cópias de determinados genes pode levar 
a uma hiperexpressão, com níveis maiores que o normal de proteínas que incrementam a proliferação celular. Por exemplo, o 
gene do receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2/neu) está amplificado em muitos casos de câncer 
de mama; sua existência indica um tumor agressivo, com um prognóstico desfavorável. Um dos agentes utilizados no 
tratamento de câncer de mama por hiperexpressão de HER-2/neu é o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que se liga 
seletivamente a HER-2, inibindo assim a proliferação de células neoplásicas com hiperexpressão de HER-2. 
Eventos genéticos que conduzem à perda de função do gene supressor de neoplasia 
Os genes supressores de neoplasia inibem a proliferação de células neoplásicas. Quando esse tipo de gene é inativado, um sinal 
genético que normalmente inibe a proliferação celular é removido, dando início ao crescimento desordenado. Foram 
encontrados vários genes supressores de neoplasias, relacionados com diferentes tipos de câncer. Deve despertar interesse 
particular o gene TP53, localizado no braço curto do cromossomo 17, que codifica a proteína p53. Mutações no gene TP53 
têm sido associadas ao câncer de pulmão, mama e cólon. O gene TP53 também parece iniciar apoptose em células neoplásicas 
danificadas por radioterapia e quimioterapia. 
Embora geralmente uma única mutação desempenhe o papel principal na ativação do oncogene, podem ser necessários para o 
mau funcionamento de genes supressores de neoplasia “dois eventos” (two hits) que contribuem para a perda total da função, 
como sugerido pela hipótese carcinogênica dos “dois eventos”. O primeiro evento pode ser uma mutação pontual em um dos 
alelos de um cromossomo particular; mais tarde, ocorre um segundo evento, que envolve o outro alelo do gene. Nos casos 
hereditários, o primeiro evento é herdado do progenitor afetado e, portanto, consta em todas as células somáticas do organismo. 
Em casos de RB, o segundo evento acontece em uma das muitas células da retina (que já carregam o gene mutante). Em casos 
esporádicos (não herdados), dão-se as duas mutações (eventos) em uma única célula somática, cuja descendência formará o 
câncer. Em indivíduos portadores de uma mutação herdada, como o alelo mutante RB, todas as células somáticas são 
perfeitamente normais, exceto pelo aumento do risco de desenvolvimento de câncer. Esse indivíduo é considerado heterozigoto 
para o locus do gene. O câncer se desenvolve quando o indivíduo se torna homozigoto para o alelo mutante, uma condição 
chamada de perda de heterozigotia, que confere um prognóstico desfavorável. Por exemplo, sabe-se que ocorre perda de 
heterozigotia em casos de câncer hereditário, em que um gene mutante é herdado de um dos pais, e em outras condições (p. 
ex., exposição à radiação) que tornam o indivíduo mais suscetível ao câncer. 
MECANISMOS EPIGENÉTICOS 
Além dos mecanismos que abrangem alterações estruturais no DNA e nos cromossomos, há mecanismos moleculares e 
celulares, denominados mecanismos epigenéticos, que envolvem alterações nos padrões de expressão de genes, sem alteração 
no DNA. Os mecanismos epigenéticos podem “silenciar” certos genes, como genes supressores de neoplasia, de modo que, 
mesmo que o gene exista, ele não seja expresso, deixando de produzir uma proteína supressora de câncer. Um destes 
mecanismos de silenciamento epigenético é a metilação da região promotora do gene, que impede uma mudança de transcrição 
e provoca a inatividade do gene. Genes silenciados por hipermetilação podem ser herdados, e o silenciamento epigenético de 
genes poderia ser o primeiro evento na hipótese de dois eventos descrita anteriormente. Os mecanismos epigenéticos que 
alteram a expressão de genes associados aocâncer ainda estão sendo pesquisados. Os dois agentes de hipometilação disponíveis 
para o tratamento da síndrome mielodisplásica (SMD) e da leucemia mieloide aguda (LMA) são azacitidina e decitabina 
VIAS MOLECULAR E CELULAR 
Existem inúmeros mecanismos moleculares e celulares com uma infinidade de vias e genes associados conhecidos ou suspeitos 
por facilitar o desenvolvimento do câncer. Genes que aumentam a suscetibilidade ao câncer ou facilitam seu desenvolvimento 
incluem falhas nos mecanismos de reparo do DNA, nas vias de sinalização do fator de crescimento, evasão de apoptose, 
impedimento da senescência celular, desenvolvimento de angiogênese sustentada e metástase e invasão. Além disso, ocorre o 
envolvimento de mutações genéticas associadas, que viabilizam a invasão e sobrevivência em tecidos vizinhos, bem como a 
evasão da detecção e ataque imunológicos. 
