Aula 1 - Introdução a Toxicologia - Correto

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Princípios da Toxicologia 
História:
“Mecanismos pelos quais as substâncias químicas produzem efeitos adversos nos sistemas biológicos”
 Papiro de Ebers (1500 a.C):
Plantas cicuta e acônito, ópio, chumbo, cobre... 
 Hipócrates (400 a.C):
Princípios da toxicologia clínica - biodisponibilidade e sobredosagem.
 Idade Média:
 Escritor Maimônides (1135 - 1204):
 Observou que o leite, a manteiga e o creme de leite podem retardar a absorção intestinal.
 Escreveu sobre o tratamento de intoxicações por insetos, cobras...
Não se tem registros históricos concretos sobre o conhecimento dos venenos de animais e extratos vegetais utilizados para caça, guerra e assassinatos. 
Mecanismos pelos quais as substâncias químicas produzem efeitos adversos nos sistemas biológicos.
O Papiro Ebers é um dos tratados médicos mais antigos e importantes que se conhece. Foi escrito no Antigo Egito e é datado de aproximadamente 1550 a.C. Atualmente o papiro está em exibição na biblioteca da Universidade de Leipzig e foi batizado em homenagem ao monge alemão Georg Ebers, que os adquiriu em 1873
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História:
 Renascimento (XIV – XVI):
“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta distingue o veneno do remédio.”
Philippus Aureolus Theopharastus Bombastus von Hohnheim - Paracelso (1493 - 1541)
 Bernardino Ramazzini (1700): 
Publicou o discurso sobre as doenças dos mineradores, parteiras, tecelões, oleiros - Toxicologia ocupacional.
Paracelso - médico alquimista revolucionários que demonstrou diversos conceitos revolucionários na toxicologia e farmacologia.
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História:
 Iluminismo (XVII - XVIII):
Orfila usou material de autópsia como prova legal de envenenamento - Toxicologia forense.
 Avanço da toxicologia experimental 
 Toxicologia Moderna:
 Surgimento da “Food and Drug Administration (FDA)”.
 Qualquer produto químico cancerígeno (animais ou humanos) não poderiam ser adicionado aos alimentos nos EUA (1958).
 Atualmente existem mais de 120 revistas científicas dedicadas a área. 
Orfila foi um médico espanhol.
é responsável por proteger a saúde pública, garantindo a segurança e a eficácia de medicamentos para uso humano e veterinário, produtos biológicos e dispositivos médicos; e garantindo a segurança do suprimento de alimentos, cosméticos e produtos de nossa nação que emitem radiação.
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Quando as substâncias interagem com os organismos vivos e produzem um efeito clínico ou farmacológico elas são chamadas de DROGAS. 
As Drogas que produzem efeitos benéficos/terapêuticos (prevenir, tratar...) são chamadas de fármacos - Usados na produção dos medicamentos; 
As Drogas que produzem efeitos nocivos são chamadas de tóxicos e estudadas pela Toxicologia. 
Xenobióticos: compostos químicos estranhos ao organismo humano. São produzidos pela indústria ou pela natureza. P.ex: pesticidas, inseticidas, plásticos, produtos de limpeza...
Conceitos gerais:
Xenobióticos são compostos químicos estranhos ao organismo humano. Eles são produzidos pela indústria ou pela natureza, através de vegetais e fungos. Podem ser enquadrados em diversas categorias, como por exemplo, pesticidas agrícolas, inseticidas, plásticos, produtos de limpeza e fármacos.
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Áreas da Toxicologia:
 Toxicologia mecanicista:
Identifica os mecanismos químicos, celulares e moleculares pelos quais a substância química gera toxicidade. 
 Toxicologia descritiva / experimental:
Os testes de toxicidade em animais são projetados para produzir informações que podem ser utilizadas para avaliar riscos para os seres humanos e para o meio ambiente.
 Toxicologia que delibera sobre a questão regulatória :
Avalia e decidi se algum produto químico ou medicamento representa um risco suficientemente baixo para ser comercializado em efeitos previsíveis.
Os toxicologistas da regulamentação estão envolvidos no estabelecimento de normas para a quantidade de produtos químicos permitidos em alimentos, medicamentos, ar ambiente, atmosferas industriais e água potável. 
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Áreas da Toxicologia:
 Toxicologia forense:
Incide essencialmente sobre os aspectos médico-legais dos efeitos nocivos de produtos químicos sobre humanos e animais.
 Toxicologia clínica:
Preocupa-se com a doença causada ou exclusivamente associada com substâncias tóxicas.
 Toxicologia ambiental:
Impacto dos poluentes químicos presentes no ambiente em organismos biológicos não humanos (p.ex: peixes, aves, animais terrestres e plantas). 
