Parasitologia Resumo de Filariose, Doença de Chagas, Leishmaniose e Malária

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Parasitologia: Filariose, Chagas, Leishmaniose e Malária
Filariose 
· As filarias são vermes finos e alongados encontrados nos tecidos como vasos sanguíneos, linfáticos, tecido subcutâneo, cavidade peritoneal ou mesentério, e necessitam de um hospedeiro intermediário (artópodes díperos (mosquitos). Dentre as 9 espécies, 3 são encontradas no Brasil parasitando humanos: Wuchereria brancrofti, Onchocerca voulvulus e Mansonella ozzardi.
· A oncocerca e as mansoneloses são regionais e localizadas e usam como principais vetores os cimonídeos. A forma evolutiva microfilária é responsável pelas lesões em ambas as doenças, sendo que na oncocercose as microfilárias ficam no subcutâneo, podendo afetar a conjuntiva e causar cegueira, e na mansonelose as microfilárias ficam principalmente na cavidade abdominal, mas também podem afetar a conjuntiva. Há semelhanças nas manifestações clínicas porque todas são teciduais. A diferenciação entre as duas se dá por critérios como a distribuição dos núcleos.
· O tipo de filariose em foco é a causada por Wuchereria brancrofti, que causa manifestações clínicas mais significativas como a filaríase linfática, causadas pelo verme adulto. Essa forma é transmitida principalmente pelo mosquito culex (“muriçoca”), de hábitos noturnos.
· Mosquito Aedes não é responsável pela transmissão da Wuchereria brancrofti e Onchocerca voulvulus mas sim o Culex e Chrysops respectivamente.
· A filariose brancrofitiana é endêmica em várias regiões de muita pobreza e clima tropical e subtropical, como Índia, China e Indonésia. No Brasil, a filariose apresenta distribuição urbana e focal, sendo detectada em Recife, Maceió e Belém. 
Morfologia
Corpo alongado que beneficia esses parasitas teciduais
Não eliminam ovos, mas sim microfilárias
O ovo que cresce junto com a larva é a bainha.
· Verme adulto macho: afilado e esbranquiçado, de 3,5 a 4cm de comprimento, com um espiralado na sua extremidade posterior de sua cauda (facilita cópula)
· Verme adulto fêmea: afilado e esbranquiçado, mede de 7 a 10cm
· Microfilária (“embrião”): postas pela fêmea, possuem 200 a 300 micrômetros e apresentam uma membrana delicada que funciona como uma bainha flexível que permite sua movimentação ativa na corrente sanguínea do hospedeiro. As microfilárias somente são encontradas na circulação periférica de noite/madrugada, que é o período em que o culex busca hospedeiro para repasto sanguíneo (mecanismo de adaptação do vetor). A bainha cuticular lisa das microfilárias, resquício do ovo, é um dos critérios morfológicos para diagnóstico diferencial, e não é apresentada por microfilárias de oncocercose e mansonelose e outros nematoides filarídeos.
· Larva: encontrada no inseto vetor, sendo originária de transformação da microfilária.
Ciclo biológico
Heteroxeno. Fêmea do cúlex exerce hematofagismo em pessoas parasitadas e ingere microfilárias => em seu organismo, essas microfilárias sofrem modificações até tornar-se a forma L3 infectante, que migra pelo inseto até alcançar seu aparelho picador => quando o inseto vetor faz um novo repasto sanguíneo, as larvas L3 escapam do lábio e penetram pela solução de continuidade da pele do hospedeiro => migram para os vasos linfáticos e tornam-se vermes adultos que produzem microfilárias.
Obs. Em ciclos mais antigos, o hospedeiro com edema é colocado como participante do ciclo, o que é irreal, porque quase todos os pacientes com edema não são mais responsáveis pela transmissão do parasito porque ele está morto ou não produz mais quantidade suficiente de microfilárias para gerar transmissão. Nos ciclos mais novos, os pacientes com linfedema foram excluídos do ciclo como uma tentativa de acabar com sua estimagtização.
Transmissão: pela picada do inseto vetor e deposição das larvas infectantes na pele lesada da pessoa. Parece que o calor emanado do corpo humano, favorecido pelo suor e umidade do ar, permite a progressão e penetração das larvas.
Manifestações clínicas
A doença pode ser subclínica, aguda ou crônica, ou seja, há distinção entre os casos de infecção (presença de vermes e microfilárias sem sintomatologia aparente) e doença. Os pacientes assintomáticos frequentemente apresentam alta microfilaremia e os pacientes com elefantíase ou outras manifestações crônicas geralmente não apresentam microfilaremia periférica. Por isso, a busca ativa por indivíduos com filariose é muito importante, já que os assintomáticos apresentam grandes condições de transmissão da doença.
As manifestações imunoinflamatórias (EPT) devem-se principalmente às microfilárias e as mecânicas (estase linfática, edema) e irritativas (linfangite e adenite), aos vermes adultos. 
Agudas: inflamação, aumento de temperatura e rubor da pele, dor, linfangite retrógrada principalmente nos membros, adenite, febre e mal-estar. As linfangites (inflamação dos vasos) agudas têm curta duração e evoluem no sentido da raiz do membro para a extremidade e as adenites (inflamação e hipertrofia dos linfonodos) aparecem principalmente nas regiões inguinal, axilar e epitrocleana. 
Crônicas: hidrocele, quilúria, linfedema e elefantíase. 
· A hidrocele é a mais comum e frequentemente se desenvolve na ausência de reações inflamatórias prévias. Ela ocorre porque a estase linfática com linfangiectasia (dilatação dos vasos linfáticos) leva ao derramamento linfático, causando edema, sem comprometimento da pele. A hidrocele pode ser resolvida por cirurgia.
· A elefantíase é a exacerbação do linfedema e geralmente se localiza nos membros inferiores e na região escrotal e está associada a episódios inflamatórios recorrentes. Ela é caracterizada por um processo de inflamação e fibrose crônica do órgão atingido, com hipertrofia do tecido conjuntivo, além da linfangiectasia e edema linfático. Com a progressão da doença, há esclerose da derme e hipertrofia da epiderme, dando a aparência típica da elefantíase: aumento exagerado do volume do órgão com queratinização e rugosidade da derme. A recomendação para o linfedema é a higiene do órgão e tratamento de infecções secundárias. 
· A quilúria (urina esbranquiçada, contendo gordura) normalmente é observada após alimentação gordurosa e está diretamente relacionada à obstrução dos vasos linfáticos que transportam lipídeos ingeridos no TGI pela linfa. Ela pode provocar ardência e incômodo e pode ser tratada pela alimentação adequada.
Os nematoides filarídeos apresentam, no sistema reprodutor das fêmeas e no pseudoceloma, uma bactéria do gênero Wolbachia. Suspeita-se que o aumento da gravidade das lesões (elefantíase) após a morte do verme na verdade se deem pela liberação e tentativa proliferação dessas bactérias. No entanto, como essas bactérias estão extremamente adaptadas ao filarídeo, nos vasos humanos, morrem, causando lesão pós-morte. 
A elefantíase pode se desenvolver em 2 momentos: uma resposta exacerbada ao parasito ainda vivo, criando as primeiras lesões, o que permite ação de bactérias secundárias do ambiente, criando infecções secundárias; e uma resposta mais agressiva desencadeada pela morte do parasito e possivelmente pela liberação de Wolbachia, ampliando o edema.
As infecções secundárias geralmente causam crises de dor (tão intensa que impede a locomoção), rubor, edema exacerbado dos membros inferiores, febre, enjoo e vômitos. As crises podem durar até vários dias. Depois de sua resolução, a pele frequentemente descama e fica com coloração escurecida. Quanto mais crises, mais o edema aumenta. Por isso, o tratamento com higiene adequada 1 ou mais vezes ao dia (removendo bactérias e favorecendo reparo), uso de permanganato de potássio ou antifúngicos e antibactericidas nas lesões, exercícios (bailarina, estica e puxa, rotação dos pés sempre em ambas as pernas, caminhada), uso de calçados arejados e planos e elevação das pernas (até ao dormir) é essencial.