Defeitos no reparo do DNA 
Mecanismos genéticos que regulam a reparação de DNA danificado têm sido implicados no processo de oncogênese. 
Os genes de reparo de DNA afetam a proliferação e a sobrevivência celulares 
indiretamente, por meio de sua capacidade de reparar danos em proto-oncogenes, genes 
que influenciam a apoptose e genes supressores de neoplasia. Danos genéticos podem ser 
causados pela ação de produtos químicos, radiação ou vírus, ou podem ser herdados na 
linhagem germinativa. Significativamente, verifica-se que a aquisição de uma mutação 
de um único gene não é suficiente para transformar células normais em células 
cancerígenas. Em vez disso, a transformação cancerosa parece exigir a ativação de vários 
genes mutantes de maneira independente. 
 
 
 
Defeitos nas vias de sinalização do fator de crescimento 
Um modo relativamente comum mediante o qual células cancerígenas adquirem crescimento autônomo são mutações em genes 
que controlam as vias de sinalização do fator de crescimento. Essas vias de sinalização conectam receptores do fator de 
crescimento aos seus alvos nucleares. Em condições normais, a proliferação das células envolve a ligação de um fator de 
crescimento ao seu receptor na membrana celular, a ativação do receptor do fator de 
crescimento sobre a superfície interna da membrana celular, a transferência do sinal 
através do citosol até o núcleo por proteínas de transdução de sinais que funcionam 
como mensageiros secundários, a indução e ativação de fatores de regulação que 
iniciam a transcrição de DNA e a entrada da célula no ciclo celular: 
 
 
 
 
 
 
 
 
Via dos genes de regulação do crescimento e replicação celulares. A estimulação de 
uma célula normal por um fator de crescimento resulta na ativação do receptor do 
fator de crescimento e de proteínas de sinalização, que transmitem o sinal de 
promoção do crescimento para o núcleo, onde ocorre a modulação da transcrição de 
genes e a progressão por meio do ciclo celular. Muitas dessas proteínas sinalizadoras 
exercem seus efeitos por enzimas denominadas quinases, que fosforilam proteínas. 
MAP, proteína ativada por mitógeno. 
Muitas das proteínas envolvidas nas vias de sinalização que controlam a ação de fatores de crescimento exercem seus efeitos 
por meio de quinases, enzimas que fosforilam proteínas. Em certos tipos de câncer, como LMC, ocorre uma mutação no 
proto-oncogene que controla a atividade da tirosinoquinase, provocando a desorganização do crescimento e da proliferação 
celulares. 
Evasão da apoptose 
Mecanismos defeituosos da apoptose têm um papel importante no desenvolvimento do câncer. A falha na apoptose normal de 
células cancerígenas pode ser o resultado de vários problemas. Pode haver alteração de sinalização da sobrevivência celular, 
ativação excessiva de proteínas ras, mutações no gene TP53, infrarregulação dos receptores de morte celular (p. ex., TRAIL), 
estabilização da mitocôndria, inativação de proteínas pró-apoptose (p. ex., metilação de caspase-8), hiperatividade do fator 
kappa B nuclear (NF-κB), produção de proteínas de choque térmico, ou falha nas células do sistema imunológico que induzem 
a morte celular. Em muitos casos de câncer, foram encontradas alterações nas vias apoptóticas e antiapoptóticas, em genes 
e proteínas. Um exemplo são os níveis elevados da proteína antiapoptótica Bcl-2 que ocorre secundariamente à translocação 
cromossômica em determinados linfomas de células B. A membrana mitocondrial é um regulador fundamental para o equilíbrio 
entre morte e sobrevivência celular. As proteínas da família Bcl-2 estão localizadas na membrana mitocondrial interna e são 
pró-apoptóticas ou antiapoptóticas. Como a apoptose é considerada uma resposta celular normal a danos no DNA, a perda de 
vias apoptóticas normais pode contribuir para o desenvolvimento de câncer, tornando possível a sobrevivência de células com 
DNA danificado. 
