DNA e síntese proteica - capitulo 2 Thompson

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DO DNA À PROTEÍNA 
− Dogma Central da Biologia: 
DNA  RNA → PROTEÍNA 
− Os retrovírus que têm RNA usam a transcriptase 
reversa para criar cópias de DNA para se integrar 
no genoma do hospedeiro e produzir as proteínas 
virais 
 
− Proteínas não podem se tornar RNA de novo → isso 
indica que características adquiridas ao longo da 
vida não podem ser hereditárias (contraria Jean-
Baptiste Lamarck) 
− Contudo, alguns mecanismos regulatórios podem 
deixar uma marca (imprint) no DNA cromossômico, 
sendo assim, algumas condições adquiridas podem 
influenciar o desenvolvimento de gerações futuras 
MEMBRANA NUCLEAR 
− Procarioto – não há membrana nuclear – carioteca 
-ao redor do núcleo 
• No procarioto, o DNA e outros componentes 
celulares estão no mesmo compartimento 
celular, de modo que uma molécula de RNAm 
pode ainda estar em formação quando sua 
porção inicial se liga aos ribossomos para 
iniciar a síntese de proteínas 
 
− Eucarioto – tem membrana nuclear ao redor do 
núcleo 
• As células eucarióticas possuem uma 
membrana dupla separando os cromossomos 
de outros componente celulares, formando os 
domínios nuclear e citoplasmático 
• Ao separar o processo de transcrição e 
tradução, fisicamente, o transcrito de RNAm 
consegue ser modificado antes de chegar ao 
ribossomo → isso aumenta a quantidade de 
peptídeos produzidos a partir de um único 
gene transcrito 
 
OPORTUNIDADES DE REGULAÇÃO 
− A formação de uma proteína depende da sequência 
de nucleotídeos de uma molécula de DNA 
− Uma das fitas do gene de interesse é transcrito e 
forma, então, uma molécula de RNAm, que é 
modificada por processos pós-transcricionais e 
então, forma um RNAm funcional 
− Os íntrons (sequencias de nucleotídeos não 
codificantes) são removidos pelo processo de 
Splicing, deixando apenas os éxons (sequencias 
codificadoras) 
− 
− O Splicing Alternativo permite que se remova os 
introns e se combine e recombine de diferentes 
formas os éxons restantes, formando RNAm com 
diferentes sequencias, como mostrado abaixo, 
originando diferentes proteínas a partir de 1 único 
gene 
− 
− No citoplasma, o RNA mensageiro se liga ao 
ribossomo para iniciar a síntese proteica 
− Competição entre diferentes RNAm, variação na 
longevidade do RNAm, inativação temporária ou 
silenciamento por microRNAs e outros agentes 
podem influenciar na velocidade e tempo de 
funcionamento de cada RNAm 
− A proteína formada pode se tornar imediatamente 
ativa, ou pode passar por processos pós-
traducionais 
− Em muitos casos, uma proteína é inicialmente 
inativa, até que seja ativada por uma molécula 
indutora → ex: pepsinogênio é uma enzima 
proteolítica que é ativada em pepsina pelo acido 
clorídrico do estômago 
REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA 
REPLICAÇÃO DO DNA 
− DNA é uma molécula dupla fita composta por 
nucleotídeos contendo uma base nitrogenada, uma 
pentose e um grupo fosfato 
 
− As bases nitrogenadas dos nucleotídeos são: 
• Adenina, timina, citosina, guanina e uracila 
(nos RNA) 
− DNA-polimerases são enzimas que unem 
nucleotídeos para formar uma fita simples 
• Elas adicionam um novo nucleotídeo a uma 
hidroxila 3’ de uma pentose 
• Elas catalisam a formação de uma ligação 
covalente entre o carbono 3’ de um 
nucleotídeo com o carbono 5’ do grupo fosfato 
do novo nucleotídeo 
• Na nova fita formada, o carbono inicial é o 5’ 
do primeiro nucleotídeo e o carbono final é o 
3’ do último nucleotídeo 
• Assim, a fita de DNA cresce no sentido 5’→3’ 
− As bases nitrogenadas são unidas por ligações de 
hidrogênio 
• C-G usam 3 ligações de hidrogênio 
• A-T usam 2 ligações de hidrogênio 
• Regra de Chargaff: a quantidade de Adeninda 
= timina e a quantidade de citosina = guanina 
−Com relação à dupla fita de DNA, uma fita tem 
sentido 5’→3’ e a outra fita complementar tem 
3’→5’ 
 
