Farmacologia dos Antiprotozoários

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Antiprotozoários 
Antimicrobianos 
Os antimicrobianos têm os seus alvos em 
receptores microbianos, as quais são proteínas 
essenciais de processos bioquímicos e fisiológicos. 
 
Protozoários 
Os principais protozoários estudados nesse 
resumo são: ​Trypanosoma cruzi​, ​Leishmania e 
Plasmodium​. 
 
Antimaláricos 
A malária pode ser causada, principalmente, 
por ​Plasmodium falciparum​, ​P. vivax​ e ​P. ovale​. 
O ciclo desse agentes etiológicos é 
caracterizado por: 
1. Hospedeiro intermediário (Homem): reprodução 
assexuada 
a. Ciclo hepatocístico (ou exoeritrocítico) 
i. Fêmea do Anopheles parasitada exerce a 
hemtofagia e inocula as substâncias anestésicas 
e anticoagulantes junto com os esporozoítos no 
tecido humano 
ii. Os esporozoítos apresentam tropismo pelos 
hepatócitos, infectando essas células 
iii. Transformação em trofozoítos 
iv. Multiplicação binária dos parasitas, 
preenchendo o citoplasma do hepatócito. Nas 
espécies P. vivax e P. ovale, os parasitas podem 
se estabelecer nos hepatócitos na forma de 
hipnozoítos, os quais vão liberando merozoítos 
aos poucos na corrente sanguínea. 
v. Transformação em merozoítos 
vi. Rompimento dos hepatócitos e infecção de 
novos hepatócitos: 5 a 8 vezes é feito esse ciclo 
hepatocístico, a fim de aumentar o número de 
parasitas no organismo 
vii. Migração para a corrente sanguínea 
b. Ciclo eritrocítico 
i. Entrada nos eritrócitos (início do ciclo 
eritrocítico) 
ii. Transformação em trofozoíto imaturo 
iii. Multiplicação dos trofozoítos 
iv. Formação do esquizonte: hemácia cheia de 
formas parasitárias 
v. Formação do esquizonte: hemácia cheia de 
formas parasitárias 
vi. Rompimento da hemácia e infecção de novas 
hemácias pelos parasitas livres (5 a 6 vezes esse 
ciclo) 
vii. Em alguns casos, o trofozoíto imaturo sofre o 
processo de esquizogonia, com a formação e 
amadurecimento de gametócitos dentro das 
hemácias 
viii. Ingestão dos gametócitos pela fêmea Anopheles 
2. Hospedeiro definitivo (Anopheles): local onde 
ocorre a fecundação dos gametas 
a. Diferenciação dos gametócitos em macrogametas 
(feminino) ou em microgametas (masculino) 
b. União dos gametas (fecundação), formando o 
oocineto 
c. Amadurecimento do oocineto, formando o oocisto 
d. Migração do oocisto para as glândulas salivares do 
mosquito 
e. Ruptura do oocisto liberando diversos esporozoítos 
nesse local 
f. Quando ocorrer a hematofagia do Anopheles, há a 
inoculação dos esporozoítos. 
 
Existem 4 possíveis formas de ação de 
fármacos antimaláricos: 
● Fármacos que atuam nos eritrócitos (fase 
eritrocítica), no momento de multiplicção dos 
trofozoítos, sendo chamados de agentes 
esquizonticidas sanguíneos. 
● Fármacos que atuam sobre as formas latentes (os 
hipnozoítos): fazem a cura radical das infecções P. 
vivax e P. ovale. 
● Fármacos profiláticos: impede a infecção dos 
eritrócitos pelo merozoítos. 
● Fármacos que bloqueiam a transmissão da doença: 
elimina os gametócitos, impedindo a transmissão 
da doença. 
 Então, os fármacos para profilaxia, malária 
aguda (fase eritrocitária) e malária em estágio 
hepático (hipnozoítos) atuam em 4 vias fisiológicas 
distintas dos plasmódios: 
 
Os fármacos utilizados na forma aguda da 
doença, ou seja, que atuam nos esquizontes 
sanguíneos são artemisinina e compostos 
relacionados, quinina, mefloquina, cloroquina, 
dapsona, pirimetamina, atovaquona. Eles efetuam a 
cura em infecções sem estágio exoeritrocítico e sem a 
formação de hipnozoítos. 
Além disso, a primaquina e tafenoquina atuam 
para a cura radical da doença, sendo chamados de 
esquizonticidas teciduais (erradicação dos parasitas no 
fígado e eliminação dos gametócitos → ↓ a 
disseminação) 
 
 Cloroquina 
Os parasitas não consegue, sintetizar 
aminoácidos; então, o parasita apresenta um vacúolo 
digestivo em que ele degrada a hemoglobina das 
hemácias para a obtenção dos aa, que saem do 
vacúolo digestivo pela proteína PfCRT. Todavia, com 
a degradação da hb, há a liberação também do 
metabólito tóxico ferriprotoporfirina IX (heme), o 
qual é polimerizado, formando a hemozoína (heme 
polimerizada → não tóxica). 
Dessa forma, a cloroquina entra no vacúolo 
digestivo, devido à sua ↑ hidrofobicidade, onde é 
protonada (ficando positiva → aprisionada dentro do 
vacúolo). Por conseguinte, a cloroquina inibe enzimas 
heme polimerizada, impedindo a formação da 
hemozoína; logo, ferriprotoporfirina IX vai lesionar 
oxidativamente a membrana do parasita, destruindo-o. 
 
Existe um mecanismo de resistência criado 
pelos parasitas (principalmente o P. falciparum) 
contra a cloroquina, que ocorre por uma mutação na 
proteína PfCRT, a qual adquire a capacidade de 
bombear a cloroquina protônica para fora do vacúolo 
alimentar do parasita. 
 