Evasão da senescência celular 
Outra resposta celular normal para danos no DNA é a senescência celular. Como declarado anteriormente, as células 
cancerígenas se caracterizam pela imortalidade devido a níveis elevados de telomerase, que impede o envelhecimento e a 
senescência celulares. Altos níveis de telomerase e a prevenção do encurtamento dos telômeros também podem contribuir para 
o desenvolvimento e a progressão de câncer, porque a senescência é considerada uma resposta normal ao dano no DNA de 
células, bem como um mecanismo supressor de neoplasia, e, em sistemas-modelo, telômeros curtos limitam o crescimento do 
câncer. 
Desenvolvimento de angiogênese sustentada 
 Mesmo com todas as anormalidades genéticas mencionadas, as neoplasias não podem crescer a menos que ocorra 
angiogênese, para fornecer os vasos sanguíneos necessários à sobrevivência. A angiogênese é necessária não apenas para 
manter o crescimento da neoplasia, mas também para a formação de metástase. A base molecular para o interruptor 
angiogênico é desconhecida, mas parece envolver aumento da produção de fatores angiogênicos ou perda de inibidores 
angiogênicos. O gene TP53 normal parece inibir a angiogênese por induzir a síntese de uma molécula antiangiogênica chamada 
trombospondina-1.2 Com inativação por mutação de ambos os alelos do gene TP53 (como ocorre em muitos cânceres), os 
níveis de trombospondina-1 caem vertiginosamente, pendendo o equilíbrio em favor de fatores angiogênicos. A angiogênese 
também é influenciada por hipoxia e liberação de proteases envolvidas na regulação do equilíbrio entre fatores angiogênicos e 
antiangiogênicos. Devido ao papel fundamental do fator angiogênico no crescimento neoplásico, o fármaco bevacizumabe, um 
anticorpo monoclonal, foi aprovado para o tratamento de carcinoma metastático colorretal e de células renais, câncer de pulmão 
de células não pequenas e certos tipos de neoplasias cerebrais. A terapia antiangiogênese tem mostrado ações antineoplásicas 
sinérgicas quando combinada com as formas convencionais de quimioterapia para o tratamento desse tipo de câncer. E também 
está sendo pesquisada sua eficácia para outros tipos de câncer. 
Além disso, a terapia antiangiogênese pode ter ações mais amplas. Por exemplo, atualmente se acredita que células 
cancerígenas representem uma população heterogênea que inclui uma população de células-tronco neoplásicas, caracterizada 
por quiescência mitótica e maior capacidade de sobrevivência à ação de agentes quimioterápicos; isso torna as células-tronco 
neoplásicas particularmente difíceis de tratar. As células-tronco neoplásicas podem estar localizadas próximas aos vasos 
sanguíneos, em que recebem sinais para autorrenovação. 
Invasão e metástase 
Em suma, é conhecido o envolvimento de vários genes e vias moleculares e celulares na invasão e formação de metástases. Há 
evidências de que células cancerígenas com propriedades invasivas são na verdade membros da população de células-tronco 
neoplásicas, anteriormente discutidas. Essa evidência sugere que programas genéticos funcionando normalmente em células-
tronco durante o desenvolvimentoembrionário podem se tornar ativos em células-tronco neoplásicas, possibilitando que se 
soltem, atravessem as barreiras teciduais, escapem da morte por anoiquia e colonizem novos tecidos. O proto-oncogene MET, 
que é expresso tanto em células estaminais quanto em células cancerígenas, é um regulador-chave do crescimento invasivo. 
Resultados de pesquisas sugerem que condições adversas, como hipoxia tecidual, comumente encontrada em neoplasias 
cancerosas, desencadeiam esse comportamento invasivo por ativação do receptor tirosinoquinase do MET. 