Obs. As filarias têm 5x o diâmetro dos capilares linfáticos, então a obstrução se dá quando as microfilárias neles se instalam e aumentam de volume, não obstruindo o vaso completamente, e liberando substâncias que causamsua dilatação para o alojamento dos vermes adultos.
Obs. A eosinofilia pulmonar tropical (EPT) é um quadro típico de hipersensibilidade imunológica a antígenos filariais, levando a aumento de IgE e hipereosinofilia, com surgimento de abscessos eosinofílicos com microfilárias e até fibrose intersticial no pulmão, prejudicando sua função.
Diagnóstico
· Importância da busca ativa: logo após a infecção, o indivíduo já é transmissor em potencial, mas pode permanecer sintomático por mais de um ano. A busca ativa é feita principalmente pela gota espessa preparada com sangue colhido por punção capilar digital entre 22h e meia-noite: “fura dedo” para ver se acha microfilária em indivíduos assintomáticos. Essa busca é dificultada porque os ACS devem visitar casas após as 22h, pela presença de microfilarias em sangue periférico. Frequentemente, a busca ativa para filariose é feita em conjunto com a de malária, já que há sobreposição epidemiológica em diversas áreas.
· Exame tradicional: é simples, e compreende 2 metodologias: análise do sangue a fresco (lâmina com amostras no microscópio direto, sem coloração), em que é possível observar a presença de filária e o afastamento de hemácias pela presença de microfilária, e caso não seja possível fazer o exame a fresco, utilização de distensão e coloração com diversos tipos de corantes.
· Há utilização de algumas técnicas de concentração quando a carga parasitária é baixa, contando com retirada de maior quantidade de sangue, concentração em filtros, extração excluindo sobrenadante e suspensão em solução salina.
· Imunodiagnóstico: testes sorológicos para pesquisa de anticorpos não são adequados porque não permitem distinguir indivíduos parasitados daqueles já curados ou não infectados, mas expostos a antígenos do parasito em áreas endêmicas. Também pode haver reações cruzadas com anticorpos presentes no soro de pacientes infectados por outros helmintos. Os testes de antígenos circulantes como ELISA e imunocromatografia são mais eficientes e apresentam vantagens como independência da presença da microfilaria, tornando a coleta durante o dia possível. No entanto, como os kits são caros, não há ampla cobertura de imunodiagnóstico no Brasil.
· O critério de diferenciação de outros nematoides é bainha da microfilária.
Tratamento e profilaxia
· Em geral, o tratamento se dá no sentido de combater a microfilária, pelo maior impacto epidemiológico, utilizando dietilcarbamazida como primeira escolha. O mecanismo de ação da dietilcarbamazina não está totalmente esclarecido, mas é possível que ele iniba a síntese de ácido aracdônico e óxido nítrico. Depois de medicado, o indivíduo deve fazer o acompanhamento no posto, avaliando a presença de lesões, se/como estão evoluindo e se consegue identificar movimentação do verme no ultrassom. Caso seja possível, é porque há vermes adultos, então geralmente a dietilcarbamazida é associada ao albendazol, também usado por seu amplo espectro de ação no combate a enteroparasitoses, prevalentes nos meios em que se encontram pacientes com filariose (baixo nível socioeconômico e carência de saneamento básico). Às vezes também é utilizada ivermectina, que também é eficaz contra as microfilárias, mas não contra os vermes adultos.
· Depois da morte do verme, é necessário esperar a resposta inflamatória e acompanhar de perto para evitar infecção das lesões por bactérias oportunistas. Portanto, para o tratamento do linfedema, recomenda-se intensiva higiene local, com uso de água, sabão e quando necessário, administração de antibióticos para combater infecções bacterianas secundárias.
· O controle do inseto é difícil, mas dependendo da região, pode-se tentar eliminar as larvas e o adultos evitando águas poluídas peridomiciliares, usando larvicidas químicos como organofosforados e piretroides e larvicidas biológicos, que não provocam efeitos indesejáveis no meio ambiente. Já contra os insetos adultos, se utiliza malathion e piretroides. Para proteção individual, recomenda-se a utilização de repelentes, dormir sob mosquiteiros e telar janelas e portas das residências. 
· Questão de Prova: Os programas de combate a filariose linfática tem como meta eliminar esta parasitose no país. A alternativa que mostra a associação da biologia deste parasito com os principais desafios dos programas de saúde voltados para o controle é: realizar busca ativa em residência de indivíduos assintomáticos e manter postos de saúde abertos em horários alternativos, de acordo com a migração das microfilárias para o sangue periférico.
Doença de Chagas
· A estimativa é de que tenhamos cerca de 8 milhões de pessoas contaminadas, 10 mil morrem de complicações agudas da primo infecção da doença de chagas, o que é mais clássico são as complicações crônicas (principalmente as cardiopatias). 
· Atualmente só temos 2 drogas disponíveis para tratamento da doença de Chagas, mas essas drogas também tem as suas limitações. 
· A doença de chagas é classificada como uma doença negligenciada, ao contrário da malária. 
· Se analisarmos o mapa de localização da doença de chagas, a maioria dos casos estão localizados na América central, na América do Sul.
· O Brasil já teve um problema maior com a doença e hoje a principal forma de transmissão é por via oral.
· A doença de Chagas tem diferentes espectros, ou seja, os pacientes podem desenvolver complicações gravíssimas (e precisam fazer transplantes), como também podem não desenvolver (vivem bem com a doença). 
 O Trypanossoma cruzi pertence à classe Kinetoplastida (Também está presente nesse grupo a leishmania) ou seja, possuem uma mitocôndria modificada, chamada cinetoplasto. 
Obs: A doença de Chagas foi descoberta em 1909 por Carlos Chagas durante uma busca ativa por malária (menina Berenice). O vetor da doença é o Triatomíneo (barbeiro). 
· Transmissão posterior
O barbeiro vai inocular a probóscida, uma estrutura que está na região anterior, correspondente ao aparelho bucal. Ele vai introduzir essa probóscida e vai sugar o sangue do paciente. Ao final desse repasto sanguíneo, por uma pressão gerada dentro do abdômen, ele vai defecar. Se ele estiver infectado, nas suas fezes terão as formas infectivas do parasito, que a gente chama de tripomastigota. O indivíduo vai coçar e vai empurrar essas fezes contaminadas para essa solução de continuidade, e assim o parasito vai penetrar. Até aonde a gente sabe o T. cruzi não penetra na pele sadia. 
· Transmissão oral
 Ingestão de alimentos contaminados pelas fezes ou pelo próprio barbeiro contaminados pelo T. cruzi. 
· Reservatórios silvestres do parasito
Os reservatórios do parasito são animais silvestres, isto é, o T. cruzi vive em equilíbrio com a natureza, em harmonia com esses reservatórios. O grande problema é quando o homem começa a se introduzir nesse ambiente. Ex: devastação em áreas de mata, floresta, desmatamento tem grande associação com surtos de doença de Chagas ou à ocorrência de casos de doenças de Chagas. Eles construíram residências nessas áreas, casas com condições precárias, e com condições ideais de sobrevivência do triatomíneo nessas casas.  Então o triatomíneo foi passando de um ambiente natural (silvestre) para um ambiente doméstico.
· Formas evolutivas
a. Epimastigota (Forma evolutiva do tubo digestivo do parasito): É uma forma mais alongada, com cinetoplasto localizado no meio do parasito. Muito próximo a esse cinetoplasto vai surgir o flagelo, que vai percorrer a metade anterior do parasito até que ele vai emergir na porção anterior como está mostrando ali em cima (infelizmente não tenho foto). Essa forma é encontrada dentro do triatomíneo, mas também é a forma encontrada nos meios de cultura, que são os meios que a gente usa para diagnóstico.
b. Tripomastigota: Esse cinetoplasto que estava localizado na região anterior do parasito ele vai migrar para a porção posterior, durante a passagem essa passagem dentro do tubo digestivo do barbeiro. Aquele flagelo que emergia no meio do corpo, agora vai emergir lá na porção posterior. Ele sai aqui, vai contornar toda a parededo parasito e vai emergir lá no final. (Eu entendi que essa é a transformação da forma epimastigota para a tripomastigota). 
