Morte Celular - PatG

Prévia do material em texto

Patologia Geral 
Morte Celular 
 
Proliferação Celular e Morte Celular Programada 
 
As nossas células passam pelo processo de proliferação celular, quando se faz 
necessário a multiplicação das células, principalmente na embriogênese que é um 
momento importante. A proliferação também ocorre no mecanismo de reparo, além 
também de existir células que possuem um tempo de vida. 
Além do processo de proliferação celular, as nossas células também passam 
pelo processo de morte celular programada, isso acontece para que ocorra a 
manutenção das funções dos órgãos, tecidos, as trocas de células já senescentes. 
Esses dois processos de PROLIFERAÇÃO CELULAR e MORTE CELULAR 
PROGRAMADA levam ao equilíbrio do organismo, ou seja, a HOMEOSTASE DO 
ORGANISMO. 
Sendo que, muitas vezes, nossas células morrem por processos programados, 
como pós-lactação, útero pós-parto, troca de células senescentes, por exemplo, as 
células sanguíneas, ou outras vezes, as células morrem por estímulos patológicos, e 
principalmente por processos lesivos. 
Agentes lesivos agem sobre as células causando lesões reversíveis ou 
irreversíveis (morte celular). A produção de lesões reversíveis ou não vai depender da 
 
natureza do agente agressor e da intensidade e duração da agressão. A morte celular 
é uma sucessão de eventos e é difícil estabelecer qual fator causa a irreversibilidade 
da lesão. 
Alterações como tumefação mitocondrial, perda das cristas, depósitos 
floculares da matriz, bolhas e solução de continuidade na membrana são 
indicativas de lesões irreversíveis. 
Nem sempre a morte celular é precedida de lesões degenerativas já que o 
agente lesivo pode causar a morte rapidamente. 
 
Importância da Morte Celular 
 
● A morte celular é importante para prevenir danos ao DNA, que podem ser 
provocados por radiação, entre outros; 
● Eliminação de vírus, bactérias e outros microrganismos em uma infecção; 
● A morte celular é importante na atuação nas doenças degenerativas, como 
Alzheimer, Parkinson, Coreia de Huntington, e doenças autoimunes, como 
Lúpus. Outras como insuficiência de órgãos e câncer (há pouca apoptose); 
● O processo de reprodução também é importante haver morte celular, um 
exemplo é um útero pós-parto que precisa retornar ao seu tamanho de origem; 
● Resolução da inflamação e da fibrose; 
● Involução celular, no caso do timo que é um órgão que involui, útero pós-parto 
também involui, e também a mama pós-amamentação; 
● Seleção/Maturação celular, um exemplo, é quando a célula tem algum erro na 
sua formação, então, ela é eliminada para dar espaço a outra; 
● Deleção de estruturas; 
 
O processo de morte celular, principalmente, quando ele não é um padrão 
fisiológico, ele acontece por um estímulo patológico. 
No gráfico abaixo, mostra que quanto maior a duração da lesão, maiores são os 
efeitos e a área morfológica vai ficando cada vez mais identificada, por questões de 
microscopia e macroscopia. 
Alterações Bioquímicas: inicialmente as alterações ocorrem a nível intracelular, por 
exemplo, depleção de ATP, alterações em organelas, falta de nutrientes, acúmulos de 
ferro intracelular que induz a formação de espécies reativas; 
Alterações Fisiológicas: quando a célula começa a perder seu padrão de função, 
devido às alterações bioquímicas ocorridas; 
Alterações Morfológicas: ​sendo primeiro ​ultraestrutural (ME)​, onde só se pode 
observar as alterações intracelulares através de microscopia eletrônica de transmissão. 
A segunda alteração morfológica é ​microscópicas (MO)​, que são muito utilizados para 
fazer biópsia. A partir do conjunto dessas alterações microscópicas (conjunto de 
células) num tecido é que pode-se observar de forma ​macroscópica​; 
 
Após essas alterações as células podem rapidamente sofrer um 
comprometimento funcional. Uma lesão com duração maior pode levar irreversibilidade 
e morte celular; 
 
 
O gráfico ilustra as sequências das alterações.Na extrema esquerda do gráfico, 
mostra que a lesão pode ser reversível ou irreversível em relação a duração da lesão, a 
intensidade da lesão e ao tipo de célula que vai estar sofrendo a ação de uma lesão. 
Então, se o estímulo patológico for estacionado, parado ou de baixa intensidade, a 
célula faz uma resposta fisiológica e volta a ser uma célula normal, pois eliminou a 
lesão,e essa lesão é classificada como reversível. Se a lesão persiste numa 
determinada área, levando ao ponto de instabilidade dentro da célula, com alterações 
bioquímicas, fisiológicas e morfológicas, essa célula jão não consegue mais reverter o 
quadro e irá sofrer o desdobramento dos efeitos causados pela lesão, levando a morte 
celular. 
 
