Migração e Circulação de Leucócitos

Prévia do material em texto

Migração e Circulação de 
Leucócitos 
A propriedade única do sistema imune que o 
distingue de todos os outros sistemas teciduais é o 
movimento constante e altamente regulado de seus 
principais componentes celulares através do sangue 
para os tecidos e, frequentemente, de volta ao sangue, 
não sendo necessário, assim, todos os tecidos 
conterem todas as células imunológicas contra 
infecções. Este movimento (chamado de homing de 
leucócitos) têm 3 funções principais: 
● Migração dos neutrófilos e monócitos migram 
para os locais de infecção e lesão tecidual 
(inflamação). 
● Migração de células T e B naive (não 
estimuladas) para os tecidos linfóides 
secundários 
● Migração de células T efetoras e de memória 
migram para os locais de infecção tecidual 
(imunidade mediada por célula) 
 
A migração de um leucócito para fora do 
sangue e em direção a um tecido é chamado de 
homing de leucócito. A habilidade dos linfócitos em 
chegarem repetidamente aos órgãos linfoides 
secundários, lá ficarem transientemente e retornarem 
ao sangue é denominada ​recirculação​. 
Vale ressaltar alguns pontos na migração de 
leucócitos: 
● Linfócitos naïve migram de maneira contínua 
principalmente para os tecidos linfóides 
secundários, ao passo que linfócitos ativados 
vão preferencialmente aos tecidos infectados. 
● A adesão e o recrutamento de leucócitos 
necessitam de adesão temporária do leucócito 
à cobertura endotelial dos vasos sanguíneos, 
um processo que envolve moléculas nas 
superfícies dos leucócitos e células 
endoteliais. 
● As células endoteliais dos tecidos infectados 
são ativadas pela secreção de citocinas dos 
macrófagos e outras células teciduais, 
resultando em maior expressão de moléculas 
de adesão e quimiocinas, aumentando a 
adesividade das células endoteliais para os 
leucócitos mielóides circulantes e linfócitos. 
 
Moléculas de adesão nos leucócitos e células 
endoteliais envolvidas no recrutamento de 
leucócitos. 
A adesão de leucócitos circulantes às células 
endoteliais vasculares é mediada por duas classes de 
moléculas, as selectinas e as integrinas, bem como os 
seus ligantes. Existe uma grande variedade dessas 
moléculas que determinam melhor qual tipo celular 
deve ser recrutado para aquele tecido. 
 
Selectinas e Ligantes de selectina 
As selectinas são moléculas de adesão ligadas 
a carboidratos de membrana plasmática que medeiam 
um passo inicial de adesão de ​baixa afinidade dos 
leucócitos circulantes nas células endoteliais que 
recobrem as vênulas pós-capilares. As selectinas e 
seus ligantes são expressos nos leucócitos e células 
endoteliais. Existem 3 selectinas mais importantes: 
● P-selectina (CD62P): expressa no endotélio 
(armazenada em grânulos citoplasmáticos) e 
tem maior expressão quando a célula é ativada 
por histamina e trombina (ocorre em processos 
alérgicos); as células que apresentam seus 
ligantes (família Lewis A) são: monócitos, 
neutrófilos, células T e entre outras. 
● E-selectina (CD62E): expressa no endotélio, 
aumenta sua expressão quando ativada por 
citocinas (TNF e IL-1), produzidos por 
macrófagos teciduais em resposta à infecção; 
os seus ligantes (família Lewis A) estão 
presentes em monócitos, células T e 
neutrófilos. 
● L-selectina (CD62L): expressa em neutrófilos, 
monocitos, células T e B (naive); os ligantes 
(sialomucinas) ocorrem nos endotélios, que 
aumentam a sua expressão pela liberação de 
citocinas. 
OBS! A L-selectina é importante para a adesão dos 
linfócitos T e B naive aos linfonodos através das 
vênulas de endotélio alto, que expressam muitas 
sialomucinas. 
 