Quinina e quinidina 
Mecanismo idêntico ao da cloroquina. Além 
disso, esses fármacos também podem agir no DNA, 
inibindo a replicação/transcrição do DNA. Esses 
fármacos são esquizonticidas sanguíneos muito 
efetivos. 
 
Mefloquina 
Mecanismo parecido com a cloroquina. 
Efetivo esquizonticida sanguíneo. 
Alguns efeitos adversos desse fármaco (e dos 
outros citados) são: alterações GI, toxicidade do SNC, 
alterações na condução AV, doença de pele e 
contra-indicada na gestação. 
 
Artemisinina e seus derivados (Artesunato e 
artemeter) 
Devido ao mecanismo de resistência da 
cloroquina, os derivados de artemisinina são os 
primeiros a serem utilizados no tratamento. 
Esses fármacos são ativados pelo ferro, 
formando a artemisinina na forma radical livre, que 
promove uma série de reações (alquilação) em 
macromoléculas importantes, fazendo com que ocorra 
uma inibição de proteínas importantes do parasita. 
São importantes para destruir os parasitas dentro dos 
eritrócitos e são capazes de afetar os gametócitos. 
A fim de que não ocorra o desenvolvimento de 
uma resistência à artemisinina, é importante que ele 
não seja administrado sozinha, mas sim em 
combinação fixa (TCA → terapia combinada com 
artemisinina). 
A artemisinina é ototóxico (causa alteração 
auditiva) e neurotóxico. 
 
Primaquina 
Os plasmodium utilizam a cadeia de transporte 
de elétrons da mitocôndria para a regeneração da 
DHOD (Di-hidro-orotato-desidrogenase) junto com o 
orotato, enzima vital para a biossíntese de pirimidinas. 
A primaquina atua na formação de um 
composto oxidativo chamado de quinona, que atua 
interferindo s ubiquinona, a qual está inserida na 
regeneração da DHOD, impedindo, assim, a 
replicação do DNA dos protozoários. Além disso, 
ocorre também um impedimento do funcionamento da 
cadeia transportadora, ↓ o aporte energético do 
plasmodium (boa parte da energia é advinda da 
glicólise). 
 
Esse fármaco é utilizado para a eliminação de 
hipnozoítos. 
É importante verificar nos pacientes que vão 
tomar a primaquina o funcionamento da enzima 
G6PD, que participa da regeneração da glutationa 
(protege do estresse oxidativo criado pela 
primaquina). 
 
Atovaquona 
Age na cadeia de transporte de e-, sendo um 
análogo da ubiquinona, impedindo a interação da 
ubiquinona com Cit bc​1 (seletividade 100x maior 
para a Cit bc​1 do parasita). Uma pequena mutação do 
Cit-bc​1 pode causar uma resistência ao fármaco (não é 
utilizada em monoterapia). 
 
Antifolatos (Sulfadoxina e Pirimetamina) 
Os protozoáriosconsegue produzir o folato 
(diferente do humanos), por meio da cascate 
enzimática: 
 
Os antifolatos impedem a produção do folato 
e, assim, a biossíntese de nucleotídeos. A associação 
da Sulfadoxina com Pirimetamina (igual a ação da 
trimetoprima) é um potente esquizonticida sanguíneo. 
Um outro antifolato utilizado é o proguanil, 
que é um inibidor da diidrofolato-redutase. 
Esses fármacos são eficientes contra as formas 
pré-eritrocíticas P. falciparum e P. vivax. 
 
Escolha dos fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeitos adversos 
 
Antitripanossomíase 
O ciclo de vida do trypanosoma cruzi é 
caracterizado por: 
O tratamento precoce da Doença de Chagas 
facilita a cura. Para o tratamento, os principais 
fármacos utilizados são o nifurtimox e benzonidazol. 
 
Nifurtimox e benzonidazol 
O principal mecanismo de ação desses 
fármacos é de produção de radicais livres, como 
radical nitro e radical hidroxila (efeitos tripanocidas). 
O trypanossoma cruzi não apresenta componentes 
antioxidantes para evitar a sua morte com a utilização 
desses fármacos. 
Os efeitos colaterais são: anorexia, vômitos, 
perda de memória, sono e convulsões. 
 
Anti Leishmaniose 
O ciclo de vida desse parasita é caracterizado 
por: 
Antimoniais 
Os fármacos mais utilizados contra a 
leishmaniose são os derivados antimoniais 
(estibogliconato de sódio e antimoniato de 
meglumina). O mecanismo de ação desses fármacos é 
desconhecido, mas acredita-se que atuam em vias 
metabólicas importantes do parasita. Esses fármacos 
apresentam como efeitos adversos: supressão da 
medula óssea, prolongamento do intervalo QT, 
pancreatite e exantema cutâneo. 
 
Anfotericina e miltefosina 
Todavia, está ocorre um crescimento na 
resistência aos antimoniais. Logo, outros fármacos 
alternativos são utilizados, como a anfotericina 
(ligação à membrana plasmática → casa alterações no 
equilíbrio iônico e perda da permeabilidade celular) e 
a miltefosina (análogo sintético dos fosfolipídeos → 
inibição de sistema enzimáticos associados a 
membrana plasmática). Podem ter como efeitos 
adversos febre, calafrios, hipotensão e toxicidade 
renal. 
 
Pentamidina 
Inibe a síntese de DNA, RNA, proteínas e 
fosfolipídeos, por meio da sua ligação ao DNA dos 
cinetoplastos, inibindo a replicação e função dessa 
organela; além de também inibir a DHFR. Apresenta 
como efeitos adversos fadiga, tontura, hipotensão, 
pancreatite e lesão renal.