 
 
 
 
 
Envolve a determinação de quais genes são 
transcritos e processamento do seu RNAm 
 
REPLICAÇÃO 
− Um complexo pré-replicação com~14 enzimas é 
necessário para iniciar a replicação 
− Para replicar um DNA, primeiro se elas se 
desenrolam (desfaz a espiral) e depois se separa 
suas fitas 
− A DNA-helicase rompe suas ligações de hidrogênio 
− Depois da separação das fitas, uma pequena 
sequência de RNA (iniciador ou primer) é 
sintetizado pela primase 
− A DNA-polimerase III pode usar a posição 3’-OH 
de um nucleotídeo de RNA como ponto de 
ancoragem para o primeiro nucleotídeo de DNA 
− A replicação nessa forquilha ocorre em direções 
opostas nas duas fitas molde 
− Na fita líder (contínua), na qual o molde é orientado 
com a extremidade 5’ próxima à forquilha de 
replicação, a síntese de uma nova fita 
complementar pode ser contínua porque adiciona 
nucleotídeos na extremidade 3’ 
− Na fita descontínua, porém, a síntese ocorre em 
interrupções contínuas à medida que um novo molde 
é aberto pela DNA-helicase com a criação de 
sequencias de iniciadores de RNA periódicos 
• Isso resulta em pequenas sequencias, os 
fragmentos de Okazaki, com cerca de 1000-
2000 nucleotídeos em bactérias e cerca de 
100-200 nucleotídeos em eucariotos 
• Depois os primers devem ser removidos e 
substituídos por DNA e a ligação covalente 
final deve ser formada entre os fragmentos 
adjacentes 
− Em bactérias, a DNA-polimerase I remove os 
primers e insere os nucleotídeos de DNA 
− 
 
− A DNA-ligase catalisa a formação da ligação 
covalente final 
− Algumas enzimas envolvidas na replicação fazem 
parte de um complexo maior 
− A DNA-helicase e a primase são unidas como um 
primossomo, o qual separa as fitas parenterais e 
cria iniciadores de RNA espaçados ao longo da fita 
descontínua 
− Unir as proteínas ajuda a coordenar suas funções 
de maneira eficiente 
− O primossomo é associado com duas moléculas de 
DNA-polimerase III, uma para a fita continua e 
outra para a fita descontínua 
− Esse complexo é chamado de replissomo 
− Quando a polimerase da fita descontínua completa 
um fragmento de Okazaki, ela é liberada do molde 
e salta para o iniciador de RNA seguinte mais 
próximo para começar novamente 
− Sempre é possível haver erros nesses processos e 
as enzimas podem sofrer mutações – doenças 
genéticas 
− Muitos dos erros são detectados e corrigidos logo 
após a replicação por uma maquinaria de reparo 
celular 
− 
− 
− 
OBSERVAÇÕES 
− Os eucariotos têm várias DNA-polimerases 
diferentes e algumas podem atuar na correção de 
erros e no reparo de vários tipos de danos ao DNA 
− Como a DNA-polimerase necessita de um 
nucleotídeo 3’-OH preexistente para adicionar o 
primeiro nucleotídeo de DNA, ela não consegue 
replicar a extremidade 3’ inicial do cromossomo, já 
que não há lugar para a síntese de um iniciador 
− Mesmo que um iniciador fosse colocado na ponta, a 
DNA polimerase não conseguiria substituir os 
nucleotídeos de RNA mais distais sem um 3’-OH 
prévio para se ligar 
− Para prevenir o encurtamento da região 
codificante do DNA a cada ciclo de replicação, os 
cromossomos eucarióticos possuem sequencias 
repetidas nas suas extremidades (TTAGGG 250-
1500x) chamadas de telômeros 
• Esse DNA extra fornece um sitio para a 
formação do iniciador e evita o encurtamento 
do cromossomo no DNA codificador de 
informação 
 