 Toxicologia do desenvolvimento:
Estuda os efeitos adversos sobre organismos em desenvolvimento decorrente de agentes químicos ou físicos, antes da concepção, durante o desenvolvimento pré-natal, pós-natal até a puberdade. 
na toxicologia forense há o estudo para a detecção desses compostos e substâncias. Assim como também há formas de realizar a prevenção dessas substâncias, que podem causar intoxicações nos organismos vivos, Isso inclui o ser humano, bem como todos os demais animais.
o ensaio imunoenzimático é utilizado para a realização da triagem da amostra. Quando há necessidade de realização de mais um teste, este geralmente é realizado em cromatografia líquida ou gasosa, pois esse tipo de equipamento possui a sensibilidade necessária para a confirmação de substâncias toxicológicas presentes na amostra.
Um passo importante é garantir a extração adequada das substâncias de interesse da amostra, para isso são utilizadas técnicas específicas para a detecção dessas substâncias, variando de acordo com o analito a ser monitorado e de acordo com o tipo de amostra a ser analisada.
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Áreas da Toxicologia:
 Toxicologia reprodutiva:
Estuda a ocorrência de efeitos adversos no sistema reprodutivo masculino ou feminino devido a agentes químicos ou físicos. 
Características gerais da resposta tóxica:
Veneno:
Agente capaz de produzir uma resposta prejudicial em um sistema biológico.
DL50:
Dosagem letal de produtos químicos que irá causar a morte de 50% da população investigada (p.ex: ratos).
Praticamente todas as substâncias químicas conhecidas têm o potencial de produzir lesão ou morte caso estejam presentes em quantidade suficiente.
Alguns produtos com baixa toxicidade aguda, podem ter efeitos cancerígenos ou teratogênicos em doses que não produzem nenhuma evidência de toxicidade aguda.
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DL50:
Classificação dos Agentes Tóxicos:
De acordo com seus órgãos-alvo, origem, uso e efeitos...
Toxina
Substância produzida por um sistema biológico (P.ex: plantas, animais, fungos, bactérias...)
Espectro de Efeitos Indesejáveis:
 Reações Alérgicas:
Reação imunológica a uma substância química que resulta da sensibilização prévia a esse produto ou a outra molécula semelhante.
Pode ser classificado de diversas formas, depende do “classificador”. 
Na terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, mas normalmente apenas um deles está associado ao objetivo principal da terapia: todos os outros são referidos como efeitos indesejáveis ou colaterais.
Alguns efeitos colaterais são sempre prejudiciais para o bem-estar dos seres humanos. Estes são referidos como efeitos adversos, nocivos ou tóxicos do farmaco.
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Espectro de Efeitos Indesejáveis:
 Reações Idiossincráticas:
Reação geneticamente anormal a uma substância química. 
 Toxicidade imediata versus retardada
 Efeitos tóxicos reversíveis versus irreversíveis:
Depende do tecido acometido. 
 Toxicidade local versus sistêmica:
Normalmente após o efeito tópico é iniciado as reações sistêmicas. 
Algumas toxicidades se desenvolvem rapidamente, e outras ocorrem após algum tempo (p.ex: reações carcinogênicas). 
Reação idiossincráticas: apresentando reações anormais exacerbadas com doses que seriam inofensivas em indivíduos normais. 
Toxicidade imediata versus retardada: após administração da substância uma se desenvolve rapidamente, e a outra ocorre após algum tempo (reações carcinogênicas – 20 a 30 anos após a exposição.). 
Efeitos tóxicos reversíveis versus irreversíveis: dependendo do tecido acometido as reações tóxicas podem ser reversíveis ou irreversíveis. Efeitos carcinogênicose/ou teratogênicos são considerados efeitos irreversíveis. 
Toxicidade local versus sistêmica: efeitos locais ocorrem no sítio do primeiro contato entre o agente tóxico e o sistema biológico. Os efeitos sistêmicos necessitam de absorção e distribuição de uma substância tóxica. Muitas ações sistêmicas acometem vários órgãos
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Espectro de Efeitos Indesejáveis:
 Interação de substâncias químicas:
Podem influenciar na absorção, ligações protéicas, biotransformação e excreção das substâncias tóxicas que estão interagido. 
 Efeito aditivo
 Efeito sinérgico
 Potenciação
 Antagonismo
Interação de substâncias químicas: as combinações químicas podem aumentar ou diminuir em razão das respostas toxicológicas no local da ação. 
Efeito aditivo: Somatória dos efeitos diferentes de cada agente químico.
Efeito sinérgico: Ocorre quando os efeitos combinados de 2 produtos químicos são muito maiores do que a soma dos efeitos de cada agente dado isoladamente. (P.ex: 2 +2 = 20).
