Antiprotozoários

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Antiprotozoários 
Essas doenças são negligenciadas; com alta 
incidência no país. Há vários problemas para o 
tratamento dessas doenças, como: pouco acesso 
imune (pois são parasitas intracelulares), poucas 
opções de tratamento (porque são mais recorrentes 
em países pobres, logo a indústria não tem 
incentivo), os poucos fármacos existentes são 
obsoletos e com eficácia duvidosa, além de uma 
resistência crescentes (devido mau uso). 
Alguns fármacos são usados para outras doenças 
que não protozoárias. 
MALÁRIA 
Febre, calafrios, dor de cabeça. Diagnóstico pode 
ser feito com microscopia comum. Sintomas mais 
graves: convulsões múltiplas (pode levar a um 
déficit mental permanente), coagulação 
intravascular disseminada (pode levar a problemas 
cardiovasculares), insuficiência renal, 
hemoglobinúria. A malária mais grave é causada 
pelo Plasmodium falciparum 1 vez o ciclo pré-
eritrocítico e várias vezes o ciclo eritrocítico. 
O Plasmodium pode fazer o ciclo pré-eritrocítico e 
eritrocítico, ou, o ciclo exo-eritrocítico e 
eritrocítico. No último, ele pode ficar como 
esquizonte latente por vários anos (com 
hipnozoíto), esse ocorre com as espécies P. vivax e 
P. ovale. 
Os alvos farmacêutico agem em diversos locais do 
ciclo. 
1. No ciclo eritrocítico: agem para evitar o 
rompimento do esquizonte (hemólise dos 
eritrócitos), impedindo febre e crises de 
sudorese. Elimina o Plasmodium antes da 
formação do esquizonte. 
2. Age no ciclo exo-eritrocítico, eliminando-o. 
Esse ciclo é feito pelo P. vivax e P. ovale. 
Impede futuras infecções pelos protozoários 
que ficariam latentes. Não é necessário usar 
para P. falciparum, pois ele não faz esse ciclo. 
3. No momento em que os merozoítos são 
liberados e irão infectar hemácias. É o alvo para 
quimioprofilaxia (não é real pois já houve 
infecção dos hepatócitos, só impede o ciclo 
eritrocítico). 
4. Prevenção de formação de gametas; fármacos 
gameticidas. É um alvo para reduzir a 
proliferação da doença, e não tratar o paciente. 
Normalmente, na malária usasse vários fármacos 
que agem em diferente pontos do ciclo, 
dependendo da espécie. Um mesmo fármaco pode 
ter ações um pontos diferentes. 
 
Principais alvos farmacológicos: citosol 
(alterando o metabolismo do ácido fólico), 
mitocôndria (alterando a cadeia transportadora de 
elétrons), no vacúolo digestivo (local de 
permanência do protozoário na hemácia, o próprio 
protozoário também tem um vacúolo para digerir a 
hemoglobina), na membrana do protozoário 
(impedindo a ação da ATPase) e apicoplasto 
(presente em alguns protozoários *principalmente 
Plasmodium). 
❖ Interferência no metabolismo do ácido 
fólico: os protozoários possuem síntese própria 
de folato (eles não possuem bombas de 
captação de folato), então, diferente de nós, se 
eles forem inibidos de produzir folato, eles não 
conseguem absorver folato do meio onde eles 
se encontram. Os protozoários apresentam 
isoformas enzimáticas, da via de síntese de 
folato, diferentes das humanas (isso confere 
“proteção” no uso do fármaco, se ele for 
seletivo para isoformas dos protozoários, pois 
pouco altera a função humana). O fármaco irá 
competir com a enzima para síntese do folato. 
O folato é importante para a multiplicação do 
DNA (síntese de timidina) e consequentemente 
para a divisão e proliferação celular. 
Dihidrofolato – inativo; tetrahidrofolato – 
ativo. Esse último é cofator para síntese de 
timidina, importante para síntese de DNA. 
 
