Resumo_ AINEs

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Resumo
Anti-Inflamatório Não Esteroidais
Inflamatório
A inflamação é uma reação protetora, gerada por uma agressão (endógena ou exógena) ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos que estão agredindo esse tecido. 
A inflamação é bem vinda, quando um processo inflamatório for iniciado nem sempre vamos utilizar um fármaco antiinflamatório, justamente por que o objetivo da inflamação é o reparo tecidual. Quando essa resposta protetora está exagerada, ocorre de forma crônica e já afetando o funcionamento de outros órgãos e aí utilizamos o anti-inflamatório.
Todas essas respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos.
O Processo Inflamatório
Lesões físicas, químicas e biológicas vão poder desencadear uma resposta protetora tanto do sistema imune, como também intracelular pela liberação de mediadores químicos. Essas lesões podem ocorrer individualmente ou simultaneamente (endógena/ exógena). 
É importante lembrar, que antes dessa liberação de mediadores ocorre a sinalização (leucócitos, macrofagos, plaquetas…), as células de defesa vão perceber e sinalizar para o organismo que algo está errado e, a partir disso, vai ocorrer a ativação de um fator de transcrição nuclear (NFkB), que ao se ligar ao DNA do núcleo promove o estímulo para a síntese das proteínas inflamatórias e junto com o organismo combate a inflamação por diversos mecanismos, entre eles:
· Estimulação de enzimas (COX 1/2, prostanóides - prostaglandina e leucotrieno); 
· Moléculas de adesão, que leva a uma migração leucocitária;
· Enzimas prós-oxidantes, que vão promover a liberação de radicais livres (EROs)
· Citocinas também são liberadas (TNF, IL 1, IL 6, IL 8, IL 17) que vão demonstrar a cronificação inflamatória
· Uma série de peptídeos vasoativos (substância P, sistema complemento)
Os AINes vão agir nessas proteínas inflamatórias já formadas (mediadores químicos), impedindo que a sinalização aconteça e, dessa forma, o processo inflamatório será reduzido. O corticóide já ache na formação dessas proteínas, ou seja, ae sobre o fator de transcrição NFkB
OBS: É importante saber que o anti-inflamatório consegue reduzir o processo inflamatório, mas no caso específico do AINEs ele vai agir apenas em uma via desta cascata inflamatória (cicloxigenases e prostaglandinas), então por isso que eles são considerados anti-inflamatórios que agem em processos inflamatórios leves e moderados.
O mecanismo de ação do AINEs é a inibição da ciclooxigenase (COX), impedindo a formação de tromboxano e prostaglandina dentro do processo inflamatório, no entanto, a formação de leucotrieno continua, já que os AINEs já agem na via da ciclooxigenase. 
· Prostaciclina: vasodilatador, hiperalgésica, produção de muco, controle do suco gástrico
· Prostaglandina D: vasodilatador, agregação plaquetária, resposta imune a alérgenos (mastócitos)
· Prostaglandina F: ação broncoconstritora, contração do miométrio
· Tromboxano A2: agregação plaquetária, vasoconstrição, ação das plaquetas
· Prostaglandina E2: induzida no processo inflamatório para realizar vasodilatação e, assim, atrair células de defesa (edema, dor)
Ciclooxigenase (COX)
Existem dois tipos da enzima ciclooxigenase, a COX 1 e a COX 2. As duas podem ser produzidas nos mesmos órgãos/tecidos e, às vezes, temos a produção delas resultando em prostaglandinas com a mesma função e ação nesses tecidos.
Quanto mais específico o anti-inflamatório for para COX 2 maior vai ser o poder dele sob a inflamação e também menor é o número de reações adversas, isso porque, a COX 1 é estritamente constitutiva, ou seja, ela não é induzida por nenhum processo inflamatório, então ela só é produzida para manutenção e funcionamento dos órgãos, não tendo função inflamatória. 
A COX 2 além de ser constitutiva ela é, também, uma enzima induzida, ou seja, ela é produzida quando estimulada (macrófagos, linfócitos, PMN, endotélio) em razão de um processo inflamatório (agressor).