Tipos de Morte Celular 
 
Existem 3 grandes grupos de morte celular: 
 
 
● Morte Acidental ou não programada: pode ser provocada por um traumatismo 
ou processo patológico que conduziu essa célula a um ponto zero de habilidade 
de retorno (não reversível) a sua homeosia. É classificada como ​NECROSE¹​, 
um tipo passivo de morte celular. 
Como somos formados por vários tipos celulares e existem vários tipos de 
estímulos patológicos levando a processos danosos às células, levando na 
existência de tipos de necrose diferentes. 
 
● Morte Programada: esse tipo de morte celular possui uma cascata de 
sinalização, de inicialização, castata intracelular, além da transcrição gênica. É 
classificada como ​APOPTOSE² e ​MORTE CELULAR NÃO-APOPTÓTICA³​. A 
apoptose seria uma morte fisiológica normal, uma programação ativa da célula 
para manter a homeostase dos órgãos e dos tecidos. A morte celular 
não-apoptótica também é programada, porém não é apoptótica. 
 
**A falta da apoptose gera doenças, num câncer por exemplo, que gera um 
bloqueio na sinalização para a célula entrar em apoptose. No caso de excesso de 
apoptose celular, acaba gerando doenças degenerativas. 
 
Os tipos de mortes celulares estão interrelacionados com: 
● Sinais extra e intracelulares; 
● Características morfológicas; 
● Mecanismos moleculares; 
 
Ainda existe dificuldade no reconhecimento exato dos diversos tipos de mortes. 
 
 
 
1 - Necrose 
 
É caracterizada como “ponto final” das alterações celulares, sendo uma 
consequência comum de inflamações, de processos degenerativos e infiltrativos, e de 
muitas alterações circulatórias. 
A necrose é resultado de uma ​INJÚRIA CELULAR IRREVERSÍVEL​, quando o, 
então, “nível zero de habilidade homeostática” ,ou “ponto de não retorno” ou ainda 
“ponto de morte celular”, é ultrapassado, caracterizando a incapacidade de reparação e 
restauração do equilíbrio homeostático. 
A inflamação leva a necrose, e a necrose leva ao rompimento das membranas 
celulares, que por sua vez vão acionar as vias inflamatórias, sendo, então, uma via de 
mão dupla. 
Acúmulos intracelulares (cálcio, pigmentos, gordura) em excesso levam a 
necrose, se tornando uma processo muito agressivo para a célula, mesmo que a célula 
estimule respostas adaptativas. 
Alterações circulatórias, como a falta de O2, nutrientes, retirada de catabólitos, 
etc, também causam necrose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Causas da Necrose 
 
 
Todas essas causas levam a: 
● Perda da permeabilidade das membranas (perda de eletrólitos); 
● Liberação de enzimas lisossomais; 
● Lesões no DNA; 
● Alteração na síntese proteica;● Acúmulos de radicais livres; 
● Redução de geração de energia (ATP), como isquemia, anóxia, inibição da 
respiração celular, etc; 
 
A imagem abaixo ilustra uma célula normal que sofre uma lesão, porém uma 
lesão reversível devido aos mecanismos de adaptações, e volta ao seu estado normal. 
Caso essa célula não consiga reverter essas lesões, como tumefação, alteração 
mitocondrial, bolhas na membrana plasmática, etc, entrará no estado de lesão 
irreversível que levará a necrose, porque o estímulo patológico não cessou, conduzindo 
a célula a ponto de não retorno, e gerando alterações intracelulares. A primeira 
alteração na célula é a tumefação citoplasmática, ou seja, o equilíbrio osmótico 
(hidroeletrolítico) é alterado, devido a célula a se encher de líquido, e também devido a 
rupturas das organelas. Com isso, as mitocôndrias não conseguem mais manter seu 
funcionamento correto, tendo uma baixa de ATP, agravando mais o quadro de 
tumefação. Toda essa desordem na célula começa a comprimir o núcleo, causando 
uma redução no volume do núcleo quando comparado a uma célula normal (saudável). 
 
QUÍMICOS FÍSICOS BIOLÓGICOS 
Produtos Tóxicos Ação Mecânica Infecções Virais 
Drogas Temperaturas Infecções Bacterianas 
Álcool Efeitos Magnéticos Infecções Parasitárias 
Veneno Radiações Reações Imunes 
- - Distúrbios Genéticos 
- - Desbalanço Nutricional 
Logo mais, ocorrerá a ruptura da membrana plasmática, acarretando no 
extravasamento de todo o conteúdo intracelular que são desconhecidos pelo sistema 
imune, que irá estimular infiltrado leucocitário, por isso toda necrose estará vinculada a 
inflamação. 
 