A) Inibidores da síntese do folato (genericamente 
chamados de sulfas): são análogos do PABA que 
irão competir pela enzima dihidropteroato sintetase 
para síntese de folato. Ex.: sulfadoxina e dapsona. 
São esquizonticida eritrocítico, pois agem no ciclo 
eritrocítico. Podem ter ações antibacterianas. 
Possuem poucos efeitos tóxicos. Possuem 
hepatotoxicidade. 
B) Inibidores as síntese do tetrahidrofolato: são 
análogos do folato (possuem anel de pteridina) que 
irão competir pela enzima dihidrofolato redutase 
para síntese de H4-folato. Também são 
esquizonticida eritrocítico. Ex.: proguanil (pró-
fármaco; meia vida de 16h) e pirimetamina (meia 
vida de 4 dias). Podem causar anemia 
megaloblástica (eventualmente por ações em 
enzimas humanas, afetando a maturação das 
hemácias) e teratogênese (em casos de mulheres 
gravidas que tenham suas enzimas afetadas). 
Sinergismo entre fármacos: é utilizado a 
combinação dos dois fármacos, para que haja 
inibição mais completa da via. Seus efeitos juntos 
é maior que quando separados. Podem ser usados 
em toxoplasmose. Possuem resistência crescente, 
por isso não é mais tão usado para malária. 
❖ Bloqueio da produção de energia 
(mitocôndria): análogo da ubiquinona (é um 
carreador de elétrons). Ex.: atovaquona, ela 
recebe os elétrons no lugar da ubiquinona, 
inibindo a cadeia transportadora de elétrons, e, 
consequentemente, alternado a produção de 
energia do protozoário e sua proliferação, 
levando a morte. Atuam apenas na ubiquinona 
dos protozoários devido as diferenças 
estruturais dessa coenzima nos humanos e nos 
protozoários. A atovaquona pode ser usado na 
quimioprofilaxia e em casos resistentes a outros 
fármacos. É um fármaco relativamente novo, 
com poucos efeitos indesejados. Possui um 
sinergismo supra aditivo com proguanil; essa 
combinação pode ser usada para toxoplasmose 
e infecções fúngicas, e é utilizada na 
quimioprofilaxia. *tafenoquina: é uma 
quinolona com efeito dual. 
❖ Inibição da heme-polimerase (maior arsenal 
terapêutico): é uma enzima especifica do 
protozoário que não existe em humanos. O 
Plasmodium utiliza a hemoglobina como fonte 
energética, ele possui enzimas que irão 
degradar a hemoglobina para o uso, sendo que 
o grupo heme (contendo ferro) não é utilizado 
pelo Plasmodium; e o acúmulo de heme é 
altamente citotóxico (formação de superóxidos 
causando estresse oxidativo), por isso ele tem 
naturalmente uma rota da enzima heme-
polimerase, que pega vários grupos isolados e 
polimeriza-os em hemozoína (aglomerados de 
grupo heme que não possuem efeito tóxico, por 
não ter ação oxidativa). Os fármaco dessa 
classe inibem a polimerização, e por isso o 
heme se acumula, tem efeito toxico por 
oxidação que leva ao rompimento da 
membrana celular do protozoário e morte. 
Os fármacos de primeira linha para tratamento de 
malária, são esses que inibem a heme-polimerase. 
Duas classes: quinolonas- quinina, cloroquina, 
primaquina e tafenoquina, e os arilamino-álcoois- 
lumefantrina. Diferenças químicas entre essas duas 
classes, e diferenças químicas entre as quinolonas 
(algumas com substituinte amino no carbono 4 e 
outras no carbono 8). 
A) Quinina: 1° antimalárico usado no mundo. 
Possui uma ação esquizonticida eritrocítico. 
Atualmente ela é utilizada em casos de resistência 
à cloroquina, (principalmente o P. falciparum) que 
seria a primeira escolha no tratamento da malária. 
Além do efeito antimalárico, possui efeito 
antitérmico e anti-inflamatório. Possui efeito 
antiarrítmico (quinidina- é a formação espacial 
desxtrógira). Sua resistência é crescente, 
principalmente em uso de monoterapia; possuem 
gosto amargo (diminui adesão ao tratamento); 
tríade toxica quando usada em altas doses: 
cinchonismo, doses menores (náusea/vomito, 
tontura, zumbido, cefaleia e visão turva) - utilizada 
associada a alimentos pra diminuir a irritação 
gástrica; depressão cardíaca; e maior liberação de 
insulina (levando a hipoglicemia) - por efeito direto 
no pâncreas. Quando há um a intoxicação muito 
severa pode levar a alterações no SNC, levando ao 
delírio e coma. 
B) Cloroquina: 1° escolha de tratamento. Possui 
uma ação esquizonticida eritrocítico. Pode ser 
usada em amebíases hepáticas invasivas e em 
doenças reumáticas devido a seus efeitos anti-
inflamatórios. Em geral possui efeitos menos 
tóxicos do que a quinina (maspossui possibilidade 
de acumulo hepático e de exacerbar a psoríase). Ela 
se acumula no local onde o parasita está se 
proliferando (aprisionamento iônico). A cloroquina 
possui um grande volume de distribuição, ou seja, 
a maior parte da cloroquina utilizada fica nos 
tecidos. 
C) Primaquina: perfil diferente, com substituição 
no carbono 8. É um esquizonticida hepático (age no 
ciclo pré e exo-eritrocítico). Pode ser usado para os 
4 tipos de Plasmodium. Possui efeito gameticida 
(impede a transmissão da doença). É um fármaco 
que causa acumulo hepático e produz radicais 
livres, isso é importante para matar os hipnozoítos 
que estão no fígado, mas essa acumulação abre 
brecha para uma lesão hepática. Ela pode ser usada 
como antifúngico. Uma desvantagem é que a 
primaquina e a tafenoquina não possui ação 
eritrocítica. A tafenoquina é mais vantajosa por seu 
tempo de meia vida ser maior, sendo necessário 
tomar o medicamento apenas uma vez na semana. 
Já possui uma resistência, principalmente o P. 
vivax; algumas aliterações no TGI e 
metemoglobinemia (relacionados a doses maiores 
que as terapêuticas). Pessoas com deficiência 
genética de G6P-desidrogenase possui uma 
susceptibilidade maior a hemólise, por isso é 
contraindicado o uso de primaquina, pois ela 
produz muito radical livre que causará uma anemia 
hemolítica no paciente; por outro lado, quem tem 
essa deficiência possui uma resistência parcial a 
malária. 
 