Potenciação: Quando uma substância sem efeito tóxico sobre um órgão ou sistema é adicionada outra substância química tóxica, o resultado final é um efeito muito mais tóxico. (p.ex: 0 +2 = 10).
Antagonismos: quando 2 substâncias administradas juntas interferem uma com a outra. (p.ex: produção de efeitos diferentes na mesma função fisiológica, após a interação é produzido efeitos menos tóxicos, quando 2 substâncias interagem com o mesmo receptor. 
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Características de Exposição:
Vias e locais de exposição:
 Gastrointestinal (ingestão)
 Pulmonar (inalação)
 Cutânea
 Vias parenterais (intramuscular, intravenosa e subcutânea)
Agentes tóxicos produzem respostas de maior efeito e mais rapidamente quando administradas na corrente sanguínea. 
Dependendo da via de administração a toxicidade poderá ser maior ou menor (o fígado metaboliza constituintes tóxicos que passam por ele).
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Características de Exposição:
Duração e frequência de exposição:
Aguda:
Exposição a substância química por menos de 24h.
Subaguda:
Exposições repetidas:
Exposição repetida durante 1 mês ou menos.
Subcrônica:
Exposição repetida de 1 a 3 meses.
Crônica:
Exposição repetida por mais de 3 meses.
Esta frequência é baseada em experimentações animais mas é possível aplicar para humanos também. 
Depende de muitos fatores: quantidade da dose do agente químico, resposta imediata ou tardia, frequência de exposição.
Um agente tóxico pode 
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Dose-Resposta
Relaciona as características de exposição e seus efeitos. 
Variação das Respostas Tóxicas
 Toxicidade seletiva: 
Uma substância química que produz lesão a um tipo de matéria viva sem prejudicar outra forma de vida.
 Espécies diferentes: 
Diferenças de respostas as substâncias tóxicas podem ocorrer entre diferentes espécies.
 Diferenças individuais na resposta: 
Mesmo em uma mesma espécie, diferenças na resposta de uma substância química podem ocorrer devido ao polimorfismo genético.
Existem 2 tipos re relações dose-resposta: 
Dose e resposta individual: resposta de um organismo individual a diferentes doses de uma substância química, muitas vezes referida como uma resposta “graduada”, por que o efeito medido é contínuo entre intervalos de doses. 
 Dose-resposta quântica: relação dose-resposta quântica, que caracteriza a distribuição de respostas diante de doses diferentes em uma população de organismos individuais. 
 Os antibióticos com aplicações terapêuticas de- vem ter toxicidade seletiva. Devem ser tóxicos para o agente causador da doença — mas não para o ser humano.
 Espécies Diferentes: apesar dos resultados das experimentações animais poderem ser aplicados aos humanos, é importante reconhecer as diferenças e limitações entre eles. 
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Toxicocinética
O que seu corpo faz com o produto
Toxicodinâmica
O que o produto faz com seu corpo
Toxicocinética: 
Ações que compõem sua absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. 
Biotransformação, transformação metabólica ou bioconversão é o processo em que substâncias como fármacos, nutrientes, dejetos e toxinas dentro de um organismo, passam por reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o convertem em um composto diferente do originalmente administrado.
Conceitua-se biotransformação como toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, o que geralmente ocorre por processos enzimáticos. No sentido lato da palavra, temos que biotransformação é a transformação na estrutura química do fármaco, com o objetivo de converter um fármaco lipossolúvel em hidrossolúvel para assim ser excretado mais facilmente. Nem sempre os fármacos sofrem metabolização total, podendo ser excretado parcialmente ou quase na totalidade sem modificação na sua estrutura química. Os rins são os principais órgãos envolvidos na excreção.
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Absorção
Toxicocinética
Distribuição
Toxicocinética
Metabolismo
Excreção
Toxicocinética
Toxicocinética: 
Diversos são os fatores que afetam a disposição dos toxicantes no sistema.
 Fração/taxa de absorção baixa, não irá atingir concentrações suficientes para gerar toxicidade. 
 Na distribuição do toxicante pode ser que se concentre em um tecido que não é seu órgão-alvo, diminuindo a toxicidade. 
 A biotransformação pode resultar na formação de metabólitos mais ou menos tóxicos que sua origem.
 Dependendo do tecido/órgão acometido o toxicante será eliminado mais lentamente.
Toxicocinética: 
Toxicantes normalmente atravessam as membranas de diversas células.
Como ?
 Difusão simples
 Transporte passivo
 Transporte ativo
 Fagocitose
 Pinocitose
A maior parte dos toxicantes atravessa por difusão simples. 
Toxicantes ionizados, em geral, tem baixa lipossolubilidade e não atravessa prontamente a porção lipídica das membranas. 
Toxicantes não ionizados, é mais lipossolúvel e difunde-se através das membranas. 
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