**O núcleo na necrose é um excelente marcador, pois tem seu volume diminuido. 
 
 
Características da Necrose​: 
1. Inchaço celular: 
2. Comprometimento da produção de energia (ATP); 
3. Redução do volume nuclear (Núcleo Picnótico): cariorrexe, cariólise; 
4. Perda da compartimentalização citoplasmática; 
5. Perda da estabilidade da membrana plasmática: rompimento; 
6. Extravasamento do conteúdo intracelular; 
 
Alterações Nucleares causadas por necrose​: 
O núcleo de uma célula necrótica desaparece em cerca de 2 dias. A cromatina e 
o DNA são degradados e isso gera alterações nucleares que podem ter 3 padrões: 
 
● CARIÓLISE - cromatina perde a basofilia, refletindo a perda de DNA, 
acredita-se que por conta da DNAse (enzima que cliva as ligações do 
DNA). Núcleo claro; 
● PICNOSE - uma retração nuclear e aumento de basofilia, a cromatina se 
condensa em uma massa basófila. Núcleo pequeno; 
● CARIORREXE - o núcleo picnótico sofre fragmentação e depois 
desaparece. Rompe o núcleo; 
 
Existem ​2 diferentes processos que ocorrem na necrose​: 
● Digestão enzimática da célula, que é dada por enzimas catalíticas lisossomais 
da própria célula (​autólise​) e de lisossomas leucocitários (​heterólise​); 
● Desnaturação proteica​. Na desnaturação proteica ocorre necrose de 
coagulação, e no caso de catálise das estruturas celulares ocorre necrose de 
liquefação; 
 
Padrões Morfológicos da Necrose 
Tipos de Necrose: 
 
Necrose de Coagulação 
Quando há morte celular por falta de oxigênio. Os tecidos afetados exibem uma 
textura firme e há uma desnaturação das proteínas estruturais e enzimáticas, 
bloqueando assim a proteólise das células mortas, porém a arquitetura básica dos 
tecidos mortos é preservada nas fases iniciais (por alguns dias). Como resultado, as 
células anucleadas e eosinofílicas persistem por semanas. Depois disso, as células 
necróticas são removidas por fagocitose dos leucócitos e pelos lisossomos. Essa 
necrose pode ocorrer num caso de isquemia, pode ser provocada obstruindo um vaso 
que supre algum tecido, causando a morte. Ele forma pirâmide com a base para 
periferia e o ápice para o vaso obstruído. A necrose coagulativa é característica de 
infartos em todos os órgãos sólidos, exceto no SNC (cérebro); 
 
Mecanismo da Necrose de Coagulação: ​Na ​HIPÓXIA¹​, ou seja, privação ou baixa de 
O2 (oxigênio), a célula na tentativa de manter a sua homeostase e seu funcionamento, 
entra na ​RESPIRAÇÃO ANAERÓBICA²​, entretanto, ao entrar nesse tipo de respiração 
ocorre um aumento na produção de ​ÁCIDO LÁTICO​, e o acúmulo de ácido lático 
intracelular altera o pH da célula, acidificando o meio intracelular, causando uma 
ACIDOSE INTRACELULAR³​, e por consequência dessa alteração do pH, as 
PROTEÍNAS ESTRUTURAIS E ENZIMÁTICAS SÃO DESNATURADAS​4​. 
 
 
Necrose de Liquefação 
É observado em infecções bacterianas focais e, ocasionalmente, fúngicas, 
porque esses microrganismos estimulam o acúmulo de células inflamatórias. Neste tipo 
de necrose existe uma digestão das células mortas, transformando o tecido em uma 
massa viscosa líquida, ou seja, o tecido se liquefaz. Esse material é frequentemente 
amarelo cremoso por causa dos leucócitos mortos e é chamado de pus. Os leucócitos 
liberam enzimas para atuarem no local da lesão. A hipóxia causa morte no SNC e isso 
se manifesta como necrose de liquefação. O tecido perde a conformação. Vê-se fibras 
colágenas que permanecem, mas a célula fica deformada e com células inflamatórias 
(principalmente neutrófilos). 
 
Tipos de digestão enzimática: 
Autólise ​– destruição do tecido vivo ou morto por enzimas e células do próprio 
organismo. 
Heterólise ​– vem de macrófagos e neutrófilos tecidual. Os fatores externos 
destroem as células. 
 
Mecanismos da Necrose de Liquefação por Heterólise: ocorre nas ​INFECÇÕES 
BACTERIANAS FOCAIS¹​. Essas bactérias geram altos ​ESTÍMULOS 
QUIMIOTÁTICOS PARA POLIMORFONUCLEARES (PMNs)²​, que irão atrair 
principalmente os neutrófilos, acarretando num ​INFILTRADO LEUCOCITÁRIO³​, que 
por sua vez irá ​DEGRANULAR ENZIMAS LISOSSÔMICAS​4 que vão fazer a 
DIGESTÃO ENZIMÁTICA​5​, ou seja, vão digerir as bactérias, as células ao redor e a 
células que migraram para a região da inflamação. 
Ex: Furúnculo, pneumonia, abcesso. 
 