 
 
6) Neoplasias: classificação e nomenclatura. REFERÊNCIA: FISIOPATOLOGIA – PORTH. 
O termo neoplasia se refere a massa anormal de tecido em que o crescimento excede e é descoordenado em relação aos tecidos 
normais. Ao contrário de processos adaptativos celulares normais, como hipertrofia e hiperplasia, neoplasias não obedecem às 
leis de crescimento celular normal. Neoplasias não têm nenhum propósito útil, não ocorrem em resposta a um estímulo 
adequado e continuam a crescer à custa do hospedeiro. 
O processo de crescimento e divisão celular é chamado de ciclo celular. 
O processo normal de renovação e de reparo de tecidos envolve proliferação, diferenciação e apoptose da célula. Proliferação, 
ou processo de divisão celular, é um mecanismo adaptativo inerente para a substituição quando células velhas morrem ou é 
necessário adicionar novas células ao tecido. Diferenciação é o processo de especialização pelo qual novas células adquirem a 
estrutura e função das células que substituem. Apoptose é uma forma de morte celular programada, que elimina células 
senescentes, células com DNA danificado ou células indesejadas. As células do organismo podem ser divididas em dois 
grandes grupos: neurônios e células da musculatura esquelética e músculo cardíaco, que são bem diferenciadas e raramente se 
dividem ou se reproduzem; e células progenitoras ou células-mães, que continuam a se dividir e se reproduzir, como células 
do sangue, células da pele e células do fígado. 
Uma terceira categoria de células são as células-tronco, que permanecem em repouso até que haja a necessidade de reposição 
celular, caso em que se dividem, produzindo outras células estaminais e células que podem executar as funções de células 
diferenciadas. As células-tronco têm duas propriedades importantes: autorrenovação e potência. Autorrenovação significa que 
as células estaminais podem sofrer numerosas divisões mitóticas, mantendo seu estado indiferenciado. O termo potência é 
empregado para definir o potencial de diferenciação das células-tronco. Existem duas categorias principais de células-tronco. 
Células-tronco embrionárias, que são células pluripotentes, derivadas da massa celular interna do blastocisto do embrião. 
Células-tronco adultas residem em microambientes específicos e têm papéis importantes na homeostase por contribuírem com 
a regeneração dos tecidos e reposição de células perdidas para a apoptose. Células-tronco tumorais foram identificadas no 
câncer de mama, próstata, LMA e outros tipos de câncer. 
Os órgãos do corpo são compostos por dois tipos de tecido: parênquima e estroma ou tecido de suporte. As células do 
parênquima representam os componentes funcionais de um órgão. As células do parênquima de uma neoplasia determinam 
seu comportamento e são o componente para o qual a neoplasia é nomeada. O tecido de suporte inclui a matriz extracelular e 
o tecido conjuntivo que circunda as células do parênquima. Os vasos linfáticos e sanguíneos fornecem alimentação e suporte 
para as células do parênquima. 
TERMINOLOGIA 
Neoplasia é uma tumefação que pode ser causada por uma série de 
condições, incluindo inflamação e traumatismo. Além disso, o 
termo tem sido utilizado para definir massa de células que surge 
devido a um crescimento excessivo. Neoplasias geralmente são 
classificadas como benignas ou malignas. Neoplasias que contêm 
células bem diferenciadas agrupadas em conjunto em uma massa 
única são consideradas benignas. Essas neoplasias geralmente não 
causam a morte, a menos que sua localização ou seu tamanho 
interfira nas funções vitais. Neoplasias malignas, ao contrário, são 
menos diferenciadas e têm a capacidade de se desprender entrar 
no sistema circulatório ou linfático e formar neoplasias malignas 
secundárias em outros locais no organismo. 
As neoplasias geralmente recebem o nome por adição do sufixo -
oma ao tipo de tecido parenquimatoso a partir do qual se origina 
o crescimento. Desse modo, uma neoplasia benigna do tecido 
epitelial glandular é chamada de adenoma, e uma neoplasia benigna 
do tecido ósseo é nomeada de osteoma. O termo carcinoma é 
empregado para designar uma neoplasia maligna com origem no 
tecido epitelial. No caso de uma neoplasia maligna do tecido 
epitelial glandular, o termo empregado é adenocarcinoma. 