Anti-Inflamatórios
O objetivo dos anti-inflamatórios é aliviar os sintomas e preservar a função, reduzindo ou detendo a ação de um ou mais componentes da reação inflamatória. Esses fármacos não eliminam a doença, atuam apenas moderando a intensidade dos sinais e sintomas da inflamação, justamente em razão do bloqueio dos mediadores.
Os anti-inflamatórios podem ser reunidos em dois grandes grupos:
· Não esteróides – AINEs.
· Esteróides – Corticosteróides
Anti-inflamatórios não esteroidais – AINEs
O primeiro AINEs que surgiu no mercado foi o ácido acetilsalicílico, então o AAS é o AINE original.
Em relação a química desses medicamentos em sua maioria são ácidos orgânicos com valores relativamente baixos de pKa, em razão disso a absorção oral é excelente, e são também geralmente fármacos hidrofóbicos, o que facilita a ação farmacológica. Mesmo tendo uma grande variedade de classificações, o mecanismo de ação é o mesmo em todos, o bloqueio da COX, porém com diferença de seletividade, uns com maior e outros com menor seletividade.
O uso terapêutico dos AINEs são: Inflamação; Dor; Febre; Cardioproteção; Sistema circulatório; Inibição do parto prematuro.
Mecanismo de Ação
O AINE age, justamente, inibindo a biossíntese de prostaglandinas através da ação direta na enzima cicloxigenase (COX), a partir dessa inibição ocorre a inibição da síntese de prostaglandina e, assim, os efeitos da proteína inflamatória também vão ser inibidos. 
OBS: É importante lembrar que além da inibição das prostaglandinas, ocorre também a inibição dos tromboxanos.
Os AINE vão ter três principais ações:
1. Ação Analgésica 
2. Ação Anti-inflamatória 
3. Ação Antipirética
Nem todos os AINEs vão manifestar, no mesmo grau, os três tipos de ações, mas essas ações vão existir em todos os medicamentos que são classificados como AINEs, justamente por causa do mecanismo de ação. Essa variação da intensidade das ações está relacionada com a especificidade que o fármaco vai ter pela COX 1/ 2 (paracetamol - COX 3).
OBS: O efeito analgésico e o efeito antipirético todos os AINEs vão apresentar, o que mais vai variar é o efeito antiinflamatório, isso por causa da seletividade ao COX que cada fármaco apresenta.
 
Efeitos Analgésicos 
Apresenta uma ação central e periférica que inibe a COX, e consequentemente diminui as prostaglandinas, que aumentam a sensibilidade à dor dos nociceptores.
Os mediadores inflamatórios liberados nas células não neuronais no momento da lesão tecidual, eles conseguem aumentar a sensibilidade dos nociceptores potencializando a percepção de dor. Quando há a administração de um AINE a ampliação dessa sensibilidade à dor vai está reduzida, e isso vai está reduzido, principalmente, na dor que é originada de processo inflamatório/lesão tecidual. Essa redução pode ser gerada tanto pelo bloqueio da COX 1 quanto pelo da COX 2.
	Efeito Anti-Inflamatório
A inibição da ciclooxigenase causa redução da vasodilatação e do edema da inflamação por diminuírem a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras e que são responsáveis pelo processo inflamatório, isso seria o efeito inflamatório.
Efeitos Antipiréticos 
Ocorre uma regulação do termostato hipotalâmico e os AINES vão agir suprimindo a resposta hipotalâmica de elevação da temperatura corporal através da inibição da síntese de PGE2 , dependente de COX-2.
 
Farmacocinética
	Absorção
Por serem ácidos orgânicos apresentam uma excelente absorção pela via oral; porém sua biodisponibilidade pode ser afetada pela ingestão de alimentos e alguns medicamentos (antiácidos), como são ácidos orgânicos é necessário que o pH gástrico esteja favorável. 
Alguns compostos sofrem efeito de primeira passagem (diclofenaco), ou seja, após a absorção o fármaco passa pelo fígado e é previamente metabolizado e uma parcela do fármaco pode se perder nesse processo.