 
MANIPULAÇÃO DA REPLICAÇÃO DO DNA: A 
REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE 
− É possível realizar o processo de replicação in 
vitro. Na replicação, é necessário: 
• Um molde de DNA fita simples e iniciadores 
para fornecer o grupo 3’-OH ao qual o novo 
nucleotídeo pode se ligar 
• DNA-polimerase 
• Quatro nucleotídeos 
− Para reproduzir esse processo in vitro, é 
necessário iniciadores: 
• São sequencias nucleotídica preparadas com 
18-22 bases que se ligam na região a ser 
amplificada 
1. Durante a PCR, esses componentes são 
manipulados em uma solução adequadamente 
tamponada por ciclos repetidos de 
aquecimento e resfriamentopara amplificar a 
região-alvo do DNA 
2. Uma pequena quantidade de DNA genômico é 
primeiramente aquecida a 94 a 95°C para 
separar a dupla-hélice em fitas simples 
3. A reação é, então, resfriada para uma 
temperatura entre 52°C e 58°C ou um pouco 
maior, a qual foi predeterminada como ótima 
para a hibridização dos dois iniciadores aos 
moldes de fita simples 
4. Após trinta segundos a um minuto, a 
temperatura é aumentada para 72°C, quando 
uma DNA-polimerase termorresistente de 
Thermus aquaticus (Taq polimerase, isolada de 
uma bactéria adaptada à vida em águas 
termais) estende a nova fita por cerca de 
1.000 bases 
5. A temperatura é então reduzida 
− OBS: Este ciclo de aquecimento e resfriamento 
pode ser repetido, de 25 a 35 vezes, produzindo 
uma grande quantidade de cópias da amostra de 
DNA-alvo 
− O uso de Taq polimerase termorresistente garante 
que a enzima não seja destruída cada vez que a 
reação é aquecida a 94 a 95°C para desnaturar o 
DNA 
TRANSCRIÇÃO E PROCESSAMENTO DO RNA 
− Transcrição: é o processo de síntese de uma 
molécula de RNA a partir do gene. 
− Antes que a transcrição possa ocorrer, a dupla 
hélice de DNA deve se desenrolar próximo ao gene 
que está sendo transcrito. A região do DNA aberto 
é chamada de bolha de transcrição. 
− O local no DNA de onde o primeiro nucleotídeo de 
RNA é transcrito é o sítio de iniciação e esse local 
é chamado de ‘+1’. Os nucleotídeos que ficaram 
‘para trás’ são numerados ‘-1’ em diante → é mais 
uma nomenclatura que pesquisadores usam para 
estudos 
− Pode ser dividida em 3 fases: 
• Iniciação da transcrição 
• Alongamento do RNA 
• Terminação 
− O reconhecimento do início do gene requer fatores 
de transcrição, que são proteínas que se ligam ao 
DNA e auxiliam a ligação da RNA-polimerase 
(complexo enzimático) a um promotor, que é uma 
sequência de nucleotídeos que fica no início do gene 
e deixam a RNA polimerase ou as suas proteínas 
auxiliares se ligarem ao DNA 
• Usando um molde de DNA, a RNA polimerase 
constrói uma nova de RNA através do 
pareamento de bases. Por exemplo, se houver 
um G no molde de DNA, a RNA polimerase 
adicionará um C à nova cadeia crescente de 
RNA. 
• A síntese ocorre à medida que a RNA-
polimerase se move ao longo da fita molde e 
catalisa a inserção de um nucleotídeo de RNA 
complementar à sequência molde de DNA 
• A RNA polimerase sempre constrói uma nova 
fita de RNA na direção 5' para 3' 
• Há três tipos diferentes de RNA polimerases: 
I, II e III. Cada uma especializa-se em 
transcrever determinadas classes de genes 
 
− OBS: A RNA-polimerase começa a sintetizar uma 
fita de RNA no promotor, de modo que cada 
transcrito possua um trecho de nucleotídeos antes 
daqueles que serão eventualmente traduzidos em 
um polipeptídio 
− Outros fatores de transcrição podem se ligar a 
curtas sequências de nucleotídeos próximas ao 
promotor e aumentar ou inibir a taxa de 
transcrição
 
− 
 
SOBRE REGIÕES PROMOTORAS NO DNA 
− Muitos promotores eucarióticos possuem uma 
sequência chamada de TATA box. 
 