**Os neutrófilos que são digeridos pelas suas próprias enzimas são chamados de 
piócitos. 
 
 
 
Mecanismos da Necrose de Liquefação por Autólise: Acontece no SNC, é um 
infarto cerebral, que é diferente do infarto cardíaco, renal, baço, etc. A diferença é que 
o SNC é rico em lipídios (bainha de mielina), devido a isso, ocorre entupimento dos 
vasos sanguíneos, levando a uma obstrução vascular. 
Então, na ​HIPÓXIA¹ ​no SNC, as células na tentativa de manter a sua 
homeostase e seu funcionamento, entram na ​RESPIRAÇÃO ANAERÓBICA²​, 
entretanto, ao entrar nesse tipo de respiração ocorre um aumento na produção de 
ÁCIDO LÁTICO​, e o acúmulo de ácido lático intracelular altera o pH da célula, 
acidificando o meio num ambiente rico em ​LIPÍDEOS (ação detergente / acidez 
digere a gordura)​, causando uma ​ACIDOSE INTRACELULAR³​, e por consequência 
dessa alteração do pH, a ​BAINHA DE MIELINA​4 ​sofre uma ação detergente, 
ocasionando uma ​DIGESTÃO ENZIMÁTICA​ ​POR AUTÓLISE​5. 
Ex: Acidente vascular encefálico. 
 
Necrose Caseosa 
Encontrada na infecção por tuberculose nos pulmões. O nome caseosa deriva 
da enzima caseína, que está presente no leite, no queijo. É um tipo de necrose que 
ajuda no diagnóstico da tuberculose, porque a aparência branco-amarelada ou 
branco-acinzentado esfarelada da área de necrose é semelhante ao queijo,característico da tuberculose. A estrutura do tecido é completamente perdida e a área 
de necrose normalmente tem borda inamatória nítida, ​caracterizando o granuloma​, 
comum na tuberculose. 
As células se rompem ou fragmentam e, pode-se observar restos granulares 
amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória nítida. Encontrada mais 
frequentemente em focos de infecção tuberculosa e doenças provocadas por fungos 
(ex: nas amigdalas). Essa aparência é devido a um foco de inflamação conhecido como 
Granuloma (acúmulos de células gigantes, multinucleadas e organizadas). 
 
 
**A diferença entre a de Liquefação e a Caseosa: nos casos de Liquefação 
encontramos neutrófilos dentro da área atingida, já na necrose Caseosa 
observamos uma borda inflamatória ao redor da necrose. 
Mecanismos da Necrose Caseosa: a partir do estímulo patológico causado pela 
bactéria ​Mycobacterium tuberculosis​¹, que sua parede bacteriana é rica em ácido 
micólicos (lipídeos complexos) dificultando a digestão dessa bactéria. Outro 
mecanismo da bactéria é a penetração nos macrófagos, também dificultando o sistema 
imune na eliminação da bactéria. Então, a presença da bactéria leva a uma 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV² (tardia, e 
mediada por mononucleares, como macrófagos e linfócitos)​, sendo uma resposta 
lenta. Devido o pulmão ser um órgão rico em proteínas, tendo elastinas, colágenos, 
interstício, matriz extracelular, e acaba ocorrendo uma ​MISTURA DE PROTEÍNAS 
TISSULARES³ com células inflamatórias e bacterianas, nessa mistura ocorre a 
liberação de substâncias que servem para fazer a eliminação (digestão e reação 
oxidativa) das bactérias, levando a um ambiente acidificado, podendo ser visualizado 
macroscopicamente com uma ​APARÊNCIA DE QUEIJO FRESCO​4​, como queijo 
minas, por se apresentar com um ​ASPECTO DE NECROSE DE MATERIAL MOLE, 
FRÍAVEL E BRANCO-ACINZENTADO​5​. 
 
Necrose Gordurosa Enzimática/Traumática 
É caracterizada como áreas focais de destruição de gordura, resultante da 
ativação de lipases pancreáticas na substância do próprio pâncreas e na cavidade 
peritoneal ou por trauma em tecido adiposo. 
 