Obs: O barbeiro vai sugar as formas tripomastigotas presentes na circulação. Dentro do barbeiro, essas formas tripomastigotas vão se transformar em epimastigotas, onde depois na porção mais final do tubo digestivo vão se transformar em trypomastigotas e serão, então, eliminadas nas fezes
· Tripomastigota sanguícola: Forma evolutiva presente na nossa circulação;
· Tripomastigota metacíclica: Forma evolutiva presente nas fezes do barbeiro;
Elas possuem diferenças morfológicas e bioquímicas entre si. 
c. Amastigota (Forma intracelular): Quando o parasito entra dentro de uma célula, ele sofre uma transformação, fica arredondado, o flagelo fica numa porção pequena e internalizada. O que caracteriza uma forma amastigota? Núcleo, cinetoplasto e flagelo internalizado. Essas são as formas que estão parasitando os tecidos. 
Obs: Membrana ondulante: Membrana que  percorre todo o corpo do parasito até emergir lá na porção anterior, o que dá uma mobilidade muito grande ao parasito.
· Vetor e características importantes
-Triatoma infestans (principal vetor da doença de Chagas no Brasil)
-Triatoma panstrongylos (triatomíneo grandão)
-Triatoma rhodnuis
· Características do principal vetor no Brasil
-Domesticidade
-Antropofilia
-Demografia alta
-Distribuição do parasito
· Redução de casos
A redução no n° de casos muito se deu pelas campanhas para o controle da infecção pelo T. cruzi. 
· A melhoria das residências foi um fator que contribuiu para a diminuição do contato do triatomíneo com as pessoas;
· Combate direto ao triatomíneo;
Assim, o controle da transmissão vetorial parece controlado, o que não significa uma eliminação completa da transmissão vetorial.
· Situação epidemiológica atual
A gente teve uma alteração do quadro epidemiológico da doença de Chagas no Brasil, mas ainda há um risco de transmissão vetorial da doença. Há ocorrência de casos com surtos de transmissão oral, ainda há resquícios de transmissão domiciliar e vetorial extra- domiciliar, principalmente na Amazônia legal. Então hoje, o principal problema da doença de Chagas está localizado e não mais nas regiões anteriores (principalmente nordeste e na região sudeste, Minas Gerais) e sim na Amazônia legal.
A maior distribuição (cerca de 95% dos casos) se concentram na região norte, sendo o Pará o estado mais problemático, com cerca de 85% dos casos de transmissão oral devido à grande comercialização de Açaí. 
Obs: Recentemente descobriu- se que além da transmissão posterior (cocô), há também a possibilidade de se fazer a transmissão anterior (picada). 
· Ciclo biológico
Os triatomíneos, que eram silvestres começam a viver nas casas de pau a pique das pessoas. Aí o homem vai passar a fazer parte do seu ciclo. É comum que o triatomíneo se esconda nas frestas das casas e à noite ele sai em busca de alimento. Geralmente, as camas são localizadas próximas à parede, facilitando ainda mais o encontro do triatomíneo com o ser humano. Um local frequentemente picado é o rosto, pois fica descoberto, podendo gerar um processo inflamatório devido à presença do parasito (sinal de Romaña). 
O Trypanossoma (forma tripomastigota) cai na circulação, podendo se instalar em qualquer célula. Nessa célula há uma transformação da forma tripomastigota em amastigota. Assim, inicialmente, na fase aguda você pode ter o Trypanossoma cruzi acometendo qualquer órgão, mas depois que há a ativação da resposta imune, geração de resposta inflamatória, os locais de maior tropismo do parasito serão as células cardíacas e células nervosas dos órgãos periféricos.
 Dentro dessas células as amastigotas vão se multiplicar, podem romper essas células e cair na corrente circulatória, infectando outras células. Na corrente sanguínea, o parasito se transforma em tripomastigota e ao infectar outra célula vira amastigota de novo. 
· Ninho de amastigota e problemas cardíacos
 Nas células cardíacas, o parasito vai se organizar sob a forma de ninho de amastigota para se proteger do sistema imune, vai tá lá protegida pela membrana da célula. Tanto que ao redor dessa área a gente não tem nem uma reação inflamatória. Entretanto, o que pode acontecer? Essa fibra aqui pode romper e se ela romper, essas formas amastigotas vão ser liberadas na circulação, onde vão se transformar em tripomastigotas desencadeando uma reação inflamatória próximo ao ninho. Só que na fase crônica o nosso sistema imune já tem a capacidade de reconhecer esses antígenos estranhos, e ai você vai ter a ativação do nosso sistema imune numa tentativa de controlar essa parasitose. Entretanto, a reação inflamatória que aconteceu próxima ao ninho de amastigota (lembrar que a gente está falando de coração), a resolução desse processo infeccioso vai ser através do reparo desse tecido cardíaco, através da fibrose. Então vai ter um foco de fibrose aqui, um foco de fibrose ali, outro aqui, outro ali. O problema é que ao longo dos anos vai tendo uma substituição da fibra cardíaca por fibras não funcionais. Essa é uma das consequências que desencadeia a insuficiência cardíaca, devido à perda de funcionalidade dessa musculatura.
Uma outra consequência desse processo infeccioso é que o comprometimento dos feixes nervosos e do sistema cardíaco também vai levar à alteração da transmissão dos sinais elétricos dentro do coração, então isso também pode levar a casos de arritmia. 
A região do coração mais afetada é a da ponta do coração, e caso ela se rompa, o paciente morre na hora. 
Obs: Há estudos que mostram como a microcirculação do coração com a localização do parasito ao longo do coração. 
Assim, um paciente com doença de Chagas pode morrer de:
-Trombose: O sangue pode ficar parado no coração (estase), devido a problemas na funcionalidade cardíaca gerando trombos e esses podem chegar no SNC.
-Pode romper a ponta do coração e a pessoa morre subitamente. 
-Arritmia: Alterações elétricas no coração. 
· Fases da doença de Chagas
Fase aguda: Se começa a doença com a fase aguda, podendo ser aparente ou não. Nessa fase aguda, com a indução da resposta imune, a gente vai ter um controle da parasitemia.
Fase indeterminada: Ela pode durar anos e anos, às vezes as pessoas ficam sempre nessa fase. 
Fase crônica: Uma pequena parcela evolui para as cardiopatias e elas podem ser leves, moderadas ou graves.  
O que pode fazer um paciente um desdobramento mais grave e outro mais brando é a ativação do sistema imune da pessoa. Uma resposta imune exacerbada leva a uma maior destruição tecidual do que uma mais leve, por exemplo.  
· Mecanismos da doença de Chagas
Presença do parasito e desencadeamento de uma resposta inflamatória;
-Lesão tecidual (do miocárdio e do sistema nervoso autônomo); 
-Fibrose que ocorre em função da reação inflamatória;
-Comprometimento da microvasculatura;
-Resposta imune;
-Autoimunidade e doença de Chagas: Tem a ver com o fato da fibra cardíaca ser uma sequência de aminoácidos que existe no T.cruzi. Quando ocorre a indução de células de linfócitos b ou T e reconhecem essa sequência que está presente no parasito, essa sequencia também está presente no coração. Então há um reconhecimento das fibras cardíacas pelo sistema imune; 
 Obs: Megacólon e megaesôfago: São alterações digestivas resultantes da destruição do sistema nervoso autônomo. O indivíduo perde a capacidade de contrair o esôfago e o cólon. São bem raras aqui no Brasil. 
· Diagnóstico
	PARASITOLÓGICO
	IMUNOLÓGICO
	XENODIAGNÓSTICO*****
	MOLECULAR
	SOROLÓGICO
	FASE AGUDA
	FASE CRÔNICA
	AMBAS?
	AMBAS?
	
	VISUALIZAÇÃO DE FORMAS EVOLUTIVAS
	ANTICORPOS ANTI- TRYPANOSSOMA CRUZI
	ANALISA-SE AS FEZES DO BARBEIRO
	PCR
	REAÇÃO DE MACHADO GUERREIRO
	TRIPOMASTIGOTA
	TRIPOMASTIGOTA****
	
	
	
****→ Ainda posso achar formas tripomastigotas, mas eu tenho que amplificar o efeito, porque o que está circulando ali é muito pouco, por isso, deve-se colocá-lo em cultura, com isso é possível visualizar as formas epimastigotas. 