 
− Ele é reconhecido por um dos fatores gerais de 
transcrição, permitindo que outros fatores de 
transcrição e eventualmente a RNA polimerase se 
liguem. Ele também contém muitos As e Ts, o que 
torna mais fácil de separar as fitas de DNA 
− Genes Sobrepostos: compartilham regiões 
− Genes Aninhados: utilizam diferentes partes da 
mesma sequência em ciclos de transcrição 
separados 
− A fita molde é definida pelos nucleotídeos da 
região promotora 
− Os nucleotídeos são adicionados ao transcrito de 
RNA na extremidade 3’-OH, como na replicação do 
DNA. A fita molde, portanto, é lida na direção 3’-
5’, já que o RNA é antiparalelo ao molde de DNA e 
está crescendo na extremidade 3’ 
 
− A transcrição começa quando a RNA-polimerase II, 
fatores de transcrição e um mediador se ligam À 
sequência promotora 
− Outra complicação nos eucariotos é que o 
cromossomo tem seu DNA envolvido por complexos 
proteicos de histonas, os nucleossomos. A 
cromatina precisa ser remodelada para remover os 
nucleossomos antes que a transcrição possa 
prosseguir. 
PROCESSAMENTO DO RNA NO NÚCLEO 
− O transcrito de RNA inicial, às vezes chamado de 
RNA nuclear heterogêneo (hnRNA) é processado 
para remoção dos íntrons 
− Os introns são removidos por um spliceossomo, 
composto por subunidades chamadas de 
ribonucleoproteínas nucleares pequenas (snRNPS) 
− Esse complexo de proteínas de RNA se ligam à 
sítios de splicing nas extremidades dos introns e 
clivam o DNA, ligando os exons adjacentes 
ADIÇÃO DE CAP E CAUDA 
− Há adição de moléculas cap e cauda nas duas 
extremidades do RNA inicial transcrito. 
• Elas exercem um papel de proteção, como as 
capas dianteira e traseira de um livro 
− CAP: adição de um cap de 7-metilguanosina na 
extremidade 5’ 
• A cap é uma guanina (G) modificada e protege 
o transcrito de ser quebrado 
• Ela também auxilia o ribossomo a se ligar ao 
RNAm e começar a leitura 
− CAUSA: adição de uma fita de adeninas como uma 
cauda poli-A na extremidade 3’ 
 
 
TRADUÇÃO 
− É o processo em que se formará uma proteína 
− RNA transportadores ou RNAt são "pontes" 
moleculares que conectam os códons do RNAm aos 
aminoácidos que eles codificam 
• Os nucleotídeos do RNAm são lidos pelo RNAt 
de 3 em 3 (trincas ou códons) 
• Em uma das extremidades de cada RNAt há 
uma sequência de três nucleotídeos 
denominada anticódon que pode se ligar a 
códons específicos do RNAm. A outra 
extremidade do RNAt transporta o 
aminoácido especificado pelos códons 
 
− Os aminoácidos (a.a.) tem um grupo amino ligado a 
um carbono e uma carboxila 
• Eles têm uma extremidade N-terminal e outra 
C-terminal 
• Os grupos ligados aos carbonos centrais 
influenciam na forma tridimensional e na 
polaridade do aminoácido 
• 
− Os RNAs catalíticos que fazem parte da estrutura 
do ribossomo ligam aminoácidos sequenciais na 
cadeia polipeptídica crescente 
− Ribossomos são as estruturas nas quais os 
polipeptídeos (proteínas) são construídos. Eles são 
feitos de proteínas e RNA (RNA ribossômico ou 
RNAr). Cada ribossomo tem duas subunidades, uma 
grande e outra pequena, que se reúnem ao redor de 
um RNAm 
− O código genético determina qual códon 
corresponde a cada aminoácido 
• Nosso códido genético é chamado de 
degenerado porque vários códons diferentes 
podem dar origem ao mesmo a.a. 
 