Enzimática - ​causa por Pancreatite aguda, provocada por cálculos de vesícula 
biliar que se deslocam. Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas que escaparam das 
células acinares e dos ductos liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio e 
 
as lipases dividem os ésteres de triglicerídeos contidos dentro dessas células. Os 
ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas 
gredosas macroscopicamente visíveis ​(saponificação de gordura)​. Os focos de 
necrose têm contornos sombreados de adipócitos com depósitos de cálcio basofílicos, 
circundados por uma reação inflamatória. 
Mecanismos da Necrose Gordurosa Enzimática: A vesícula biliar é formada por 
músculo liso, que gera contrações para expelir a bile que atua emulsificando as 
gorduras que chegam no intestino ajudando na digestão, com isso os cálculos que 
foram formados na vesícula biliar também saem nessa contração. Esses cálculos 
chegam no esfíncter de Oddi causando OBSTRUÇÃO DO CANAL, que fica localizado 
no intestino delgado, bem na saída da bile para o intestino. Sendo que o mesmo canal 
que a bile é liberada também é liberado lipase que vem do pâncreas. Com a obstrução 
do canal, a lipase fica retida no pâncreas e passa a digerir o próprio parênquima 
pancreático, o própria tecido adiposo pancreático. Devido a isso, os ácidos graxos são 
liberados e acabam se juntando com o cálcio, causando saponificação da gordura, 
formando um aspecto de parafina derretida. 
 
Traumática - que é provocada por lesão, pancada, acidente que causa trauma 
no tecido adiposo. 
 
Mecanismos da Necrose Gordurosa Traumática: não é enzimática, porém acontece 
no tecido adiposo, e é causada por algum trauma que irá levar um processo 
inflamatório que sempre vem acompanhado por necrose. 
 
Necrose Fibrinoide 
São reações inflamatórias autoimunes na parede vascular, conhecida como 
vasculite ou poliarterite nodosa. 
 
 
 
Mecanismos da Necrose Fibrinoide: acontece devido a depósitos de 
imunocomplexos na parede vascular (reação de antígeno-anticorpo), geralmente 
causada por infecções e autoimunidades, onde os imunocomplexos se fixam na parede 
vascular, e deixam a porção Fc do anticorpo exposta, com isso, as células da 
imunidade e o sistema complemento reconhecem essa porção do anticorpo e se ligam 
nela, iniciando um processo inflamatório a nível vascular. No sangue existem 
fibrinogênios, que são monômeros de fibrina (união de fibrinogênios = fibrina), e com a 
inflamação vascular, acaba ocorrendo um aumento da permeabilidade vascular, 
levando a um extravasamento de fibrina e plasma para o interstício, causando, então, 
uma necrose das células do tecido com muita substância fibrinoide no local, composta 
por fibrina extravasada + restos celulares + imunocomplexos. 
 
 
 
 
Outros tipos de Necrose: 
 
● Hemorrágica - causada por morte acidental envolve sangue, ou seja, possui 
presença de hemorragia no tecido/órgão; 
 
● Gomosa - ocorre na sífilis, como se fosse uma goma (chiclete). Possui um 
tecido com aspecto compacto e clássico ou fluido viscoso; 
 
● Gangrenosa - Quando se tem isquemia das extremidades e consequente falta 
de oxigênio (hipóxia). É causada por um severo trauma físico que perca muito 
sangue ou por doença crônica. Podendo ser uma evolução da necrose. 
○ Gangrena Seca: causada por complicações do diabetes mellitus ou de 
doenças autoimunes, pode se tornar úmida com bactérias patogênicas; 
○ Gangrena Úmida: infectada por bactérias, provocando o aparecimento 
de pus. Causada por ferimento ou queimadura; 
 
2 - Apoptose 
É uma forma de morte celular programada, ou "suicídio celular". É diferente de 
necrose, na qual as células morrem por causa de uma lesão. A apoptose é um 
processo ordenado, no qual o conteúdo da célula é compactado em pequenos pacotes 
de membrana para a "coleta de lixo" pelas células do sistema imunológico. 
Células que sofrem apoptose passam por um processo diferente e muito mais 
ordenado. Elas encolhem e desenvolvem protusões em forma de bola (o nome técnico 
é: bolhas) na sua superfície. No núcleo, o DNA é cortado em pequenos pedaços, e 
algumas organelas da célula, como por exemplo o retículo endoplasmático, são 
fragmentadas. No final, toda a célula se separa em pequenos pacotes, cada um envolto 
por um pedaço da membrana. 
O que acontece com esses pacotes? Eles liberam sinais que atraem células do 
sistema imune (fagócitos) que comem restos, como por exemplo os macrófagos. Para 
isso, os fragmentos da célula que está morrendo apresentam uma molécula lipídica 
chamada fosfatidilserina em sua superfície. A fosfatidilserina está, geralmente, 
escondida dentro da membrana, e quando estão expostas, elas permitem que os 
fagócitos se liguem e "comam" os fragmentos celulares. 
 