Neoplasias malignas de origem mesenquimal são chamadas 
sarcomas (p. ex., osteossarcoma). Papilomas são projeções 
digitiformes, benignas e de tamanho microscópico ou 
macroscópico, que crescem em qualquer superfície. Um pólipo é 
um crescimento de tecido que se projeta a partir de uma superfície 
mucosa, como a do intestino. Embora o termo geralmente indique 
uma neoplasia benigna, algumas neoplasias malignas também 
podem surgir como pólipos. Pólipos adenomatosos são considerados precursores de adenocarcinomas do cólon. Oncologia é o 
estudo de neoplasias e de seu tratamento. 
Neoplasias benignas e malignas geralmente podem ser distinguidas por: 
•Características celulares 
•Taxa de crescimento 
•Modo de crescimento 
•Capacidade de invadir e formar metástases em outras partes do organismo 
•Potencial para causar a morte. 
 
Neoplasias benignas e malignas 
•Uma neoplasia, seja ela benigna ou maligna, representa um novo crescimento 
•Neoplasias benignas são tumores bem diferenciados, que se assemelham aos tecidos de origem, mas que perderam a 
capacidade de controlar a proliferação celular. Crescem por expansão, são envoltos por uma cápsula fibrosa e não causam a 
morte, a menos que sua localização interfira em funções orgânicas vitais 
•Neoplasias malignas são tumores com menor nível de diferenciação, que perderam a capacidade de controlar tanto a 
proliferação quanto a diferenciação celular. Elas crescem de modo desordenado e descontrolado e invadem os tecidos 
circundantes; têm células que se soltam e migram para locais distantes para formar metástases e, inevitavelmente, causam 
sofrimento e morte, a menos que seu crescimento possa ser controlado pelo tratamento 
Neoplasias benignas 
As neoplasias benignas são compostas de células bem diferenciadas que se assemelham às células dos tecidos de origem e 
se caracterizam por crescimento lento e progressivo, que pode paralisar ou regredir. Por motivos desconhecidos, as 
neoplasias benignas perderam a capacidade de suprimir o programa genético de proliferação celular, mas mantiveram o 
programa normal de diferenciação celular. Elas crescem por expansão e permanecem no local de origem, sem a capacidade de 
se infiltrar, invadir ou criar metástases para locais distantes. Como se expandem lentamente, desenvolvem uma borda de tecido 
conjuntivo comprimido denominada cápsula fibrosa. A cápsula é responsável pela linha nítida de demarcação entre a neoplasia 
benigna e os tecidos adjacentes, um fator que facilita sua remoção cirúrgica. 
Geralmente, neoplasias benignas são uma ameaça muito menor à saúde e ao bem-estar do que neoplasias malignas e não 
causam morte, a menos que venham a interferir nas funções vitais, devido à sua localização anatômica. Por exemplo, uma 
neoplasia benigna que cresce na cavidade craniana acaba provocando morte por compressão das estruturas cerebrais. 
Neoplasias benignas também podem causar distúrbios na função de estruturas adjacentes ou distantes, por meio de pressão 
sobre os tecidos, vasos sanguíneos ou nervos. Algumas neoplasias benignas também são conhecidaspor sua capacidade de 
causar alterações na função orgânica devido à produção anormal de hormônios. 
Neoplasias malignas 
Neoplasias malignas, que invadem e destroem o tecido circundante e se propagam para outras partes do corpo, tendem 
a crescer rapidamente e se disseminar; têm potencial para causar a morte. Devido à sua rápida taxa de crescimento, as 
neoplasias malignas podem comprimir vasos sanguíneos e comprometer o suprimento sanguíneo, causando isquemia e lesão 
tecidual. Algumas doenças malignas podem secretar hormônios ou citocinas, liberar enzimas e toxinas ou induzir uma resposta 
inflamatória prejudicial ao tecido normal, tanto quanto a própria neoplasia. Diversas condições malignas secretam fator de 
crescimento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), que aumenta o suprimento sanguíneo para a 
neoplasia e facilita um crescimento mais rápido.2 Existem dois tipos de VEGF. VEGF-1 é usado no desenvolvimento 
embrionário, mas também pode ser encontrado em alguns tipos de metástases cancerígenas. VEGF-2 é o mais importante entre 
os receptores associados a angiogênese patológica e linfangiogênese com neoplasias. 
