Aula 5- bilirrubinas

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BILIRRUBINAS
Profª. Regina Helena Pires 
A maior parte da
bilirrubina (80-85%)
provém da degeneração
de hemácias velhas
(cerca de 0,8% das
hemácias são
destruídas diariamente)
em função do
catabolismo da
molécula de
hemoglobina. O restante
provém de outras
proteínas hêmicas
(citocromos e
mioglobina).
BILIRRUBINA
Na circulação a
hemoglobina dissocia-
se nos dímeros α e ,
que são ligados à
HAPTOGLOBINA de
forma a preservar o
ferro corpóreo e os
depósitos proteicos.
Assim, a haptoglobina
“entrega” a
hemoglobina à células
do sistema retículo
endotelial (macrófagos).
BILIRRUBINA
A) GRUPAMENTO HEME:
Consiste de um átomo ferroso e um
anel tetrapirrólico – PROTOFORFIRINA.
Porção orgânica derivada de 8 resíduos
de glicina e de succinil-CoA.
BILIRRUBINA
No citoplasma dos macrófagos, a hemoglobina é quebrada em
globina (proteína) e heme. A globina é digerida em aminoácidos
que serão reutilizados.
O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o
ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de
uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de
monóxido de carbono (CO). É a única reação metabólica que
produz CO. O pigmento que resulta é a biliverdina.
BILIRRUBINA
PERDA DO ÁTOMO FERRO:
BILIRRUBINA
c) CONVERSÃO DA
BILIVERDINA EM BILIRRUBINA:
A biliverdina sofre a ação da
enzima biliverdina-redutase e
passa a bilirrubina, um pigmento
amarelo. A bilirrubina (na forma
não-conjugada, ou indireta) é
liberada pelas células do SRE e,
sendo pouco hidrossolúvel,
circula no plasma ligada à
albumina. Esta variedade de
bilirrubina é processada para
eliminação no fígado.
CICLO EXTRA-HEPÁTICO DA BILIRRUBINA
MECANISMO DE TRANSPORTE DA 
BILIRRUBINA AO FÍGADO
BILIRRUBINA
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases:
a) captação
b) conjugação
c) excreção
A bilirrubina é removida da
albumina na superfície
sinusoidal dos hepatócitos por
um sistema de alta capacidade. É
um sistema de transporte
facilitado que permite equilibrar
a concentração de bilirrubina
dentro e fora do hepatócito.
Como a bilirrubina que entra é
logo ligada a proteínas
chamadas ligandinas, a
concentração de bilirrubina livre
no citoplasma é sempre baixa,
de modo que o equilíbrio é
favorável à entrada de mais
bilirrubina.
BILIRRUBINA
a) CAPTAÇÃO:
b) CONJUGAÇÃO NO
HEPATÓCITO:
A bilirrubina não conjugada é
captada pelos hepatócitos,
que adicionam 2 moléculas de
ácido glicurônico à bilirrubina
por molécula, catalizada pela
enzima UDP-glicuronil-
transferase, tornando-a
hidrossolúvel. Esta forma, dita
conjugada ou direta, é
secretada ativamente pelos
hepatócitos para o interior
dos canalículos biliares
existentes entre eles. É a
forma encontrada na bile.
BILIRRUBINA
É um processo de transporte ativo com consumo
energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre
a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede
dos canalículos biliares. Quando este processo está
diminuído, a bilirrubina que continua sendo conjugada no
citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e
termina por passar para o sangue, um processo chamado
regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na
bile está na forma conjugada.
BILIRRUBINA
c) SECREÇÃO:
A ampola hepatopancreática, 
também chamada de ampola de 
Vater (Abraham Vater - 1684-1751), 
é formada pela união do ducto 
pancreático com o ducto colédoco 
(biliar comum). A ampola está 
especificamente localizada na 
papila maior do duodeno. Vários 
músculos controlam o fluxo de bile e 
de suco pancreático através da 
ampola: o esfíncter da ampola 
hepatopancreática controla a 
introdução da bile e das secreções 
pancreáticas no duodeno, assim 
como previne a entrada do 
conteúdo do duodeno na ampola.