*****→ Coloca-se ninfas de barbeiro numcopinho e coloca o copinho no braço do paciente. Eles vão sugar o sangue, e se espera em torno de 40 dias para depois se examinar as fezes do barbeiro. Ele ainda pode ser direto (quando se coloca o braço do paciente diretamente em contato com o barbeiro) ou indireto (Quando se utiliza uma membrana de látex e coloca o sangue no sistema e depois se coloca o barbeiro). 
Obs: O método de cultura e de xenodiagnóstico tem baixa positividade. O melhor método é o molecular, onde se busca sequências de DNA do parasito através do PCR.
· Tratamento 
Benzendazol: Atua contra as formas tripomastigotas, logo, é um medicamento eficiente na fase aguda, pois têm-se muitas formas tripomastigotas circulantes. Todavia, não vale a pena usá-lo na fase crônica, pois não se tem muitas formas tripomastigotas circulantes e ele não vai atuar no ninho de amastigota. Assim, até hoje não existe tratamento para a doença de Chagas na fase crônica. 
Obs: O tratamento feito para as cardiopatias causadas pelas doenças de Chagas tem que ter um manejo diferenciado das outras cardiopatias idiopáticas. 
Leishmaniose
· Introdução 
As leishmanioses são um grupo de doenças, não é uma doença única, não é uma apresentação clínica única. Essas manifestações clínicas são causadas por um protozoário intracelular do gênero Leishmania, mas existem inúmeras espécies de Leishmania que podem infectar hospedeiros vertebrados, inclusive o homem. Em função da espécie e das características biológicas delas e também do tipo de resposta imune que o hospedeiro faz, isso tudo resulta numa relação bem complexa parasito- hospedeiro que vai desencadear manifestações clínicas bem distintas. 
· Características do parasito
· Filo sarcomastigophora (subfilo mastigophora): A Leishmania, bem como o Trypanossoma cruzi pertencem ao grupo mastigophora, que é um grupo de protozoários que apresentam flagelo em algum momento do seu ciclo de vida. Flagelos esses muito relacionados à movimentação do parasito. 
· Formas evolutivas: A Leishmania, ao longo do seu ciclo biológico tem 2 fases, 2 formas que caracterizam bem esse protozoário.
a. Amastigota: Uma delas é a forma amastigota (igual ao do Trypanossoma cruzi), uma forma replicante com o corpo celular mais arredondado que não tem o flagelo livre, externalizado (o flagelo é um primórdio, bem pequenininho), ficando dentro do corpo celular. 
A forma amastigota é a forma encontrada no interior das células em hospedeiros vertebrados, se replicando através da divisão binária. Ela tem uma particularidade quanto ao tipo de célula parasitada (diferente do Trypanossoma). Ela parasita células do sistema fagocítico mononuclear, principalmente macrófagos, mas ela também pode parasitar neutrófilos, células dendríticas e eventualmente qualquer célula desse sistema, todavia o macrófago é a célula mais parasitada, onde ela se replica por divisão binária.
b. Promastigota: Essa forma evolutiva já possui o flagelo externalizado, livre com o corpo celular mais afilado.   
Nos hospedeiros invertebrados (flebotomíneo), ela se multiplica através da forma promastigota (também por divisão binária) fora das células. Logo, ambas as formas evolutivas têm a capacidade de se replicar, o que muda é a forma replicante encontrada nos hospedeiros vertebrado e invertebrado. 
Obs: O nome dessas formas evolutivas está muito relacionado com a posição do flagelo, principalmente do cinetoplasto em relação ao núcleo. 
· Família Kinetoplastida: A Leishmania, bem como o Trypanossoma também tem possui o cinetoplasto, um DNA extragenômico- mitocondrial localizada numa região próxima ao flagelo. Eles só possuem 1 única mitocôndria, que ocupa basicamente 2/3 do corpo celular, é uma mitocôndria gigante, cheia de ramificações, nada a ver com a mitocôndria dos eucariontes. 
· Vetor: Flebotomíneo (birigui, mosquito palha)
Um hospedeiro invertebrado super importante, pois a transmissão majoritariamente depende dele. O parasito faz parte do seu ciclo biológico e no momento do repasto sanguíneo, as fêmeas se alimentam de sangue de vários ttipos de vertebrados diferentes. Quando o flebotomíneo infectado pica o hospedeiro vertebrado, ele regurgita o parasito na pele do hospedeiro durante o repasto sanguíneo. Ele não inocula o parasito, ele regurgita (como se estivesse vomitando ali). O parasito fica localizado na região anterior do flebotomíneo e entope essa região, sendo necessária a aplicação de uma força para desobstruir o local. No momento em que ele faz essa força, ele regurgita o parasito. Diferente do Anopheles, o flebotomíneo não pica direto no vaso sanguíneo, ele dilacera o tecido fazendo uma pocinha de sangue e depois o suga. 
Obs: Apesar de seu nome popular “mosquito palha”, o flebotomíneo não é um mosquito, e sim uma mosca (se reproduz em matéria orgânica em decomposição e não em água). 
Gêneros:
Phlebotomus (velho mundo): Existem várias espécies de Phlebotomus. 
Lutzomyia (novo mundo): Existem várias espécies de Lutzomyia (é a que é encontrada aqui no Brasil). 
Obs: Apenas a fêmea é hematófaga.
	SUBGÊNERO
	COMPLEXOS
	ESPÉCIE
	FORMAS
	VIANNIA
	L. BRAZILIENSIS
	L. PERUVIANA
L. BRAZILIENSIS*
L. PANAMENSIS
L. GUYANENSIS
	
TEGUMENTAR
	LEISHMANIA
	L. MEXICANA
	L. PITANOI
L. MEXICANA
L. AMAZONENSIS
	
TEGUMENTAR
	
	L. DONOVANI
	L. DONOVANI
L. CHAGASI OU L. INFANTUM
	
VISCERAL
*→ Leishmania mais bem distribuída no Brasil inteira, já a amazonensis e a guyanensis são mais locais, no norte. 
Obs: Existem 24 espécies de Leishmania descritos, mas essas são as mais relevantes.
Obs: Os testes de leishmaniose não identificam a espécie, apenas indicam se a pessoa tem leishmaniose ou não. Mas a partir do desenho epidemiológico da região, dá para ter uma noção da espécie. 
· Leishmaniose tegumentar (LT): A LT é a mais comum no Brasil e no mundo todo, com maior n° de casos, sendo mais comuns nos países tropicais e subtropicais (o clima influencia na presença do vetor). O Brasil é um dos poucos países no mundo que apresentam as 2 formas de leishmaniose (tegumentar e visceral) e também é um dos campeões em n°s de casos. Assim como a doença de chagas, a leishmaniose também é uma doença de notificação compulsória. O norte e o nordeste são as regiões com maior n° de casos notificados. 
As espécies de Leishmania tegumentar são dermotrópicas, atacando principalmente a pele e as mucosas.
 Dentro das formas clínicas tegumentares, teremos manifestações clínicas diferentes (cutânea, mucocutânea e difusa). Aqui na América, a LT vai se apresentar de 3 formas clínicas principais. 
a. Cutânea (+ comum)→ Pode ser causada pelas L. amazonensis, L. brasiliensis, L. guyanensis. 
Características da lesão: Ulcerada, com bordas elevadas, no meio da lesão o tecido está necrosado. Geralmente é uma lesão única, no local da picada, às vezes pode se encontrar uma lesão satélite ou 2 lesões muito próximas, pois é possível que o flembótomo tenha picado em 2 regiões diferentes. 
As características do hospedeiro vão determinar a forma clínica que ele vai manifestar. A leishmaniose cutânea geralmente apresenta lesões únicas na pele, onde ocorre a picada do inseto. Quando avaliamos a resposta imune desse hospedeiro, ele tem uma resposta celular mais equilibrada, com uma resposta celular mais controlada. Tem casos em que o paciente se cura espontaneamente da leishmaniose tegumentar. 