 
 
ETAPAS DA TRADUÇÃO 
INICIAÇÃO 
− O ribossomo se reúne em torno do RNAm a ser lido 
e do primeiro RNAt (o qual transporta o aminoácido 
metionina que corresponde ao primeiro códon, 
AUG) Essa configuração, chamada de complexo de 
iniciação, é necessária para que a tradução tenha 
início 
ALONGAMENTO – AUMENTO DA CADEIA 
− O RNAm é lido um códon por vez e o aminoácido que 
corresponde a cada códon é adicionado à cadeia de 
proteína 
− A cada vez um códon é exposto: 
• Um RNAt correspondente se liga ao códon 
• A cadeia de aminoácidos existente é ligada ao 
aminoácido do RNAt 
• O RNAm é deslocado em 1 códon no ribossomo, 
expondo um novo códon para ser lido 
− Se ocorrer malpareamento, o alongamento é 
interrompido até que o tRNA malpareado saia do 
sítio que está 
TERMINAÇÃO 
− É a etapa que a cadeia de polipeptídeo terminada é 
liberada. 
− Ela tem início quando um códon de parada (UAG, 
UAA ou UGA) entra no ribossomo, permitindo que 
a haja separação da cadeia do RNAt 
EVENTOS PÓS-TRADUCIONAIS 
− Depois da terminação, o polipeptídeo pode precisar 
dobrar-se na forma 3D correta através do 
processamento (tais como a remoção de 
aminoácidos), ser enviado para o lugar certo na 
célula, ou se combinar com outros polipeptídeos 
antes que possa atuar como uma proteína funcional 
FATORES QUE AFETAM A FORMA E A FUNÇÃO 
DAS PROTEÍNAS 
− A sequência de aminoácido na proteína determina 
sua função, mas não é uma relação direta 
− As cadeias laterais dos aminoácidospodem reagir 
entre si, com o citosol ou com a bicamada lipídica 
− Além disso, a ligação da proteína a cofatores pode 
mudar sua função 
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS 
− 1° - PRIMÁRIA: é a sequência de aminoácidos 
− 2° - SECUNDÁRIA: é a maneira como se 
estabelece as ligações de hidrogênio 
• Pode ser alfa-hélice ou folha beta-pregueada 
− 3° - TERCIÁRIA é a forma tridimensional na 
proteina 
• Outras proteínas, como chaperonas, ajudam a 
produzir a forma adequada da proteina 
− 4° - QUATERNÁRIA: é quando duas ou mais 
proteínas se ligam para formar um complexo 
 
