Metabolismo da Bilirrubina

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MÓDULO DOR ABDOMINAL – P1 | Luíza Moura e Vitória Neves 
METABOLISMO DA BILIRRUBINA 
FORMAÇÃO DA BILIRRUBINA 
A bilirrubina tem origem na degradação do 
heme presente em algumas proteínas, como: 
 Hemoglobina: 70-80% da bilirrubina 
produzida diariamente (250 a 400 mg em 
adultos); 
 Mioglobina; 
 Cytocromos, entre outras. 
O aumento na sua produção acontece em maior 
turnover de glóbulos vermelhos, como na: 
 Hemólise intravascular. 
A molécula do heme é constituída por quatro 
anéis pirrólicos ligados por pontes de carbono e 
um átomo central de ferro (figura abaixo). 
A bilirrubina é gerada a partir da degradação 
do heme, sendo mediada por dois grupos de 
enzimas: 
 Heme oxigenasse; e 
 Biliverdina redutase. 
A heme oxigenase está presente em altas 
concentrações nas: 
 Células do sistema retículo-endotelial do 
baço; e 
 Células de Kupffer no fígado. 
Essa enzima catalisa a reação de abertura do 
anel e, assim há liberação de: 
 1 molécula de CO que será excretada pela 
via pulmonar; 
 1 átomo de ferro que será reutilizado; 
 E, finalmente, com a formação da 
molécula de biliverdina, que será 
transformada em bilirrubina pela ação 
da enzima biliverdina redutase (figura 
abaixo). 
 
Legenda: Mecanismo de “abertura” do anel do heme e 
subseqüente redução da biliverdina em bilirrubina. 
 
Legenda: Formação da bilirrubina. 
A bilirrubina não-conjugada formada vai para o 
plasma onde se liga fortemente à molécula de 
albumina. 
Nos sinusoides hepáticos, o complexo 
bilirrubinaalbumina dissocia-se, a molécula de 
bilirrubina entra por difusão facilitada (a favor 
de um gradiente de concentração, sem o consumo 
de energia) e a albumina retorna à circulação 
sistêmica. 
 Esse processo é bidirecional. 
No interior da célula, a bilirrubina se liga a 
GSTs (glutationa-S-transferases). 
 Esse complexo reduz o efluxo da 
bilirrubina internalizada, aumentando 
sua concentração no interior da célula. 
 
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A!! Algumas drogas interferem na entrada da 
bilirrubina no hepatócito, como: 
 Rifampicina; e 
 Contrastes utilizados para colecistografia. 
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Em cirróticos, a bilirrubina produzida no baço 
pode chegar ao fígado por colaterais 
portossistêmicos. 
Além disso, o endotélio fenestrado dos 
sinusóides, pode perder sua fenestração, criando 
uma barreira entre o plasma e os hepatócitos, 
resultando no aumento da concentração da 
bilirrubina não-conjugada. 
A conjugação da bilirrubina com os resíduos 
glicosídicos ocorre pela ação da UGT (bilirrubina-
UDP-glucoronosil-transferase). 
 Enzima encontrada em maior 
concentração no fígado, mas também nas 
células do túbulo renal e nos enterócitos. 
A partir do momento em que a bilirrubina é 
conjugada pela ação da UGT, torna-se solúvel em 
água, podendo ser eliminada pela: 
 Urina; e 
 Bile. 
Diglicoronide de bilirrubina é o pigmento 
predominante na bile do adulto normal, 
representando mais de 80% do pigmento total. 
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A!! Fatores que inibem o complexo bilirrubina-
UGT podem ser secretados no leite materno, 
causando a “icterícia do leite materno”. 
Em outros casos, um fator inibitório pode estar no 
plasma materno e ser transferido via 
transplacentária para o feto, situação conhecida 
como síndrome de Lucey-Driscoll. 
A deficiência de bilirrubina-UGT pode ser 
observada em neonatos, nas hepatites crônicas e 
em certos erros inatos do metabolismo, como na 
síndrome de Gilbert e na síndrome de Crigler-
Najjar tipos I e II. 
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A excreção da bilirrubina conjugada ocorre 
através da membrana dos canalículos biliares, 
contra um gradiente de concentração, 
envolvendo transporte ativo. 
Há quatro transportadores canaliculares, sendo 
o mais importante o: 
 Transportador multiespecífico de ânions 
orgânicos (cMOAT). 
A excreção da bilirrubina conjugada está 
prejudicada em condições adquiridas, como: 
 Hepatites virais ou alcoólicas; e 
 Colestase da gestação. 
E em situações congênitas, como: 
 Síndrome de Dubin-Johnson; 
 Síndrome de Rotor; e 
 Colestase intra-hepática benigna 
recorrente. 
A!! Pode também ser causada por uma variedade 
de drogas, como alguns esteroides e 
clorpromazina. 
DEGRADAÇÃO DA BILIRRUBINA NO TGI 
O pigmento biliar aparece na bile, 
predominantemente, na sua forma conjugada (> 
98%). 
A bilirrubina conjugada é solúvel em água e não 
é absorvida através do epitélio do intestino 
delgado. 
Já a molécula não-conjugada é reabsorvida, 
participando da circulação êntero-hepática. 
 
Legenda: Características das moléculas de bilirrubina 
 
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No cólon, as bactérias reduzem a molécula de 
bilirrubina, formando o urobilinogênio, dando a 
coloração característica das fezes. 
A!! Nas situações em que há obstrução completa 
do trato biliar ou colestase intra-hepática 
severa, as fezes adquirem coloração 
esbranquiçada. 
O urobilinogênio e seus derivados são 
absorvidos no intestino, participando da 
circulação êntero-hepática. 
 Eventualmente, são excretados na urina e 
nas fezes. 
No plasma, a bilirrubina conjugada corresponde 
a 4%. 
Porém, essa relação pode se alterar em algumas 
doenças, como: 
 Erros inatos na conjugação da bilirrubina: 
porcentagem de bilirrubina direta diminui; 
 Obstrução biliar ou doença 
hepatocelular: bilirrubina conjugada e 
não-conjugada estão  no plasma; 
 Icterícia hemolítica:  da bilirrubina total, 
porém mantém a proporção de bilirrubina 
não-conjugada > a conjugada. 
 
Legenda: Circulação êntero-hepática e sistêmica da 
bilirrubina em adultos 
TOXICIDADE DA BILIRRUBINA 
A bilirrubina não-conjugada é tóxica para 
células e suas organelas. 
Por isso, há alguns mecanismos fisiológicos 
protetores, como: 
 Ligação à albumina plasmática; 
 Rápida entrada da molécula no 
hepatócito, sua conjugação e seu 
clearance pelo fígado. 
Porém, quando sua concentração aumenta muito, 
principalmente em neonatos, começam a surgir 
evidências de danos no SNC, como encefalopatia 
severa.