	Distribuição
Os AINEs apresentam um baixo volume de distribuição, por não terem muita afinidade a maioria fica no compartimento central e vão para o seu local de ação ligando-se extensamente às proteínas plasmáticas (95- 99%).Metabolismo e Excreção
A biotransformação é hepática e a excreção na maioria das vezes é renal, mas existem aqueles que tem sua excreção fecal, onde ocorre a recirculação, o fármaco se liga aos sais biliares e vem de ser excretado ele é reabsorvido e então a ação dele continua.
Efeitos Adversos
Ocorrem efeitos gastrintestinais, em razão da diminuição das prostaglandinas protetoras gástricas, que são responsáveis pela manutenção da liberação de ácido clorídrico e do muco protetor (dispepsia, ulceração e/ou hemorragia, náuseas e vômitos, diarreias), renais, ocorre, principalmente, em razão da inibição da COX 1 e 2 (insuficiência renal aguda reversível, retenção de sódio e água, anúria), cardiovasculares (retenção hídrica, hipertensão, edema), no sistema nervoso central (cefaleias, zumbido e tontura), reações de hipersensibilidade, referente a inibição das prostaglandinas (erupções cutâneas leves, urticária, reações de fotossensibilidade, broncoespasmo), hepatotoxicidade, referente a inibição das prostaglandinas (paracetamol e diclofenaco), hemorragia (diminuição do tromboxano).
Interações Medicamentosas
· Todos os anti-hipertensivos que agem sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona ao serem misturados com os AINEs acabam reduzindo o efeito anti hipertensivo, justamente por inibirem a produção das prostaglandinas vasodilatadoras, que são as responsáveis por produzir o efeito anti hipertensivo desses fármacos.
· AINEs + IECAs: diminuição do efeito anti hipertensivo
· O aumento de distúrbios gastrointestinais vai ocorrer com a utilização de AINEs, juntamente com glicocorticóides, isso porque, existe a inibição da síntese das prostaglandinas protetoras gástricas.
· AINEs + Glicocorticóides: aumento de distúrbio TGI 
· Pela varfarina ser um anti coagulante, ao ser utilizado com AINEs, principalmente os não seletivos para COX 2, que inibem a agregação plaquetária, ocorre o aumento do risco de sangramentos.
· AINEs + Varfarina: aumento do risco de sangramentos
· Como os AINEs têm uma alta afinidade pelas proteínas plasmáticas, eles são medicamentos que podem promover o deslocamento de outros tipos de proteína, então a interação entre fármacos que têm essa mesma afinidade proteica como, AINEs e lítio, é muito grande. A afinidade do AINE é maior que a do lítio, fazendo que ocorra um deslocamento do lítio para o meio, o que pode levar a reações adversas.
· AINEs + Lítio: aumento da concentração plasmática do lítio
· AINES + Glibenclamida: aumento do efeito hipoglicemiante
Particularidades dos AINES
Salicilatos
Em relação ao mecanismo de ação vai inibir COX 1, principalmente, e com isso temos a inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanos. O AAS é o principal dos salicilatos, liga-se a COX 1 e 2 irreversivelmente devido a acetilação permanente.
Indicações 
Analgésico, antipirético, anti reumático, antiinflamatório, antiagregante plaquetário, antitrombótico, profilático do infarto do miocárdio.
Efeitos Colaterais específicos do AAS 
· Salicilismo: zumbido, vertigem, náuseas e vômitos. 
· Síndrome de Reye: deve ser evitada em crianças. 
· Efeitos respiratórios:
· Doses terapêuticas elevadas: promove hiperventilação e pode ocasionar alcalose respiratória compensada. 
· Doses elevadas (níveis tóxicos): hipoventilação, acidose respiratória não compensada e metabólica, coma e depressão respiratória
Indometacina 
É um medicamento derivado do ácido acético. Inibidor não seletivo da COX, sendo 20 vezes mais potente que o AAS. Inibe a motilidade dos leucócitos polimorfonucleares.