Em termos de diagnóstico, não se coleta material no meio da lesão e sim das bordas, que é onde tem células vivas, parasitos vivos. 
b. Mucocutânea (acomete a mucosa do nariz e a boca)→ L. braziliensis
Já na leishmaniose mucocutânea, ela tem 2 formas de se apresentar: 
1. O indivíduo às vezes tem uma lesão cutânea, mas ela cicatrizou, com ou sem tratamento e aí um tempo depois ele apresentar uma lesão mucosa. 
2. Ou ele já começa com manifestação clínica na mucosa logo de primeira. 
Geralmente essa lesão ocorre na mucosa do nariz, gerando um processo inflamatório com perda de tecido, onde o septo pode acabar se perdendo graças a resposta imune celular exarcebada. O processo inflamatório é tão difícil de ser controlado que acabaatingindo cartilagem, o palato, a língua causando muita destruição tecidual. É muito raro encontrar parasitos na lesão da mucosa, logo, ao coletar material para diagnóstico o resultado geralmente da negativo. É possível achar parasitos em linfonodos, mas não no local da lesão.  
c. Difusa (Se apresenta de forma espalhada pelo tegumento + rara) → L. amazonensis. 
Na leishmaniose difusa há uma distribuição dessas lesões, que são lesões diferentes da cutânea. As lesões cutâneas são abertas em forma de “cratera de vulcão”, igual a uma úlcera, já as lesões da difusa tem um aspecto de pátula, são fechadas e tem muito parasito. Os indivíduos não possuem resposta imune celular para antígenos leishmania. Aparentemente, eles tem uma anergia, ou seja, eles não respondem a antígenos de leishmania. Por conta disso, ele se multiplica muito pelo tegumento, mas não chega a causar aquela lesão visceral. 
Obs: Uma mesma espécie de leishmania pode provocar manifestações clínicas diferentes (L. braziliensis), com respostas terapêuticas também muito diferentes. 
· Leishmaniose visceral (LV) ou calazar:  O Brasil também é um dos países com maiores casos de leishmaniose visceral e já temos casos autóctones de LV no Rio de Janeiro (Volta redonda, Barra mansa). Apesar de se ter mais casos de LT do que LV, o n° de casos da LT, que vem caindo, enquanto que da LV vem crescendo. 
Causada, principalmente aqui nas américas pela L. infantum. Essa espécie é víscero- trópicas, logo, não dá para ver as lesões, pois elas são internas. Elas parasitam principalmente o fígado, e o baço, mas também órgãos linfoides, como a medula óssea. Por conta do parasitismo, o baço e o fígado ficam gigantes. Os casos vão evoluindo e o paciente tem um acometimento da medula. A medula vai sofrendo com o parasitismo e o paciente vai ter inicialmente uma anemia severa, faz uma ativação policlonal de linfócitos B (produzem muito anticorpos), leucopenia, leucopenia→ hemorragia nas mucosas. Na fase final da LV eles entram em caquexia e acabam morrendo dos diversos tipos de complicações da doença. O rim também fica muito sobrecarregado, formando muito imunocomplexo. Por isso o diagnóstico tem que ser feito logo e o tratamento também. 
Obs: As crianças são as mais vulneráveis. 
Obs: A forma clínica visceral é mais letal do que a forma clínica tegumentar, se o paciente morre se não tratar logo a doença. Já a LT normalmente não está relacionado à mortalidade, e sim a morbidade.
Obs: A leishmaniose americana (novo mundo) tem manifestações clínicas diferentes das do velho mundo (europa, áfrica) e os flembótomos também são diferentes. 
· Reservatórios silvestres 
-Gambá
-Raposa
-Bicho preguiça
Muitos deles são reservatórios de leishmania, mas não ficam doentes, pois eles estão em equilíbrio com o parasito, tem muito tempo de co- evolução. Contudo, quando o homem entra nesse ciclo silvestre, ele normalmente se infecta. Em áreas próximas desses habitats ou onde o homem entra para morar, trabalhar, ele se expõe e pode ser picado. Diferente dos triatomíneos, o flembótomo não estabelece colônia dentro das casas, eles têm um comportamento peri- domicílio. 
· Reservatório urbano do parasito
- Cão (+ comum)
- Gato
Diferente dos animais silvestres, o cão fica doente e dependendo da evolução vai perdendo peso, a unha cresce (ninguém sabe o porquê). Ele vai manifestar leishmaniose visceral com lesão cutânea (diferente do homem), e acabam morrendo. 
· Ciclo biológico
Os flebotomíneos quando infectados apresentam a forma promastigota→ Essas formas, durante o repasto sanguíneo são lançadas na pele→ Entram em vários tipos celulares do sistema fagocítico mononuclear (sobretudo macrófagos) → Dentro do vacúolo, a forma promastigota se diferencia em amastigota→ Essa forma evolutiva é resistente às enzimas lisossomiais, então mesmo que haja a fusão, o parasito não é digerido→ As formas amastigotas se replicam dentro do macrófago até que ele fique lotado de formas amastigotas→ Quando eles estão repletos de parasitos, o macrófago se rompe, liberando formas amastigotas no tecido→ Essas formas amastigotas são infectantes, e entram em novas células e reiniciam o ciclo intracelular. 
Caso a Leishmania seja dermotrópica, esse ciclo se reinicia na pele, caso ela seja víscero- trópica a tendência é que ela migre para os órgãos mais internos ou pelo sangue ou pela linfa até alcançar o fígado, o baço e outras órgãos linfoides. Se a Leishmania for viscero trópica, o indivíduo não vai apresentar lesão cutânea, se for dermotrópica, vai. 
Se um flembótomo não infectado picar um indivíduo com lesão cutânea, o que vai acontecer? Ele vai ingerir as formas amastigotas → No intestino desse inseto, a forma amastigota vai se transformar em promastigota→ Essa forma vai multiplicar dentro dele, e num próximo repasto sanguíneo, esse inseto já vai ter leishmania para infectar o hospedeiro. Assim o ciclo vai se manter. 
· Entrada na célula hospedeira
A Leishmania tem uma série de moléculas de superfície que permitirão sua entrada na célula e garantirão sua sobrevivência dentro do macrófago, uma célula bem hostil. 
As leishmanias tem uma série de receptores que se ligarão a receptores dos macrófagos e garantirão uma entrada silenciosa na célula sem despertar a resposta imune. Tem também a entrada por neutrófilos apoptóticos, o neutrófilo morre de 1 a 2 dias e o macrófago fagocita o neutrófilo, ingerindo a leishmania junto. 
Cada espécie de leishmania vai entrar de um jeito na célula e vai modular a atividade daquele macrófago, estimulando mais a ativação via M2 (macrófago mais reparador, anti-inflamatório), desviando a síntese de NO, por exemplo**. 
**→A Leishmania precisa que o macrófago metabolize a L- arginina através da arginase, desviando a produção de óxido nítrico (NO) para a produção de substâncias fundamentais para a sua replicação. 
· Diagnóstico laboratorial parasitológico
a. Tegumentar:
1. Biópsia da borda da lesão: É possível fazer o carimbo
2. Fazer uma punção na borda da lesão: Ingeta-se uma solução salina e depois e aspira o líquido da borda da lesão.   
3. Colocar em cultura: As condições de cultura são semelhantes às condições biológicas do inseto (temperatura, etc). Tem que esperar alguns dias para a forma amastigota se transformar em promastigota. 
Questão de prova: Em um indivíduo com lesão ulcerada na perna suspeita de leishmaniose cutânea, a abordagem laboratorial que deve ser empregada primariamente para confirmação diagnóstica é a demonstração direta do parasito e/ou cultura em material colhido das bordas da lesão.
Em todos esses processos se demonstra a presença do parasito naquele material biológico que foi coletado. 
b. Visceral:
1. Punção da medula óssea da crista ilíaca (1° opção)
2. Punção do baço (não é a 1° opção)
3. Pode-se colocar em meio de cultura, como foi descrito antes 
· Diagnóstico imunológico
Teste intradérmico de Montenegro
É um teste muito útil na leishmaniose tegumentar. Ele avalia a resposta de hipernsensibilidade tardia do indivíduo, a resposta imune celular do indivíduo. Método: Injeta-se o antígeno no subcutâneo do paciente e espera entre 48/72 h para ver a resposta inflamatória do paciente. 
