herança multifatorial

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HERANÇAS E DOENÇAS MULTIFATORIAIS 
Liz Schettini
· O que são doenças multifatoriais?
· Quais os distúrbios multifatoriais mais comuns?
· Quais as principais características das doenças multifatoriais?
· O que é o risco relativo?
· Que mutações já foram associadas com algumas doenças multifatoriais?
· Quais as doenças mais prevalentes em homens?
· Quais as doenças mais prevalentes em mulheres?
 São provenientes de mutação genética ou alteração cromossômica (numérica ou estrutural). As doenças monogênicas estão relacionadas com essas alterações, mutações em ponto que podem gerar mutações missense ou nonsense. As mutações genéticas são mais raras, quando comparadas com mutações cromossômicas, e as doenças cromossômicas são mais graves também.
 As doenças multifatoriais são doenças que não seguem os padrões mendelianos, ou seja, são doenças imprevisíveis. Aqui o aconselhamento genético é empírico, de acordo com a história familiar.
 Distúrbios multifatoriais mais comuns -> defeitos congênitos, IAM, câncer, transtornos neuropsiquiátricos, DM, Alzheimer epilepsia, ateroesclerose, doenças autoimunes, alergias/asma, HAS, infertilidade, perda de gestação, longevidade e envelhecimento, principais transtornos afetivos (esquizofrenia e bipolar), obesidade e resultado de traumatismo craniano.
 Elas resultam em morbidade/mortalidade prematura em 2:3 indivíduos afetados. São doenças que tendem a se agrupar entre indivíduos familiares afetados com uma frequência maior que na população geral. No entanto, a herança não corresponde aos padrões mendelianos. 
 São doenças que resultam de interações complexas entre diversas genéticas que alteram a susceptibilidade às doenças como exposições ambientais e eventos causais. Esses eventos podem desencadear, acelerar ou proteger a pessoa da doença.
 Principais características:
1. Sem mecanismos unifatoriais para explicar o fator de transmissão
2. Risco maior de parentes afetados/recorrência maior em parentes
3. Influencia significativa de fatores ambientais no fenótipo
4. Pode apresentar um viés de gênero
 O risco relativo representa a prevalência da doença nos parentes do afetado dividindo pela prevalência de doença na população. O risco relativo me diz qual a probabilidade de uma pessoa daquela família apresentar a doença. Algumas doenças que já foram relacionadas com genes:
· Mutação do fator V de Leiden: coágulos sanguíneos com contraceptivos orais, fumo
· GSTM1: (glutationa transferase, classe um 1) Ca pulmonar e fumo
· EPHX1: (epóxido hidrolase) cirrose alcoolica, síndrome da hidantoína fetal
· NRAMP1: (proteína natural de macrófago associada à resistência 1) tuberculose
· CCR5: (receptor de quimiocina tipo C-C5) infecções por HIV
· APOE: doença de Alzheimer, resultado em traumatismo craniano
 O fato da pessoa possuir essa mutação significa que sua probabilidade de desenvolver a doença está aumentada, mas isso não define a gravidade nem apresentação que ela possa ou não vir a ter. existe uma influência significativa de fatores ambientais no fenótipo apresentado (sendo que algumas também são afetadas pelo gênero)
· Doenças com frequência aumentada em homens: estenose aórtica, LeggPerthes, Hirschprung, tallpes equinocarus (“pé torto”), fenda labial + fenda palatina.
· Doenças com frequência aumentada em mulheres: escoliose idiopática, displasia congênita de quadril, anencefalia, espinha bífida, fenda palatina.· Como é possível distinguir as influencias ambientais e genéticas?
· Quais são as influencias ambientais?
· Quais são as malformações congênitas multifatoriais?
· Quais as características das heranças multifatoriais?
 Como é possível distinguir as influências ambientais e genéticas? Por estudos de gêmeos, feitos com monozigóticos (MZ -> genótipos e padrões de expressão idênticos) e dizigóticos (DZ -> como todos os irmãos, têm em média 50%). Quando ambos têm a mesma doença, são chamados de concordantes, e quando apenas um par é afetado são chamados de discordantes em relação a doença. 
 Na doença multifatorial, um gêmeo MZ pode ter a doença e o outro tem 40% de chance de ter também, mas não significa que eles apresentarão o mesmo padrão de expressão (Ex.: DM1). Uma doença com concordância <100% em gêmeos MZ é um forte evidência da participação de fatores não genéticos na predisposição das doenças. Porém a concordância maior em gêmeos MZ do que em DZ é uma forte evidência do componente genético da doença.
 Influências ambientais -> dieta, envelhecimento, alterações epigenéticas na expressão.
· Malformações Congênitas Multifatoriais
1. Cardiopatias congênitas
 As cardiopatias congênitas (CCs) são as mais comuns. Possuem causa desconhecida, porém multifatorial. Podem ocorrer por mecanismos monogênicos ou cromossômicos. A exposição de teratógenos (infecção por rubéola ou DM gestacional) podem ser fatores influenciadores.
 As lesões de fluxo constituem cerca de 50% de todas as CCs. Elas apresentam padrão multifatorial, principalmente por apresentar maior frequência em parentes afetados. São elas: defeito do septo ventricular, persistência do ducto arterial, defeito do septo ventricular, estenose aórtica.