Principais funções fisiológicas da Apoptose: 
1. Durante a formação dos membros, a separação do dígitos evolui por morte do 
tecido mesenquimal interdigital; 
2. Homeostase de linfócitos T e B durante o seu desenvolvimento. Células que 
apresentam falhas emdiferentes etapas do seu processo de maturação sofrem 
apoptose; 
3. Desenvolvimento inicial do sistema nervoso, causam eliminação de célula que 
falham em estabelecer conexão sináptica funcional; 
 
4. Eliminação de células que apresentam danos severos no DNA que não podem 
ser reparados apropriadamente; 
 
**Apoptose é morte programada fisiológica, ou seja, morre célula a célula, 
individualizada, onde ocorre um passo a passo para a célula deixar de funcionar. 
 
Características Morfológicas e Moleculares da Apoptose: 
Segue uma sequência de acontecimentos, como: 
1. Encolhimento celular: 
2. Condensação da cromatina: 
3. Formação de bolhas na membrana plasmática (Blebbling); 
4. Formação de corpos apoptóticos; 
 
Como acontece a apoptose? 
A partir ativação de enzimas proteases da família das caspases, que enquanto a 
célula não recebe um sinal permanecem inativas (pro-caspases) no citoplasma, e 
quando ativadas são clivadas em ponto específicos. As caspases 8,9 e 12 são 
chamadas de caspases iniciadoras de apoptose, já as caspases 3 é classificada como 
executora da morte.​ As caspases vão atuar em substratos específicos​. 
**CASPASES - Cysteine Aspartate Specific ProteASEs 
A fosfatidilserina é um marcador molecular da apoptose​, porque quando a 
célula vai entrar em apoptose ela expõe a fosfatidilserina, que é encontrada na 
membrana plasmática da célula, porém intracelular, e ao expor na porção externa da 
membrana plasmática, sinaliza a apoptose. 
 
Vias de indução da Apoptose: 
 
Via Intrínseca 
Acontece quando uma célula recebe um sinal para se destruir de um dos seus 
próprios genes ou proteínas, devido à detecção de danos no DNA. 
Nessa via interna (intrínseca) é preciso ter um mecanismo que aumente a 
permeabilidade da membrana da mitocondrial, porque ela é fechada, contendo 2 
guardiões que são o BCL -2 e BCL-X que são proteínas anti-apoptóticas que fecham o 
portão da mitocôndria para não expor as dezenas de proteínas pró-apoptóticas 
contidas no seu interior, como o Citocrômo C, AIF, SMAC,OMI , Assim tanto BCL2 e 
BCLx tem a função de manter a integridade da membrana para que estas proteínas 
não saiam. 
 
Via Extrínseca 
Quando uma célula recebe um sinal para iniciar a apoptose de outras células do 
organismo. A via extrínseca pode ser desencadeada quando o organismo reconhece 
que uma célula sobreviveu à sua utilidade ou deixou de ser um bom investimento para 
o organismo mantê-la. A caspases 8 é ativada até ativar a caspases 3, que irá induzir a 
morte por apoptose. 
 
Na via Extrínseca o receptor, a indução para apoptose está vindo de fora, ela 
começa com uma ativação de caspase vinda de fora, o mais comum é o setor de FAS 
ligante, agente tem FAS e um CD8 por exemplo, ou uma célula NK que tem um faz 
ligante, na hora que os dois se juntam, enviam um sinal, como se fosse uma proteína 
G, que vai ativar um domínio de morte, que é uma região deste FAS , este FAS 
exposto vai ativar uma proteína DEAD , a DEAD agora ativada na presença de uma 
outra que está no citoplasma, consegue ativar a caspase, a caspase vai encontrar uma 
outra proteína no citoplasma, chamada BID que vai fragmentar ela em vários 
pedacinhos e a BID fragmentada consegue se ligar nos portões e assim os inativar, 
dessa forma aumentar a permeabilidade da membrana e expondo todas estas 
substâncias, a favor da apoptose, a própria caspase consegue também ativar as 
demais caspases e na seqüencia induzir a apoptose, ela tem duas vias, ou ela ativa a 
via de apoptose de uma vez ou ela ativa fragmentadamente. 
 
APOPTOSE X NECROSE 
Esses dois processos algumas vezes coexistem, e alguns estímulos patológicos 
podem “transformar” a apoptose em uma necrose. A lesão de DNA que ocorre na 
apoptose, 
por exemplo, ativa a enzima poli-ADP polimerase. Essa enzima esgota as reservas 
celulares do dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD), um transportador de 
elétrons que fornece energia para geração de ATP, levando a diminuição de ATP 
ofertada e, consequentemente, à necrose. As principais diferenças entre os processos 
de necrose e apoptose estão relacionadas à forma como os restos celulares são 
dispensados: a necrose libera seus conteúdos de forma desordenada, induzindo 
inamação, enquanto os restos celulares dos corpos apoptóticos são diretamente 
digeridos por fagocitose. 
Autofagia: Mecanismos de sobrevivência no qual a célula digere seus próprios 
componente através das enzimas lisossomais, em casos de falta de suprimento 
nutricional. Esse processo é iniciado pela formação de um vacúolo autofágico, formado 
por parte do citosol e organelas. Esse vacúolo se liga aos lisossomos, formando um 
autofagolisossoma, onde as proteínas celulares são digeridas. Em determinado 
estágio, a autofagia pode sinalizar a morte celular por apoptose. 
A necrose e a apoptose ocorre em diferentes circunstâncias e envolvem 
diferentes etapas. Simplificando, a necrose é desorganizada e provoca uma resposta 
imune de inflamação, enquanto apoptose é organizada e divide a célula em pacotes 
pequenos que podem ser recolhidos e reciclados por outras células. 
 