BILIRRUBINA
No íleo e intestino grosso, os
glicuronatos são removidos
por enzimas bacterianas (b-
glicuronidases), resultando em
urobilinogênios, que são
incolores. Estes são
oxidados a compostos
corados, estercobilinas, que
dão cor às fezes. Parte do
urobiligogênio reabsorvido nos
intestinos (ciclo
enterohepático) é excretado na
urina (urobilina), dando-lhe
coloração amarela.
BILIRRUBINA
DESTINO FINAL DA BILIRRUBINA
CICLO HEPÁTICO DA BILIRRUBINA
Acompanhando os mecanismos envolvidos no 
metabolismo da bilirrubina, é possível correlacionar o 
aumento de seus níveis séricos com alterações de uma 
dessas etapas. 
Os níveis séricos da bilirrubina indireta são determinados 
pela velocidade de produção e pela velocidade de 
remoção dessa bilirrubina da circulação. Os distúrbios 
que alteram a capacidade de depuração do fígado estão 
ligados à captação e/ou conjugação hepática.
Os níveis séricos da bilirrubina direta são determinados 
pela capacidade de excreção da bilirrubina pelo fígado ou 
seja, pela integridade fisiológica do hepatócito e da 
permeabilidade das vias biliares intra- e extra-hepáticas. 
INTERPRETAÇÃO DOS VALORES DE 
BILIRRUBINA
É a pigmentação da pele, mucosa e
esclera ocular pela bilirrubina, em
conseqüência de
hiperbilirrubinemia. A concentração
de bilirrubina no soro é 0,5 a 1,0
mg%. A icterícia torna-se perceptível
a partir de níveis de bilirrubinemia de
2 a 2,5 mg%.
Classificação simples das icterícias:
a) Icterícia pré-hepática ou hemolítica
(predomina bilirrubina não-
conjugada- indireta)
b) Icterícia hepática ou por lesão
hepatocelular e Icterícia pós-hepática
ou colestática (onde predomina a
bilirrubina conjugada- direta).
PATOLOGIAS HEPÁTICAS
ICTERÍCIA
Ocorre principalmente por superprodução de bilirrubina na destruição
excessiva de hemácias (hemólise). A quantidade de bilirrubina não-
conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la. A bilirrubina
total fica entre 3-5 mg %, com forte predomínio da forma não-
conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos de forma conjugada.
O aumento da bilirrubina conjugada é explicado como uma
insuficiência da secreção da mesma para os canalículos biliares.
Como há muita bilirrubina não conjugada para ser processada, nem
toda bilirrubina conjugada que se forma é secretada para a bile. Parte
reflui para o sangue a partir dos próprios hepatócitos, aumentando os
níveis séricos de bilirrubina conjugada (normalmente próximos de
zero).
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE NÃO-CONJUGADA 
(INDIRETA)
A) Por superprodução de bilirrubina
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE NÃO-CONJUGADA 
(INDIRETA)
B) Por decréscimo da conjugação - Icterícia fisiológica do recém-nascido.
Quase todo RN apresenta
hiperbilirrubinemia não-conjugada
entre o 2°. e 5°. dias, que geralmente
não excede 5 mg%. O motivo é que a
glicuronil-transferase (a enzima de
conjugação) está ainda “imatura”. A
enzima pode ser induzida pelo
tratamento da mãe ou da criança com
fenobarbital. A icterícia fisiológica não
está presente ao nascimento porque a
placenta retira a bilirrubina fetal e a
transfere ao sangue materno. No
prematuro, a icterícia fisiológica pode
ser mais acentuada.
Eritroblastose fetal 
(incompatibilidade para fator Rh)
O nível de bilirribina não-conjugada
pode atingir 20 mg% ou mais. Como
a barreira hemoencefálica no RN, é
ainda imatura, a bilirrubina pode
atravessá-la e passar ao tecido
nervoso, onde é tóxica, causando
morte de neurônios. O tecido fica
impregnado de bilirrubina, tomando
cor amarela. A doença recebe o
nome de kernicterus (kern em
alemão significa núcleo) e causa
crises convulsivas, sendo fatal ou
deixando graves sequelas.