Existem duas categorias de neoplasias malignas: neoplasias sólidas e cânceres hematológicos. As neoplasias sólidas 
inicialmente se mantêm confinadas a um tecido ou órgão específico. À medida que progride o crescimento da neoplasia sólida 
primária, as células se separam da massa neoplásica original, invadem o tecido circundante e penetram nos sistemas de vasos 
sanguíneos e linfáticos para se disseminarem para locais distantes, em um processo denominado metástase. O câncer 
hematológico envolve células normalmente encontradas no sangue e na linfa, tornando-os condições disseminadas desde o 
início. 
Carcinoma in situ é uma lesão pré-invasiva localizada. Como exemplo, nos casos de carcinoma ductal in situ da mama, as 
células ainda não atravessaram a membrana basal. Dependendo de sua localização, lesões in situ geralmente podem ser 
removidas cirurgicamente, ou tratadas, de modo que a probabilidade de recorrência é pequena. Por exemplo, o carcinoma in 
situ do colo do útero é essencialmente 100% curável. 
REFERÊNCIA: PATOLOGIA GERAL – BOGLIOLO. 
Nomenclatura e classificação das neoplasias 
Na prática, as neoplasias são chamadas de tumores. A palavra “tumor” é mais abrangente, pois significa qualquer lesão 
expansiva ou intumescimento localizado, podendo ser causado por muitas lesões (inflamações, hematomas etc.). O termo 
câncer, tradução latina da palavra grega carcinoma, significa neoplasia maligna e foi usado pela primeira vez por Galeno para 
indicar um tumor maligno da mama no qual as veias superficiais do órgão eram túrgidas e ramificadas, lembrando as patas de 
um caranguejo. Cancerologia ou oncologia é a parte da Medicina que estuda os tumores. Cancerígeno ou oncogênico é o 
estímulo ou agente causador de câncer. 
Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios: 
(1) comportamento clínico (benignos ou malignos); 
(2) aspecto microscópico (critério histomorfológico); 
(3) origem da neoplasia (critério histogenético). 
Existem também vários epônimos, como tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin, tumor de Burkitt etc. 
Algumas regras são importantes: 
(1) o sufixo -oma é usado para qualquer neoplasia, benigna ou maligna; 
(2) carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; como sufixo, também indica malignidade (p. 
ex., adenocarcinoma, hepatocarcinoma); 
(3) sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; como sufixo, indica tumor maligno de determinado tecido (p. 
ex., fibrossarcoma, lipossarcoma etc.); 
(4) blastoma pode ser usado como sinônimo de neoplasia e, quando empregado como sufixo, indica que o tumor reproduz 
estruturas com características embrionárias (nefroblastoma, neuroblastoma etc.). 
Na forma usual de denominar um tumor, toma-se o nome da célula, do tecido ou do órgão reproduzido e acrescentam-se os 
sufixos -oma, -sarcoma ou -carcinoma: 
- Lipoma (tumor benigno que reproduz lipócitos); 
- Hemangioma (tumor que reproduz vasos sanguíneos); 
- Condrossarcoma (tumor maligno que forma cartilagem); 
- Hepatoblastoma (tumor maligno que reproduz hepatócitos com características embrionárias); 
- Adenoma (tumor benigno que reproduz glândulas); 
- Adenocarcinoma (tumor maligno que forma glândulas). 
Além desses, o nome de um tumor pode conter outros termos para indicar certas propriedades da lesão: carcinoma epidermoide 
(o epitélio neoplásico produz ceratina, com diferenciação semelhante à da epiderme); adenocarcinoma cirroso (o estroma do 
tumor é muito desenvolvido e duro, dando consistência muito firme à lesão).