L. cutânea: + (positivo)
L. mucocutânea: +++ (muito positivo)
L. difusa: - (negativo, pois o indivíduo não apresenta resposta contra antígenos de leishmania)
Esse teste ajuda a entender a forma clínica, a avaliar o prognóstico. 
Obs: Esse teste na LV não é conclusivo. 
· Testes sorológicos
-Imunoenzimático (ELISA)
-Imunofluorescência indireta
-Imunocromatografia
-Aglutinação direta
-Método molecular (+ eficiente)→ PCR: reação da polimerase em cadeia, a fim de procurar o kDNA do parasito. 
Obs: O paciente pode estar com a sorologia +, mas não estar com leishmaniose. 
· Terapia
1° escolha
Para se tratar leishmaniose no Brasil, como 1° escolha usam- se os antimoniais pentavalentes (Glucanteme- fornecido pelo ministério da saúde, Pentostan). Mas eles são cardiotóxicos, então se o paciente tem cardíaco, uma cardiopatia ou não tem condições de receber essa medicação, usa-sea 2° opção. 
2° escolha
Pentamidina, Anfotericina B (também é um anti- fúngico), Paramomicina (usada geralmente em associação com outro fármaco, menos utilizada no Brasil). A Meltefosina: Um anti- tumoral usada em alguns países como 1° escolha. Funciona bem com leishmaniose visceral, mas como nossas leishmanias são diferentes a resposta a esse medicamento também é diferente. Atualmente no Brasil, usa-se em cães. Ela é dada por via oral e é cara, logo, muitos animais não recebem o tratamento e precisam ser sacrificados. 
Obs: Todos são para- enteral e altamente tóxicos e não se pode tratar homem e cachorro com o mesmo medicamento, pois pode dar resistência. 
· Controle
- Manter o peri- domicílio limpo (o flebótomo se multiplica em matéria orgânica em decomposição- fezes de animais, galinheiro, pelo, pena, lixo urbano);
- Afastar abrigos de animais domésticos 
- Utilizar repelentes ou fumacês
- Eliminar cães infectados
- Tratar pessoas infectadas
 Vacinas para cães (calazar canina)→ Não se tem dados sobre a eficiência dessas vacinas. 
Malária
· Introdução
Os parasitos são agrupados em grupos taxonômicos de acordo com suas características morfológicas e comportamento biológico. Dentro do subfilo protozoa estão incluídos 2 grandes filos:
· Sarcomastigophora: Estão incluídos parasitos que se movimentam através de pseudópodes (ameba) ou através de flagelos (giárdia). Dentro desse filo, encontraremos uma ordem chamada kinetoplastida, onde os parasitos pertencentes a esse grupo apresentaram uma organela chamada cinetoplasto. O cinetoplasto é uma estrutura presente na Leishmania e no Trypanossoma, por exemplo. 
· Apicomplexa: Aqui estarão incluídos os parasitos que possuem uma estrutura chamada complexo apical. É uma estrutura localizada na região anterior do parasito e que contém um conjunto de organelas importantes para que ele interaja com a célula e consiga penetrá-la. Exemplos de parasitos com o complexo apical: Toxoplasma, Criptosporidium, Plasmodium. 
Dentro do filo apicomplexa a gente tem a família Plasmodiidae, que é onde estão incluídos os Plasmodiuns, dentre eles aqueles com a capacidade de infectar humanos. Classicamente são 4, mas recentemente descobriu-se mais um:
· P. Vivax
P. falciparum
· P. malariae
P. ovale
· P. simium (nova espécie capaz de infectar os humanos). 
· Aspectos epidemiológicos da doença
Em 2013 foram registrados 584 milhões de mortes no mundo, sendo 90% foi na África e 78% foram em crianças abaixo de 5 anos. Lançou-se uma vacina que reduziu em 36% o n° de casos entre as crianças. Apesar da cobertura não ter sido acima de 90% (ideal), ela preveniu a morte de quase 40% dessas pessoas, surgindo um novo conceito a partir desses resultados: vacinas para protozoários podem não proteger a maioria da população, mas se conseguir alguma cobertura sobre essas doenças que tem uma alta mortalidade, já é um ganho. O ideal é melhorar isso aí, mas atualmente ainda não existe vacina comercial para malária, bem como não existe vacina para nenhum outro protozoário. Fazer uma vacina para a malária tem sido uma tarefa muito difícil devido à alta complexidade do parasito, mas existem algumas em fase de teste.  
· Inquérito parasitológico
População alvo: Existem 2 faxas etárias de população no estudo. 
Em termos de saúde pública, não adianta fazer uma vacina para todas as faxas etárias, para todas as pessoas, e sim pegar a faixa etária de maior risco, de maior letalidade- que foram as crianças (Ela não vai cobrar isso). 
· Distribuição mundial da Malária:
- América central e do Sul (Possuem alta endemicidade) 
- África subsaariana (Região mais endêmica)
- No Brasil, tem-se mais a faixa da Amazônia legal
Obs: O recorte desse ano é de que houve 239 milhões de casos, com 435 mil mortes. A malária não é uma doença negligenciada, porque tem pesquisas. 
Obs: A malária é uma doença de notificação compulsória, bem como leishmaniose tegumentar e visceral e doença de chagas. O Portal do Ministério da Saúde é um bom aliado para buscar informações sobre essas doenças, principalmente para viajantes. 
· Mapa de risco da malária
É um mapa de 2017, que mostra que a área de maior importância é a região da Amazônia legal, pega vários estados, com pontos de transmissão no Mato Grossoe alguns spots em áreas extra-amazônicas. Dentre essas áreas existem casos numa faixa de Mata Atlântica. Temos 2 possibilidades:
- Ou esses casos foram importados da região amazônica ou de outras áreas endêmicas;
- Ou esses casos são autóctones (paciente adquire a doença é originária daquele lugar), que até algum temo atrás não era considerado importantes, mas esse panorama já mudou. 
Obs: A gente tem uma outra forma de malária! Em 2015 surgiram novos casos de malária que surgiram em regiões serranas próximos à Mata Atlântida (Nova Friburgo, Miguel Pereira, Petrópolis, Teresópolis). Esses casos de malária (transmitida pelo P. simium) estavam relacionados ao turismo ecológico (contato das pessoas com a mata). O homem é  naturalmente resistente a uma série de Plasmodiuns, mas pelo visto não é ao do macaco. A susceptibilidade ao plasmodium do macaco existe, embora normalmente a gente não faça uma doença grave, como geralmente acontece com o P. vivax e P. falciparum. 
Questão de prova: Um paciente foi atendido em uma unidade de saúde básica do Rio de Janeiro apresentando febre, mal estar e desorientação mental. A suspeita diagnóstica inicial foi COVID-19. Entretanto, na história epidemiológica o acompanhante informou que o paciente chegou de Moçambique há 4 dias. Uma das hipóteses diagnósticas é: paciente evoluindo para malária cerebral devido à infecção por Plasmodium falciparum
Obs: Aqui no Rio temos que tomar cuidado, pois, como aqui não é uma região endêmica para malária, acaba ficando mais difícil fazer o diagnóstico correto de malária. Por conta disso, a letalidade da malária é maior nas regiões extra- amazônicas.  
· Ciclo biológico do plasmodium
Dentre os tipos de plasmodium que foram citados anteriormente, os que serão aprofundados nessa aula serão o P. Vivax e o P. falciparum, pois são os 2 que tem uma maior importância epidemiológica, que podem evoluir para as formas mais graves. 