Indicações: tratamento da artrite reumatóide, inflamação não reumática, osteoartrite; alívio da dor e outros sintomas de dismenorréia primária; tratamento de quadros clínicos não reumáticos dolorosos; gota e espondilite anquilosante; uso dentário e oftalmológico. 
Menos absorvido por via oral em idosos e aumenta os riscos hepáticos e renais, podendo levar a morte. É contraindicada na gravidez e na lactação
Cetorolaco 
Medicamento derivado do ácido acético, sendo um potente analgésico, porém um anti-inflamatório apenas moderadamente eficaz.
Pode ser usado para substituir a morfina em dor pós operatória, mas não deve ser empregado para analgesia de rotina.
Diclofenaco 
Derivado do ácido acético. É um anti-inflamatório mais potente que indometacina e naproxeno. As vias de administração são oral, IM, dérmica e retal. 
Pode ocorrer efeito de primeira passagem, com biodisponibilidade de cerca de 50%, sendo eliminado pela bile e pelos rins. 
Como é um medicamento excretado no leite, não é muito indicado para lactantes.
Etodolaco 
Apresenta ação anti-inflamatória, antipirética e analgésica e é derivado do ácido acético, sendo usado no tratamento da dor pós cirúrgica da artéria coronária. 
Possui atividade uricosúrica
Ibuprofeno
Derivado do ácido propiônico. Apresenta significativa atividade anti-inflamatória, sendo indicado para analgesia, principalmente odontológica.
Apresenta baixa toxicidade, sendo excretado minimamente no leite materno e relativamente seguro em gestantes.
Cetoprofeno
Derivado do ácido propiônico. 
Inibe COX e lipoxigenase, apesar do seu efeito duplo, não é superior a outras AINEs em sua eficácia clínica. As vias de administração são oral, parenteral, retal.
É um supressor da cefaléia vascular.
Flurbiprofeno 
Apresenta atividade anti reumática, anti-inflamatória e anti dismenorréica e é derivado do ácido propiônico. 
Pode ser usado no pós operatório (orelha, pescoço e nariz) e oftalmológico.
Meloxicam 
É um medicamento derivado do ácido enólico. Apresenta potente ação anti-inflamatória e analgésica, sendo comparado ao Celecoxib dada a sua seletividade para COX-2. 
Vias de administração: oral e IM, com meia-vida de 20 horas.
Piroxicam 
Derivado do ácido enólico.
Apresenta ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética e é indicado principalmente no tratamento da dismenorreia primária e na exacerbação das doenças inflamatórias crônicas, tais como, artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante. Sua meia-vida é longa, cerca de 50 horas.
Nimesulida 
Tem ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética, apresentando seletividade para COX-2. Também age inibindo a formação reativos de oxigênio que contribuem para inflamação e dor, inibição da liberação de histamina
Paracetamol (Acetaminofeno) 
Tem ação analgésica e antipirética e praticamente nenhuma atividade anti-inflamatória. Parece ser um fraco inibidor da COX-1 e COX-2, sendo mais seletivo sobre a COX-3 no SNC. 
É um medicamento de venda livre, podendo ser associado em preparações fixas.
Não apresenta atividade antiagregante plaquetária e não causa distúrbios gastrintestinais.
Indicações: pacientes com distúrbios gástricos, como tempo de sangramento prolongado, alérgicos aos demais AINES.
Efeitos Adversos: hepatotoxicidade grave (N-acetil-p-benzoquinona). 
OBS: É contraindicado associá-lo com álcool. O consumo crônico de álcool pode induzir o sistema P450, resultando em produção aumentada do metabólito tóxico do paracetamol, com consequente necrose hepática.
Dipirona 
Tem potente e eficaz ação antipirética, apresenta também ação analgésica e praticamente nenhuma atividade antiinflamatória. Não apresenta atividade antiagregante plaquetária.
Pode provocar: agranulocitose, choque, reação alérgica na pele e mucosas, anemia aplástica e distúrbios GI.
Inibidores altamente seletivos da COX-2 
Celecoxibe e etoricoxibe, apresentam mais afinidade pela COX-2 do que pela COX-1. Tem ação anti-inflamatória, analgésica e diminuem o efeito de contraceptivos.