2. Defeitos no tubo neural (DTNs)
 São provenientes de herança multifatorial. É uma malformação do tubo neural embrionário: a falha em fechar o tubo resulta em anomalias do encéfalo e/ou medula dorsal e estruturas ósseas adjacentes. São comuns.
 Os dados riscos são empíricos: não tem como traçar o risco em doenças multifatoriais. Algumas doenças têm alteração na expressão de um certo gene (epigenética), mas é aquela questão de não fazer uso de alguns componentes gatilho para a expressão de determinados genes. Esses gatilhos podem estar relacionados com substâncias, estilo de vida e alimentação.
3. Fenda labial com ou sem fenda palatina
 São fendas não sindrômicas. Os portadores apresentam somente essa alteração. São as anomalias estruturais mais comuns, porém a etiologia ainda é desconhecida. O aconselhamento genético é através de dados empíricos.
 Características de herança multifatorial – relação com indivíduo afetado, número de pessoas afetadas, gravidade da expressão, desvio de gênero.
 O risco é maior quando se trata de mulheres afetadas (viés de gênero). Além disso, existe uma recorrência maior em parentes de primeiro e segundo grau afetados.
· Distúrbios Neuropsiquiátricos
 As doenças mentais são mais comuns e complexas. As mais prevalentes são a esquizofrenia e transtorno bipolar. Ambas com taxas altas de recorrência em parentes de primeiro grau.· Que distúrbios neuropsiquiátricos são multifatoriais
· Porque a DAC é uma doença multifatorial?
· O que é a trombose venosa cerebral e quais seus fatores de risco?
· O que é a doença de hirschpring?
· Doença Arterial Coronariana
 É a doença mais comum de morbidade e mortalidade em países desenvolvidos. Os homens apresentam maior risco (população geral/famílias afetadas). Quando um indivíduo jovem adquire a doença, geralmente são por fatores genéticos envolvidos. São poucos os distúrbios mendelianos associados a DAC, + comum a hipercolesterolemia familiar.
 Essa doença tem cunho genético, porque na maioria das mulheres existe uma contribuição genética na família. Não necessariamente ligada a uma alteração cromossômica. São doenças que apresentam um viés de gênero e não tem relação com o cromossomo sexual.
 Fatores de risco adicionais para DAC:
· Multifatoriais com componentes genéticos: hipertensão, obesidade, DM
· Ambientais: dieta, atividade física, tabagismo
 OBS.: o risco diminui drasticamente para gêmeos dizigóticos, principalmente quando se trata do sexo feminino.
· Trombose Venosa Cerebral
 É a formação de coágulos no SNC, podendo causar oclusão de veias cerebrais, mesmo na ausência de evento desencadeador (infecção ou tumor). Afeta geralmente adultos jovens. É uma doença rara, mas apresenta elevada mortalidade.
 Fatores que aumentam o risco -> mutações missense (ocorre a substituição de bases) no gene para o fator V de coagulação, mutação no gene da protrombina, uso de contraceptivosorais.
· Doença de Hirschprung
 É uma anomalia no desenvolvimento do sistema entérico. Resulta em constipação grave, sintomas de obstrução intestinal e dilatação maciça proximal ao segmento aganglionar do cólon (megacólon).
 É causada por mutações por perda de função missense ou nonsense (alteração no códon e por consequência foi modificado o aminoácido codificado por um códon de parada). Os gêmeos MZ não mostram concordância perfeita e as famílias não apresentam padrão de doença mendeliana.
· Diabetes Mellitus Tipo 1
 É insulinodependente, sendo responsável por 10% dos casos de diabetes. Quando menor a idade do afetado, maior o risco. Os fatores genéticos isoladamente não causam DT1.
 Existe uma concordância de cunho genético da DM1 que está relacionada com a concordância de haplótipos específicos para a doença.
· Doença de Alzheimer
 É uma doença neurodegenerativa fatal que afeta entre 1-2% da população, é a causa mais comum de demência em adultos, gerando perda crônica e progressiva da memória. Os estudos com gêmeos são inconsistentes. Há a presença de um alelo associado a APOE (Apolipoproteína E)· O que são teratógenos?
· Quais os teratógenos conhecidos mais comuns?
 Fatores de risco -> idade, gênero e história familiar pregressa
· Teratógenos
 São exposições ambientais que uma mulher pode encontrar durante a gestação e que podem afetar de forma adversa o desenvolvimento fetal. Como um grupo, os teratógenos são extremamente importantes, pois representam uma causa de anomalias congênitas que são completamente evitáveis.
 Existem doenças relacionadas com o uso de susbtãncias que são teratogênicas e o aparecimento de síndromes -> etanol (síndrome alcoólica fetal), fármacos antiepilépticos (síndrome da hidantoína fetal), infecções (infecções TRCH), cigarros/outros produtos contendo nicotina, tolueno (inalantes), substâncias de abuso, medicamentos prescrits, medicamentos de venda livre/vitaminas/ervas naturais, quimioterápicos, condições médicas maternais (ex.: DM e fenilcetonúria)