· Fase exo-eritrocítica (fase que ocorre no fígado)
A malária é transmitida pelo mosquito Anopheles → Esse mosquito vai inocular na pele do hospedeiro as formas chamadas de ESPOROZOÍTOS*→ Quando ele entra na corrente circulatória, rapidamente esses esporozoítos chegam ao FÍGADO, entrando nos HEPATÓCITOS→ No hepatócito, o esporozoíto vai se transformar em TROFOZOÍTO (estrutura mais arredondada, também pode ser chamado de criptozoíto) que vai se multiplicar através da ESQUIZOGONIA (reprodução assexuada) até preencher todo o hepatócito→ Com o hepatócito preenchido ele vai se romper→ Essas celulazinhas vão migrar e infectar um novo hepatócito e num determinado momento ela vai cair na corrente sanguínea. 
*→ Estruturas compridas que ficam na saliva. 
A fase exo- eritrocítica é uma fase silenciosa! Nesse momento, o paciente se encontra no que chamamos de período de incubação, ou seja, ele não tem nenhum sintoma, mas a infecção está lá. 
· Fase eritrocítica
“Aquela celulazinha que saiu de dentro do hepatócito vai entrar nas HEMÁCIAS” → Quando ele entra dentro da hemácia, ele passa a se chamar TROFOZOÍTO e faz uma ESQUIZOGONIA→ Ao final dessa esquizogonia, a hemácia vai estar cheio de parasitinhos, chamados MEROZOÍTOS. 
“Fases da esquizogonia”
TROFOZOÍTO**→ Ele vai fazer ESQUIZOGONIA, se dividir em 2, se dividir em 2→ Assim, de TROFOZOÍTO, o parasito vai a ESQUIZONTE (podendo ser um esquizonte jovem se tiver uma pouca quantidade de trofozoítos ou esquizonte maduro se tiver uma quantidade maior de trofozoítos)→ No final da esquizogonia, eu vou ter um esquizonte maduro → Quando ocorrer uma organização desses parasitos em torno de uma estrutura chamada pigmento malárico*** vai, então, se formar uma estrutura chamada ROSÁCEA ou MERÓCITO. Dentro da Rosácea, nós teremos os chamados MEROZOÍTOS que apesar de morfologicamente parecido com o trofozoíto, tem característicasbiológicas diferentes.
**Forma evolutiva do plasmodium ao entrar nas hemácias. 
***Produto liberado durante a multiplicação do parasito na hemácia, mas para se multiplicar, ele precisa se alimentar. Nesse processo, ele se alimenta de hemoglobina, que tem ferro. 
Depois de sucessivas esquizogonias a hemácia se rompe liberando MEROZOÍTOS→ Esses MEROZOÍTOS vão entrar em outra hemácia→ Quando ele entrar na hemácia, ele volta a ser TROFOZOÍTO. 
Recapitulando:
A gente tem uma fase exo- eritrocítica, onde aconteceu o processo de esquizogonia, que não causa nada, nenhuma sintomatologia, o bichinho fica quietinho lá no fígado. Quando os hepatócitos se rompem, parasitos caem na corrente sanguínea e vão infectar as hemácias (únicas células fora os hepatócitos parasitados pelo Plasmodium) e passar por todo aquele processo. Isso acontece de forma exponencial!! 
· Complexo apical
As RÓPTRIAS e as MICRONEMAS são 2 estruturas presentes no complexo apical. Para o parasito conseguir entrar dentro da célula ele tem que liberar as substâncias que estão dentro do complexo apical, ficando com a estrutura vazia. Durante as transformações e divisões que ele vai passando dentro da hemácia, ele vai ganhando de novo esse complexo, por isso que ele consegue infectar outras hemácias. 
Glândula cheia- Tem a capacidade de infectar outras células (Merozoíto). 
Glândula vazia- Perdeu a capacidade de infectar outras células (Trofozoíto).
Para entrar na hemácia, ele precisa ter receptores na hemácia que se liguem a receptores presentes na superfície do Merozoíto. Quando ele entra, quando ele faz esse contato é ativado uma série de alterações que fazem com que ele gire e passe a adotar uma posição perpendicular à célula. Aqui, ele começa a girar, fazer movimento retatório e ai ele consegue entrar dentro da célula. 
O que é importante entender? Que as róptrias e o micronema são estruturas presentes no complexo apical e que serão importantes para permitir a entrada do parasito na hemácia. 
Perguntar a prof se é isso:
O merozoíto tem a capacidade de infectar outras células. Para entrar nas células ele deve usar os produtos que estão nas glândulas do seu complexo apical. Quando ele entra, ele passa por algumas alterações biológicas e esgota esses produtos, virando um trofozoíto. Esse trofozoíto vai realizar esquizogonia, passando a esquizonte jovem, esquizonte maduro. Quando esse esquizonte super maduro conseguir se organizar ao redor do pigmento malárico, vai se formar uma estrutura chamada Rosácea ou Merócito, depois vai para a forma evolutiva de merozoíto. Quando a célula fica cheia de merozoítos, ela estoura- liberando- os na circulação. Como são merozoítos, eles tem a capacidade de infectar outras células, reiniciando esse ciclo. 
· Ciclo esporogônico (reprodução sexuada)
Em um determinado momento do ciclo, ao invés dele fazer todo o processo acima, o trofozoíto ao invés de gerar um esquizonte, vai se transformar em um gametócito (macrogametócito ou microgametócito). Quando o Anopheles fizer um repasto sanguíneo, ele vai ingerir aquilo tudo que estiver na circulação, mas as estruturas que darão continuidade ao ciclo serão os gametócitos, as outras estruturas que ele vier a sugar vão morrer. Dentro do mosquito vai ocorrer o ciclo esporogônico, que a gente não vai detalhar aqui. No final desse ciclo que acontece no mosquito vai sair o esporozoíto. 
· Hospedeiro Definitivo do Plasmodium: Mosquito
· Hospedeiro Intermediário do Plasmodium: Homem
· Vetores
A gente tem um conjunto de vetores que são potenciais transdutores da malária. Muitos deles tem importância epidemiológica em determinadas regiões, mas de longe, o Anopheles darlingi é o que tem a maior importância epidemiológica. Existem outras espécies como o Anopheles Aquasalis é um vetor muito relacionado ao mar, por exemplo. 
Características que fazem o Anopheles darlingi ser o vetor de maior importância epidemiológica:
· Antropofilia: Ele precisa ter atração por sangue humano
· Domesticidade: Ele tem a possibilidade de ser atraído para o ambiente doméstico.
· Suceptibilidade à infecção: Ele tem que viver tempo suficiente para que esse ciclo esporogônico aconteça dentro dele, se não ele não vai ter tempo de chegar no esporozoíto. 
· Densidade demográfica
· Distribuição geográfica: Existe darlingi destribuído no país como um todo. 
· Hospedeiro susceptível
Os casos de malária com importância epidemiológica são aqueles principalmente localizados na região Amazônica. Essas pessoas geralmente vivem em regiões próximas à mata. 
-Crianças
-Idosos
-Estrangeiros
Obs: É comum nas regiões endêmicas as pessoas pegarem malária mais de uma vez. O indivíduo pode até se curar, mas ele não consegue manter uma memória imunológica robusta para conseguir controlar uma infecção, e com isso a pessoa pode se infectar várias vezes. Esse é um dos motivos que também dificultam a criação de uma vacina (a gente não consegue gerar uma imunidade protetora efetiva). 
Como se diferencia a malária causada pelas diferentes espécies de Plasmodium sp? 
Febre terçã, febre quartã- periodicidade dessas febres que a gente lê nos livros e espera que aconteça, mas não acontece assim. A febre é uma consequência do rompimento das hemácias, liberando uma quantidade imensa de antígenos na circulação. Vocês imaginam não só os merócitos liberando os produtos do seu metabolismo parasitário, mas também liberando o conteúdo do metabolismo da própria hemácia caindo na circulação. O paciente pode evoluir para um quadro parecido com uma sepse. Há uma ativação demasiada do sistema imune inespecífico e ele vai passar pelo que a gente chama de tempestade de citocinas, onde há uma liberação tão grande de citocinas pró- inflamatórias, anti-inflamatórias, regulatórias, como IL10, TNF. O TNF é uma citocina muito central na malária causada pelo P. falciparum, a malária central. Essas citocinas também terão um efeito na medula, na produção, no processo de eritropoiese. 