3 - Morte Celular Não-Apoptótica 
Necroptose: 
Os mecanismos moleculares envolvidos no processo de necroptose apresenta 
similaridade com a via extrínseca da apoptose. Insulto celular, agregação da cromatina, 
desorganização do citoplasma, perda da integridade plasmática e consequente ruptura 
celular, com liberação do conteúdo causando danos à células vizinhas, com produção 
de inflamação local. 
 
 
Mecanismos da Necroptose: Este tipo de morte celular se assemelha à necrose 
acidental em sua morfologia e também pelo fato de ambas apresentarem ruptura da 
membrana plasmática e extravasamento do conteúdo citoplasmático. Por outro lado, 
sua indução e execução, são controladas bioquimicamente, através da ativação da 
quinase RIPK3 que, por sua vez, ativa a pseudo-quinase MLKL, molécula efetora deste 
tipo de morte celular. A sensibilidade de determinada linhagem celular ou tecido à 
necroptose está correlacionada com os níveis de expressão destas moléculas, bem 
como dos seus inibidores, tais como a caspase-8, o FADD e o c-FLIP. 
 
Piroptose: 
É um tipo de morte celular programada caspase-dependente que se diferencia 
em vários aspectos da apoptose, dependendo da ativação da caspase-1 ou 
caspase-11. Assim como sugere seu nome, o termo piroptose é um tipo de morte 
celular inflamatória e as células piroptóticas podem exibir características morfológicas 
apoptóticas ou necróticas. A principal enzima que executa esse processo de morte 
celular é a caspase-1, que foi primeiramente reconhecida como uma protease que 
transforma os precursores inativos das IL-1 e IL-18 em citocinas inflamatórias maduras. 
No entanto, a ativação dessa caspase não resulta apenas na produção de citocinas 
ativas, mas também na morte celular caracterizada pela ruptura da membrana 
plasmática e liberação de conteúdo intracelular inflamatório. 
A ação da caspase-1, necessária para que a piroptose seja iniciada, não é 
pré-requisito para a ocorrência da apoptose. Esse tipo de morte celular está associada 
à tumefação celular e rápida lise da membrana plasmática,o que ocorre em resposta a 
uma infecção bacteriana ou toxinas. Desse modo, ocorre o aumento de volume da 
célula e lise osmótica desta. 
 
NETose: 
É um tipo de morte celular regulada, mediada pela a ação dos neutrófilos, as 
principais células fagocitárias do sistema imunológico inato. Essa morte ocorre por 
meio de uma das estratégias antimicrobianas dessas células, a liberação de NETs, por 
isso, o nome NETosis. 
Em resposta a diversos estímulos, os neutrófilos e eosinófilos podem liberar as 
chamadas armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NETs), que são compostas por 
estruturas microbicidas, cromatina nuclear, histonas e proteínas granulares. Essas 
armadilhas dos granulócitos são ricas em histonas e são liberadas a partir de células 
viáveis intactas. Não são observados sinais morfológicos de apoptose, como a 
condensação da cromatina nuclear, exposição de fosfatidilserina, alterações na 
membrana e clivagem do DNA. 
O primeiro sinal da ocorrência da netose como um mecanismo de morte celular 
é uma alteração na morfologia do núcleo da célula, que perde a arquitetura lobulada 
característica. Posteriormente, as membranas nucleares se desmontam e ocorre 
descondensação da cromatina no citoplasma, enquanto a membrana plasmática 
permanece intacta. Por fim, ocorre rompimento da membrana, com liberação das 
NETs. Esse processo é irreversível e dependente de espécies reativas de oxigênio, 
 
como o superóxido, gerado pela clivagem de NADPH, sendo necessária a ativação da 
enzima NADPH oxidase. 
 