− A forma das proteínas não é estática, pois podem 
ser alteradas para realizar funções 
• As proteínas alostéricas são aquelas que 
sofrem alterações reversíveis quando se ligam 
a outra molécula 
MODIFICAÇÕES PÓS-TRADUCIONAIS 
− A estrutura da proteina pode ser alterada de 
diversas formas, como: 
• Adicionando ou removendo aminoácidos 
• Se tornando ativadas 
• Clivadas para produzir vários polipeptídeos 
• Pode ocorrer metilação, fosforilação, 
glicosilação 
• Podem ser transportadas ou 
compartimentalizadas dentro da célula 
✓ Proteínas envolvidas na síntese de ATP 
vão para as mitocôndrias 
PLEIOTROPIA 
− Pleiotropia é o fenômeno em que um par de genes 
alelos condiciona o aparecimento de várias 
características no mesmo organismo. 
• A pleiotropia mostra que a ideia mendeliana, 
de que cada gene afeta apenas uma 
característica, nem sempre é valida 
− Um defeito genético, por menor que seja, pode 
acarretar consequências no organismo inteiro 
DISTÚRBIOS CONGÊNITOS DE GLICOSILAÇÃO 
− Glicosilação é um tipo de modificação pós-
traducional 
− Há pelo menos 11 rotas de glicosilação 
identificadas, que exercem papel importante na 
conclusão da produção de proteínas. 
• A glicosilação ligada a N envolve a ligação de 
um glicano ao nitrogênio da amida das 
asparaginas; 
• A glicosilação ligada a O envolve a ligação ao 
oxigênio da oxidrila da serina ou da treonina. 
− Há mais de 30 condições chamadas de “síndromes 
de glicoproteínas deficientes em carboidratos”. 
Atualmente são chamadas de “distúrbios 
congênitos de glicosilação - CDGs” 
− O espectro clinico delas é muito variável, pode ir 
de neonatos muito graves até adultos com sintomas 
leves 
− Eles geralmente se manifestam como distúrbios 
multissistêmicos. Os CDGs devem ser incluídos no 
diagnóstico diferencial de sintomas tão variados 
quanto problemas nos sistemas nervoso, ocular, 
esquelético, de coagulação ou imune 
− Eles podem apresentar características não 
específicas, tais como anormalidades de 
crescimento ou baixo tônus muscular. Os CDGs 
devem ser considerados em praticamente todo 
paciente com problemas multissistêmicos não 
explicados 
• Felizmente, um teste simples e relativamente 
barato está disponível como uma primeira linha 
de avaliação. Esse teste, chamado de 
“focalização isoelétrica da transferrina”, 
observa a migração da proteína transferrina 
em uma eletroforese em gel. No caso de 
glicosilação anormal, a proteína irá migrar no 
gel com um padrão diferente do normal 
SÍNDROME DE JAEKEN 
− O distúrbio congênito de glicosilação tipo 1a (CDG 
la) também foi chamado de síndrome de Jaeken. É 
a forma mais comum de CDG e foi a primeira a ser 
descrita. 
− Sabe-se que é causado por uma deficiência da 
enzima fosfomanomutase 2. 
• Essa deficiência resulta em glicoproteínas 
com níveis reduzidos de ácido siálico. 
− Os pacientes com CDG 1a tipicamente apresentam 
sintomas neurológicos que incluem déficits 
cognitivos, hipotonia central (supranuclear), 
reflexos de estiramento reduzidos e ataxia do 
tronco. 
− Outras características que podem estar presentes 
incluem miocardiopatia, fígado aumentado e 
fibrótico e problemas renais. Anormalidades 
endócrinas, imunológicas e de coagulação 
também podem estar envolvidas. 
− Pode haver um número de pistas importantes vistas 
no exame físico que podem alertar o médico para o 
possível dignóstico. Tais características incluem: 
• Características faciais dismórficas, mamilos 
invertidos, distribuição anormal de gordura 
subcutânea e aspecto de “casca de laranja” em 
áreas da pele. 
SÍNDROME DE CHARGE 
− MUTAÇÃO: É uma doença autossômica dominante, 
embora a maioria dos casos seja esporádica, devido 
a mutações 
• O CHD7 localizado no locus 8q12 é o único 
gene conhecido associado a essa síndrome e 
encontra-se mutado em mais de 95% dos 
paciente e em 60-70% de pacientes suspeitos 
• A causa dessa síndrome ainda não é bem 
definida, mas parece resultar de anomalias 
especificas da diferenciação cerebral, uma 
complexa neurocristopatia 
− SINTOMAS: A maioria dos pacientes com S. 
Charge tem anosmia e hipogonadismo 
hipogonadotrófico (HH) 
− O acrônimo Charge significa: 
• C – coloboma 
• H – cardiopatia congêninta (Heart 
malformation) 
• A – atresia de coanas 
• R – Atraso de crescimento e/ou 
desenvolvimento (Retardation of growth 
and/or development) 
• G – Anomalias genitais (Genital anomalies) 
• E – Anomalias de ouvido (Ear anomalies) 
− DIAGNÓSTICO: A pesquisa da mutação desse 
gene está indicado depois do estabelecimento do 
diagnóstico clinico e nos casos atípicos ou parciais 
• O exame de cariótipo deve ser feito para 
excluir cromossomopatias 
• O pico pós-natal de LH e FSH permite fazer 
diagnostico de HH nos primeiros 6 meses de 
vida. Depois disso, só volta a ser possível por 
volta dos 13-14 anos se houver atraso 
pubertário 
− TRATAMENTO: pode haver reposição de 
testosterona para meninos com atraso de 
puberdade ou para RN para promover o 
crescimento do pênis 
• Pode haver terapia com estrogênio na 
puberdade feminina 
− O manejo do caso deve ser multidisciplinar 
− 
SÍNDROME DE NOONAN 
− Os genes PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS e SHOC2 
foram relacionados com a etiologia da síndrome e 
são responsáveis pela via de sinalização RAS/MAPK 
− Existem casos em que a mutação ocorre após a 
concepção (mutação de novo) 
− Está intimamente relacionada a graves 
malformações cardíacas, sendo a segunda causa 
mais prevalente, ficando somente atrás da 
trissomia do 21 
− Facies típica, pescoço alado, pectus carinatum, 
baixa estatura, estenose pulmonar, cardiomiopatia 
hipertrófica, alterações dermatológicas, 
oftalmológicas e renais, displasia linfática, 
deficiência dos fatores de coagulação e 
criptorquidia 
− O seu diagnóstico é, portanto, dificultado pela 
variedade dos achados semiológicos e, por isso, 
subdiagnosticada 
− A anomalia congênita mais comum é o defeito 
cardíaco. Dessa forma, é preconizado que todos os 
pacientes devem ser submetidos a uma avaliação 
cardiológica por um especialista ao momento do 
diagnóstico 
− MUTAÇÃO: Cada uma dessas anomalias 
cardiovasculares está relacionada com um 
determinado tipo de mutação gênica, sendo a 
mutação no gene PTPN11 a responsável pela 
estenose pulmonar valvar com folhetos displásicos, 
deformidade mais prevalente na síndrome de 
Noonan 
 