Acesso malárico: É algo assustador, é como se fosse uma crise convulsiva que não para, a pessoa fica suando para caramba. O engraçado é que quando passado o acesso malárico, ele volta ao normal, obviamente cansado, mas volta ao normal, não parece que ele não teve nada. 
· Interação com o hospedeiro
Ela é feita a partir da:
- Interação com receptores de eritrócitos: Interação entre os receptores do parasito com os receptores dos eritrócitos e isso vai ser diferente entre o P. Vivax e o P. falciparum. 
-Tipo de parasitismo das hemácias 
-Tipos e características de hemácias parasitadas
Como é então essa relação entre os 2 diferentes tipos de Plasmodium?
a) P. vivax: Parasita reticulócitos (hemácias mais jovens). Um reticulócito só pode parasitado por um único trofozoíto.
Questão de prova: As recaídas podem ocorrer em pacientes com malária e por isso deve ser instituído tratamento específico para evitar esta complicação. Este fenômeno ocorre devido a persistência de formas hepáticas latentes na malária por Plasmodium vivax.
b) P. falciparum: Parasita a hemácia em qualquer fase. Uma hemácia pode ser parasitada por 2 ou mais trofozoítos. Isso faz com que exponencialmente, o P. falciparum tenha maior capacidade ocupação de espaço nas hemácias do que o P. vivax. 
Fatores que interferem na relação do Plasmodium com as hemácias:
1. P. vivax e o grupo sanguíneo DUNF: Um dos fatores considerados importantes que protege a população africana pela infecção pelo P. vivax é que ele utiliza uma das proteínas presentes em um grupamento sanguíneo DUNF para entrar na célula. Como a população africana tem um defeito nesse receptor DUNF, eles são, em sua maioria, mais resistente ao P. vivax. Logo, o Plasmodium mais importante na África é o falciparum. No Brasil, nós temos infecção tanto pelo vivax, quanto pelo falciparum, embora seja o falciparum seja mais importante epidemiologicamente, existem mais casos de malária causada pelo P. vivax do que pelo P. falciparum. 
2. Anemia falciforme, hemoglobinopatias e deficiência na glicose- 6- fosfatase: A anemia falciforme, bem como qualquer doença nahemácia afeta a estabilidade do Plasmodium nos eritrócitos, pois essas doenças alteram o ambiente interno, podendo deixa-lo menos favorável à sua sobrevivência. 
Então é importante haver uma compatibilidade entre os receptores do parasito e do seu hospedeiro, bem como um ambiente interno propício para sua multiplicação. 
· Mas então, como diferenciar a malária causada por diferentes espécies de Plasmodium? 
O que o laboratorista vai enxergar para saber diferenciar os diferentes tipos de Plasmodium? 
· P. vivax: Ele encontraria todas as formas evolutivas no sangue periférico (trofozoíto, esquizonte, merócito). No P. vivax há inicialmente 1 trofozoíto na hemácia, ai ele começa a se multiplicar e evoluir, até virar um esquizonte maduro. Vai chegar um momento que eles vão se organizar ao redor do pigmento malárico, e aí passamos a chamar eles de merócitos. Além disso, podemos encontrar o macro (feminino) e o microgametócitos (masculino), mas não são muito fáceis de distinguir, por isso os técnicos que trabalham em áreas endêmicas tem que ter o olho treinado.  
· P. falciparum: Temos 1 ou 2 trofozoítos, às vezes um trofozoíto com dupla cromatina. Ele apresenta uma proteína chamada de KNOBS, que vai fazer com que as hemácias se prendam a moléculas que estão dentro do endotélio dos capilares profundos. Com isso, todo seu processo de esquizogonia acontece lá nos capilares profundos, consequentemente, se eles vão estar retidos nos capilares profundos, eles não serão encontrados no sangue periférico. Assim, na periferia só serão encontradas as formas trofozoíto e gametócito. 
· Mais uma diferença entre o P. falciparum e o P. vivax: No fígado, o P. falciparum vai fazer uma 1° passagem e suas células todas vão para a periferia, não fica nenhuma estrutura dentro fígado. Já o vivax, ele vai manter um parasitismo dentro do fígado numa estrutura, cujo esquizonte nós vamos chamar de hipnozoíto ou criptozoíto. Isso significa dizer que o P. vivax tem uma  latência no fígado que não existe no P. falciparum. O que pode acontecer com o esquizonte do P. vivax que ficou lá quietinho dentro do fígado? Temos que ter um medicamento específico para esse hipnozoíto, porque se não pode haver um retorno da doença. Logo, recidivas podem ocorrer na transmissão do P. vivax, mas não na do P. falciparum. 
Obs: Sintomas: Febre, anemia e hepatoesplenomegalia. 
· Malária grave
A malária causada por falciparum fica retida em capilares profundos e isso está relacionado com a malária grave, que é a malária cerebral, por isso que tem que ser diagnosticado rápido. Esses capilares que estiverem sendo obstruídos pelo parasito, vão diminuir a passagem de sangue, prejudicando a oxigenação cerebral→ podendo levar o indivíduo ao coma e à morte. 
Obs: Alguns estudos recentes mostram que indivíduos infectados e que já tem a doença a muito tempo, podem ser assintomáticos, enquanto podem haver indivíduos que vão apresentar um quadro de febre, todo processo infeccioso. 
Obs: A malária grave classicamente é a malária cerebral, mas a gente já reconhece casos de malária grave causada pelo P. vivax, mas com outra fisiopatogenia, com outras consequências ou mesmo evoluir o indivíduo para a morte. 
             
→ A anemia na malária é multifatorial:
- Rompimento das hemácias 
- Ativação policlonal de linfócitos T e B, fazendo com que ataquemos nossas próprias hemácias (produção de anticorpos direcionados à membrana da hemácia, levando a destruição da nossas próprias hemácias)
- Sequestro esplênico (hepatoesplenomegalia)
- Toxicidade de citocinas (podem prejudicar a eritropoiese, causando uma disfunção na medula óssea). 
· Diagnóstico
É um diagnóstico simples de ser feito! Temos 2 maneiras de fazer isso:
· Gota espessa: Vai pegar 4 gotas, geralmente na polpa digital, pois é onde fica mais concentrado. Ele vai unir essas 4 gotas e fazer um borrão, mas esse borrão não nos ajuda a ver nada. Então é necessário destruir as hemácias, jogando água- fazendo uma desemoglobinização. As hemácias ali vão romper e as hemoglobinas vão escorrendo, restando na lâmina apenas os parasitos, ai deixa aquilo secar e depois cora. Como se usou 4 gotas, o sangue fica concentrado, aumentando as chances de encontrar os parasitos.  (método semi- quantitativo). 
· Gota estendida/Esfregaço: Hemácias separadinhas, permitem a melhor visualização da forma evolutiva e também é melhor para identificar a espécie. No vivax, eu consigo ver trofozoíto, esquizonte, gametócito, já no falciparum eu consigo ver a hemácia poliparasitada, a cromatina muito bem desenhada (em forma de anel) e também o gametócito. 
Obs: Teste- rápido: Foram feitos vários testes rápidos baseados na interação entre antígeno- anticorpo, porque para se fazer o diagnóstico, como mostrado antes são necessários microscópio, luz, corante, um técnico para fazer aquela leitura. Isso está presente no programa anti- malária, mas só em regiões bem distantes, no interior. Tem lugares que não é possível ter isso, como na África ou quando não se acha nada no sangue periférico, logo os testes rápidos são muito úteis para se fazer diagnósticos nesses casos. 
Obs: É mais fácil morrer de malária fora da região amazônica do que na região amazônica, pois na região amazônica o médico diagnostica direito, fora da região amazônica não!
Questão de Prova: O Brasil recebeu o certificado de eliminação do Triatoma infestans em 2006, mas, apesar de todas as medidas de controle implementadas no Brasil, ainda temos cerca de 5 milhões indivíduos infectados pelo Trypanosoma cruzi. Para o diagnóstico de indivíduos na fase crônica de doença de Chagas, o teste laboratorial mais recomendado é detecção de anticorpos anti-antígenos de T. cruzi por métodos sorológicos