 
 
 
 
 
Autofagia: 
A autofagia é um processo celular no qual o material citoplasmático, incluindo as 
organelas, é degradado. Durante a autofagia, os constituintes do citoplasma são 
sequestrados dentro de vesículas de dupla membrana, chamados de autofagossomos, 
e são levados aos lisossomos para que sejam degradados e reciclados. A autofagia 
ocorre quando as células são expostas ao estresse, que pode ocorrer por hipóxia, 
radiação, ação de produtos químicos ou privação nutricional. Muitos agentes utilizados 
no tratamento do câncer, tais como o trióxido de arsênico, tamoxifeno e rapamicina, 
são indutores de autofagia. A ativação desse mecanismo de morte celular depende de 
fatores referentes à célula e a duração dos sinais de estresse. A autofagia produz uma 
forma de morte celular chamada de morte celular autofágica. 
Esse mecanismo de morte celular executa pelo menos duas diferentes funções 
distintas. A autofagia pode atuar como uma mediadora fisiológica da morte das células 
in vivo, mas também atua na morte de algumas células cancerígenas, principalmente 
na ausência de moduladores apoptóticos como o Bax e Bak, ou as caspases. 
A autofagia é um processo biológico benéfico, faz reciclagem das organelas não 
funcionais. É caracterizada como um processo homeostático catabólico de quebra de 
componentes celulares próprios através da via lisossomal. Um conjunto de proteínas 
evolutivamente conservadas, as proteínas Atg ou proteínas relacionadas à autofagia, 
fazem a manutenção da homeostase do mecanismo de autofagia por meio da 
formação do autofagossomo. 
 
 
 
 
 
 
Ferroptose: 
Ocorre através de um processo catalisado por ferro, quando em excesso gera 
reações oxidativas. Existem dois mecanismos que pode ocorrer a ferroptose: 
Reações de Fenton (não enzimáticas) - quando há excesso de ferro 
intracelular ou no sangue, leva ou pode estimular a peroxidação lipídica.
Mecanismos enzimáticos (lipoxigenases) - ocorre por inibição da glicoproteína, 
GPX4, que atua fazendo atapetamento nas membranas celulares para que não ocorra 
a peroxidação lipídica. 
 
Partanatos: 
O termo parthanatos se refere à personificação da morte em grego, e é utilizado 
para denominar o tipo de morte celular que ocorre mediado pela poli-ADPribose (PAR), 
com importante atuação da enzima poli-ADP-ribose-polimerase-1 (PARP-1). Essa 
enzima está envolvida nos processos de reparo e transcrição do DNA, mitose e morte 
celular. A ativação exacerbada da PARP-1 cursa com morte celular em pacientes com 
derrame, diabetes, inflamação e neurodegeneração. 
Este tipo de morte celular é regulada dependente de PARP-1, ativado por 
indução do estresse oxidativo, danos no DNA e cromatinólise. Se faz necessário ter um 
 
fator mitocondrial indutor de apoptose. O PARP-1 hiperativo liga o AIFM1, liberando 
este da mitocôndria para o núcleo e produzindo cromatinólise partanatótica. 
A PARP-1 é uma proteína nuclear associada à cromatina que desempenha um 
papel crítico no reparo de quebras de fita simples ou dupla no DNA. 
 
**Vale ressaltar que os eventos de ativação da PARP-1, síntese e acúmulo de 
PAR e translocação nuclear de AIF são fatores exclusivos do mecanismo de 
parthanatos. 
 
Entose: 
O processo de entose precisa de caderina para estabilizar o contato entre as 
células. O processo de internalização necessita de polimerização pela actina e miosina, 
Rho e Rho quinase (ROCK) nas células internalizadas. A célula responsável pela 
fagocitose usa os lisossomos para mediar a degradação da célula englobada, sem que 
haja envolvimento das caspases nesse processo. 
As células apoptóticas são comumente englobadas por fagócitos de ofício, como 
os macrófagos, ou células vizinhas não especializadas. No entanto, células vivas 
podem ser fagocitadas por outras células, um processo denominado de entose, um 
verdadeiro caso de “canibalismo” no âmbito da biologia celular. Esse mecanismo foi 
primeiramente descoberto em células tumorais de humanos, e é ativado quando as 
células perdem sua ligação com a matriz extracelular. 
Ocorrem principalmente em células tumorais epiteliais, tem como característica 
proliferação aberrante, privação de glicose, resistência à morte da matriz ou estresse 
mitótico. 
Durante a entose, células epiteliais vivas ou células tumorais se separam da 
matriz extracelular e invadem células vizinhas. Este processo difere do processo 
normal de fagocitose das células apoptóticas e depende de junções ou aderências, 
além de ser necessária a presença das enzimas Rho e ROCK para que as células 
sejam internalizadas, sugerindo que a entose é um processo ativo e que precisa de 
polimerização pela actina para ocorrer. Além dessas enzimas, ocorre envolvimento da 
caderina-E, proveniente do epitélio, que está envolvida na adesão célula-celula 
 
Alcaliptose: 
É uma morte celular regulada pela alcalinização intracelular, e requer uma 
regulação negativa da anidrase carbônica dependente de NF-kB, e ainda a participação 
das moléculas efetoras centrais permanecem incertas.