D) Mefloquina: esquizonticida eritrocítico. Possui 
atividade maior que a cloroquina, por isso não é 
utilizada de forma indiscriminada, mais reservada 
para formas resistentes. Possui tempo de meia vida 
de 30 dias (1 dose semanal). Possui incidência de 
alterações psiquiátricas (10% em que usa). 
E) Lumefantrina: esquizonticida eritrocítico, com 
tempo de meia vida alto. É utilizada associada a 
artemisinas (tempo de meia vida baixo). 
❖ Inibição da ATPase dependente de cálcio: 
artemisinas é o protótipo dessa classe, 
atualmente ela não é usada. É utilizado 
compostos derivados dela: arteméter e 
artesunato. Esses fármacos são esquizonticida 
eritrocitário e gameticida. É eficiente em P. 
falciparum resistente. Possui cura rápida e 
toxicidade baixa. Possui tempo de meia vida 
muito curto (não é usado como 
quimioprofilaxia ou monoterapia), por isso é 
utilizado associado a outros fármacos. 
Alterações no TGI, dores, musculares e 
articulares. Não utilizado em gravidas por 
efeitos teratogênicos. 
 
CHAGAS 
Os fármacos não possuem seletividade no ciclo de 
vida. 
• Agentes nitro-heterocíclicos: possuem ação 
oxidante alta (tanto em células nossas quanto 
do protozoário); ação em tripomastigotas e 
amastigotas; cura parasitológica (não encontrar 
T. cruzi na corrente sanguínea) de 80% em 
pacientes agudos e 50% em crônicos. 
Problemas associados a ação oxidante no corpo 
humano, mesmo com o arsenal antioxidante. 
Devido a essa alta toxicidade, o tratamento é 
opcional em pessoas com mais de 50 anos; 
tratamento longo. Únicos antitripanossomas 
existentes: benzonidazol e nifurtimox. 
LEISHMANIOSE 
Os fármacos são insuficientes para formas 
diferentes da doença. 
Agentes antileishmania: 
• Agentes antimoniais pentavalentes: possui o 
átomo de antimônio na sua estrutura. No corpo 
do protozoário ele é transformado para sua 
forma trivalente, o que aumenta sua função 
oxidativa causando lesão oxidativa. Na clínica 
é feito a associação deles com o alopurinol 
(usado no acumulo de ácido úrico) - estudos 
mostram que eles podem atrapalhar a síntese 
proteica do protozoários. Ex.: gliconato de 
antimônio e antimoniato de meglumina. Sua 
administração é parenteral e uso prolongado 
(diminui a adesão); pode causar anorexia, perda 
de apetite, bradicardia. Pode causar 
hepatotoxicidade, pancreatite química (100%), 
nefrotoxicidade. 
• Miltefosina: lançada em 2002, é extremamente 
caro. Causa fragmentação do DNA e induz 
apoptose, possui ação antitumoral, pode ser 
usado via oral; seu efeitos indesejados são mais 
brandos. Ação teratogênica.