Integrinas e Ligantes de integrinas 
Já as integrinas são proteínas de superfície 
celular, compostas por duas cadeias polipeptídicas e 
tem a função de mediar a adesão das células à outras 
células, por meio de interações bioquímicas feitas 
entre os ligantes, a ligação entre a integrina e seu 
ligante é de grande afinidade​. Existem 4 principais 
tipos de integrinas: 
● LFA-1: ocorre em leucócitos; os ligantes dessa 
integrina são as ICAM-1 (CD54) e ICAM-2 
(CD102), presentes nas células endoteliais e 
em outros tipos celulares, sendo reguladas pela 
presença de citocinas, há também a ICAM-3, 
expressa nos linfócitos. 
● Mac-1: presente nos monócitos circulantes e 
CD; seus receptores são ICAM-1 e 2, 
mediando a adesão célula-endotélio. 
● VLA-4: presentes em células T e monócitos; o 
seu ligante é o VCAM-1 presente no endotélio 
de vasos ativados por citocinas de algum 
tecido. 
● A4beta1 (C49d29): presentes em monócitos, 
células T e B; seus ligantes são as VCAM e as 
MadCAM, presentes no endotélio 
Uma caract. importante das integrinas é 
responder a sinais intracelulares aumentando a sua 
afinidade de ligação com os seus ligantes, controlando 
a capacidade de migração dos leucócitos para o 
tecido. Essa resposta ocorre com a ligação da 
quimiocina ao receptor de quimiocina presente nos 
leucócitos, bem como ocorre também em células T 
quando os antígenos se ligam aos receptores de 
antígeno. 
Essa aumento da afinidade é caracterizado 
pela extensão das hastes da integrina, expondo as 
cabeças globulares para fora da membrana para uma 
posição onde eles interagem mais efetivamente com 
seus ligantes. 
 
 
Quimiocinas 
As quimiocinas são uma grande família de 
citocinas estruturalmente homólogas, que estimulam o 
movimento de leucócitos e regulam a migração dos 
leucócitos do sangue para os tecidos. Elas fazem essa 
regulação por meio da sua ligação com os seus 
ligantes (encontrados nos macrófagos) e, assim, 
modulando a expressão de integrinas de alta afinidade 
nos leucócitos para se conectarem aos seus ligantes 
presentes no endotélio. 
As principais quimiocinas são divididas em 
quimiocinas CC (ou beta), CxC (ou alfa) e Cx3C; 
existem aproximadamente 50 quimiocinas diferentes 
nos humanos. 
As quimiocinas CC tem uma relação de 
migração principalmente com monócitos; já as CxC 
estão relacionadas principalmente com neutrófilos. O 
recrutamento de linfócitos é mediado por ambas as 
quimiocinas CXC e CC. 
As quimiocinas das subfamílias CC e CXC 
são produzidas pelos leucócitos e por vários tipos de 
células teciduais, tais como células endoteliais, 
células epiteliais e fibroblastos, que fazem essa 
secreção pelo reconhecimento dos microrganismos 
através dos seus receptores celulares. Ademais, 
citocinas inflamatórias, como TNF, IL-1 e IL-7, 
induzem a produção de quimiocinas. 
Os receptores para quimiocinas pertencem à 
superfamília de receptores de sete domínios 
transmembranares acoplados à proteína G e ligados ao 
trifosfato de guanosina. Diferentes tipos de receptores 
de quimiocinas são encontrados nos leucócitos, 
resultando em padrões distintos de migração, pois uns 
são mais específicos que outros e vice-versa. 
Sendo assim, as moléculas de quimiocina são 
importantes para: 
● Recrutamento de leucócitos circulantes dos 
vasos sanguíneos para os locais 
extravasculares: 
○ Se ligam aos proteoglicanos das 
células endoteliais, ou seja, não ficam 
livres no sangue e ficam perto do local 
de infecção. 
○ Estimulam o movimento dos leucócito 
em direção ao local do tecido em que 
está sendo secretada a quimiocina, 
processo chamado de quimiocinese.● As quimiocinas estão envolvidas no 
desenvolvimento de órgãos linfóides e 
regulam o tráfego dos linfócitos e outros 
leucócitos através das diferentes regiões dos 
tecidos linfóides periféricos 
● As quimiocinas são necessária para a 
migração das células dendríticas dos locais de 
infecção para a drenagem dos linfonodos: com 
o encontro com o microrganismo, a CD 
começa a expressar certo ligante de 
quimiocina (CCR7), que interage com a 
quimiocina produzida pelas células endoteliais 
linfáticas nos tecidos; sendo assim, a CD leva 
o antígeno do tecido/sangue para os 
linfonodos, onde são atraídas para o local onde 
se encontram as células T naive e mostram o 
antígeno à elas, ativando-as. 
 