− SINTOMAS: A deformidade torácica e a baixa 
estatura são estatisticamente significantes nesses 
pacientes (58% e 76% respectivamente). Há 
muitos defeitos congênitos cardíacos. Há baixa 
estatura e atraso na puberdade 
• No recém-nascido o que chama a atenção é a 
macrocefalia, fronte larga e alta, 
hipertelorismo, proeminência ocular, palato 
alto, dobras epicânticas e ptose palpebral 
• As orelhas têm implantação baixa, com 
rotação posterior, formato oval e lóbulo 
espessado 
• O lábio superior tende a ter uma linha de sulco 
profunda e geralmente, o pescoço é curto, com 
excesso de pele, possui nariz curto e cabelos 
de baixa implantação 
• Na infância e adolescência as características 
fenotípicas são mais atenuadas 
− TRATAMENTO: O tratamento inicial dessa 
anomalia é o uso de betabloqueadores ou 
amiodarona nos casos de arritmia 
HETEROGENEIDADE FENOTIPICA EM 
PACIENTES COM LIPODISTROFIA ASSOCIADA 
A MUTACOESNO GENE LMNA 
− As lipodistrofias sao um grupo heterogeneo de 
disturbios do tecido adiposo caracterizadas por 
distribuicao alterada de gordura corporal e 
complicacoes metabolicas 
− Podem ser classificadas de acordo com o padrao 
clinico da perda de gordura (formas generalizadas 
ou parciais) ou de acordo com sua origem (formas 
adquiridas ou geneticas familiares) 
− Dentre as formas geneticas a mais prevalente e a 
lipodistrofia parcial familiar (LPF) 
− 
LIPODISTROFIA PARCIAL FAMILIAR (LPF) 
− Trata-se de doenca de heranca autossomica 
dominante que se caracteriza por perda do tecido 
adiposo subcutaneo em extremidades e tronco com 
acumulo de gordura em face, pescoco e regiao 
intra-abdominal 
− Os pacientes afetados apresentam resistencia a 
insulina importante, com consequente 
desenvolvimento de diabetes mellitus, acanthosis 
nigricans, hirsutismo e sindrome dos ovarios 
policisticos 
− E uma doenca fenotipica e geneticamente 
heterogenea, sendo causada por mutacoes nos 
genes LMNA, PPARG, AKT2, PLIN1, CAV1 e CIDEC 
− Em relacao a LPF associada a mutacoes no gene 
LMNA, conhecida como LPF tipo 2 (variante de 
Dunnigan), aproximadamente 75% dos pacientes 
apresentam mutacoes envolvendo o residuo 
arginina na posicao 482 
− Mutacoes no gene LMNA estao associadas a 
diversas outras doencas chamadas de laminopatias, 
as quais apresentam fenotipos heterogeneos 
incluindo doencas da musculatura estriada, 
neuropatias perifericas, sindrome de 
envelhecimento precoce, alem das sindromes 
lipodistroficas 
− 
−