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE NÃO-CONJUGADA 
(INDIRETA)
c) ERITROBLASTOSE FETAL / KERNICTERUS
Usa-se fototerapia para
evitar o kernicterus que
consiste na forte
iluminação da criança
com luz branca ou azul,
levando a foto-
isomerização da
bilirrubina não-
conjugada a formas
hidrossolúveis que
podem ser eliminadas na
bile sem necessidade de
conjugação.
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE NÃO-CONJUGADA 
(INDIRETA)
c)KERNICTERUS
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE NÃO-CONJUGADA 
(INDIRETA)
Na síndrome de Gilbert pode
haver uma deficiência de
ligandina, (1 no diagrama) a
proteína que se liga à bilirrubina
e a transporta ao retículo
endoplasmático para
conjugação com a enzima
UDPglucuronil transferase,
resultando em decréscimo da
conjugação (2 no diagrama) e
consequentemente excreção
insuficiente da bilirrubina na bile.
d) SÍNDROME DE GILBERT
Conjugação da bilirrubina
com o ácido glicurônico é
insuficiente ou ausente, de
maneira que a bilirrubina não
pode ser excretada nos
canículos biliares.
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE NÃO-CONJUGADA 
(INDIRETA)
e) SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA 
(DIRETA)
Ocorre em duas situações básicas:
a) Lesão hepática difusa, como nas hepatites e 
cirroses.
b) Síndromes colestáticas.
Em uma hepatite por virus há lesão dos 
hepatócitos, envolvendo as três fases do 
metabolismo da bilirrubina. A secreção é 
o mais atingido. Em consequência, 
grande quantidade de bilirrubina 
conjugada entra no sangue. A bilirrubina 
não-conjugada também aumenta devido à 
redução da captação e da 
conjugação. Ocorrem
• Ruptura de canalículos biliares, em 
virtude da necrose dos hepatócitos, que 
delimitam os canalículos. (Lembrar que 
cada canalículo fica entre dois 
hepatócitos vizinhos e não tem parede 
própria).
• Compressão de canalículos por 
hepatócitos balonizados.
• Obstrução de ductos biliares 
intrahepáticos terminais (colangíolos) por 
células inflamatórias.
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINABTEMENTE CONJUGADA 
(DIRETA)
A) Icterícia hepática (hepatites)
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA 
(DIRETA)
B) Icterícia hepática (cirroses)
Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático,
com dificuldade na excreção de bile e compressão de ductos biliares
intrahepáticos por nódulos degenerativos.
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA 
(DIRETA)
c) Icterícia pós-hepática (Síndromes colestáticas)
As principais causas são
cálculos biliares a nível do
canal colédoco e tumores que
comprimem as vias biliares
extrahepáticas, como o
carcinoma da cabeça do
pâncreas.
Provocam hiperbilirrubinemia
predominantemente conjugada,
bilirrubinúria e fezes
descoradas (acólicas). A
bilirrubinemia sobe até 30 a 40
mg % e tende a estabilizar-se,
provavelmente por ser
compensada pela excreção
renal (a bilirrubina conjugada é
filtrada nos glomérulos).
Bilirrubina 
direta
Bilirrubina indireta
ASPECTOS DAS AMOSTRAS BIOLÓGICAS
Soro ictérico
FUNDAMENTO: A bilirrubina reage com o diazo reagente (ácido sulfanílico + 
nitrito de sódio), formando azobilirrubina de coloração vermelha, cuja 
absorbância medida em 525 nm é diretamente proporcional à concentração 
de bilirrubina na amostra.
A reação da bilirrubina direta (conjugada) ocorre em meio aquoso enquanto 
que a reação da bilirrubina indireta (não conjugada) requer a presença de 
um acelerador (benzoato + cafeína). A bilirrubina indireta é calculada pela 
diferença entre bilirrubina total e bilirrubina direta.
AMOSTRA: SORO e PLASMA (heparina ou EDTA).
Quando protegido da luz o analito é estável 4 dias entre 2-8 ºC.
DOSAGEM LABORATORIAL DAS 
BILIRRUBINAS