Recrutamento de leucócitos para os tecidos 
Rolamento 
Os marófagos reconhecem um microrganismo 
e libera TNF, IL-1 e quimiocinas no tecido, os quais 
causam inflamação e fazem outras células liberarem 
mais citocinas - outros mediadores podem ser 
utilizados, tais como histamina e trombina. As 
citocinas, então, ativam as células endoteliais a 
expressarem mais E-selectina e, em alguns casos, 
P-selectinas (processos alérgicos). A inflamação 
aumenta o calibre dos vasos sanguíneos e diminui a 
velocidade do fluxo, fazendo com que os leucócitos, 
por serem mais pesados, movam-se para a região mais 
periférica do vaso (marginação de leucócitos). 
Sendo assim, ocorre interação fracas entre as 
selectinas do endotélio + ligantes de selectina dos 
leucócitos, ocorrendo o processo de rolamento. 
 
Aumento da afinidade da integrinas 
As quimiocinas presentes nos heparan-sulfato 
das células endoteliais (proteoglicanos) se ligam aos 
seus ligantes, presentes nos leucócitos, fato que 
propicia que a integrina estenda suas hastes e fique 
em estado de alta afinidade. 
 
Adesão estável 
Integrina de alta afinidade (LFA-1 e Mac-1) + 
receptor de integrina presente no endotélio dos vasos 
(VCLA-4 e ICAM-1) 
 
Transmigração de leucócitos 
Passagem pelas bordas das células endoteliais, 
processo chamado de ​transmigração paracelular​. Este 
processo necessita de um rompimento transiente e 
reversível das proteínas das junções aderentes, 
primariamente o complexo de caderinas, que mantém 
as células endoteliais juntas, rompimento o qual 
envolve a ativação de quinases quando as integrinas 
dos leucócitos se ligam a ICAM-1 ou VCAM-1. 
 
Migração de neutrófilo e monócitos para locais de 
infecção ou lesão tecidual 
Geralmente, os neutrófilos são os primeiros 
leucócitos a serem recrutados para os tecidos 
infectados, depois de certo período os monócitos são 
também requeridos; em certos casos, apenas um 
desses grupos vão ou então outros tipos de leucócitos 
vão, varia muito. Essa seletividade e variedade para o 
recrutamento de leucócitos é possível devido à 
variações na expressão de diferentes moléculas de 
adesão e de receptores de quimiocinas (preferem um 
tipo celular à outro). 
 
Migração e recirculação de linfócitos T 
Quando as células T naive maduras emergem 
do timo e entram no sangue, elas chegam aos 
linfonodos (pelas HEVs), ao baço ou aos tecidos 
linfoides mucosos (HEVs) e migram para as zonas de 
células T destes tecidos linfoides secundários. Se a 
célula T não reconhecer o antígeno nestes locais, ela 
permanece naïve e deixa os linfonodos ou tecidos 
mucosos através dos linfáticos e, eventualmente, 
drena de volta para a corrente sanguínea. Uma vez de 
volta ao sangue, a célula T naïve repete seu ciclo de 
chegada nos tecidos linfoides secundários. Este 
padrão dos linfócitos naïve, chamado de recirculação 
de linfócito. Esse processo maximiza as chances de 
que um pequeno número de linfócitos naive 
específicos para um antígeno irá encontrar aquele 
antígeno se ele for apresentado em qualquer local do 
organismo. 
Os linfócitos que reconhecem o antígeno e são 
ativados, se proliferam e se diferencia para produzir 
milhares de células efetoras e de memória, que podem 
se mover para os locais de infecção. 
 
 
OBS! Se o organismo não quer que ocorra mais 
migração de leucócitos, há diminuição e controle da 
liberação de quimiocinas. 
 
OBS! ​A migração de leucócitos ocorre tanto para, por 
exemplo, um monócito chegar em um tecido 
infectado, mas como também para uma CD ir até os 
linfonodos apresentar os antígenos aos linfócitos T, 
que se tornará ativo (efetor), saia do linfonodo por 
vasos linfáticos eferentes, entre na circulação e vá até 
a região inflamada (com muitas quimiocinas lá). A 
importância de ter células que exponham o antígeno 
para uma região do corpo que tenha células efetoras é 
de: não precisa ter células efetoras em todos os 
tecidos do organismo e de evitar respostas contra o 
próprio tecido por essas efetoras.