Farmacodinâmica II e III

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BBPM1 Farmacologia – AULA LUCAS 
Relação fármaco-receptor 
-Mecanismos farmacológicos desencadeados em alvos 
-Relação dose X efeito ou concentração X resposta 
-Variações de resposta 
 A FORMA COMO A INTERAÇÃO ACONTECE MUDA TUDO 
-Interação ligante-receptor  modelo chave-fechadura 
1. Chave não entra 
2. Chave entra mais não mexe 
3. Chave entra e mexe pouco 
4. Chave entra, gira e abre 
A chave é capaz de promover alterações na fechadura para que a fechadura funcione direito 
 TEORIA DA OCUPAÇÃO DE RECEPTORES – CLARK 1920 
-Para que um fármaco tenha um efeito farmacológico e desencadeie um mecanismo de ação em um alvo precisa 
interagir com esse alvo 
-O fármaco ocupa sítios ativos e desencadeia alguns mecanismos 
“O efeito farmacológico é proporcional à fração de receptores ocupados pelo fármaco, sendo máxima com 
ocupação total (100%)”  conforme o fármaco vai se ligando ao receptor, o efeito vai aumentando  o máximo 
efeito possível é quando o fármaco ocupa todos os receptores 
-Essa teoria tem relação com afinidade: é a tendência do fármaco a se ligar ao sítio receptor 
Maior a afinidade: maior a chance de se ligar a um alvo 
OPÇÕES DE REAÇÕES QUÍMICAS: 
A. Não possuir nenhuma afinidade com o receptor  não é um ligante 
B. Tem uma estrutura que é complementar ao receptor  consegue a interação  é reversível 
Há uma maior tendência do complexo chave-fechadura se dissocie 
C. Fármaco interage com uma afinidade muito maior que B  chance maior da ligação não se dissociar 
 
 
 
 
Kd: constante de dissociação: probabilidade de se dissociar 
Ka: constante de associação 
SÃO CARACTERÍSTICAS DO LIGANTE 
 
 
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RELAÇÃO DOSE (CONCENTRAÇÃO) X OCUPAÇÃO DE RECEPTORES 
-Em geral, em modelos biológicos dificilmente há gráficos lineares de 
ocupação  a ocupação de sítios são saturáveis  faz com que essa 
distribuição não seja linear 
 
- 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
-Momento de quebra (//)  significa que, muitas vezes, para alcançar o 100%, precisa aumentar demasiadamente a 
dose do fármaco  momento de descontinuidade no gráfico 
- Nem sempre alcança 100% de interação  há fármacos que não conseguem  ao mesmo tempo que o fármaco 
está se ligando, ele também está se desligando 
-Kd: será SEMPRE a concentração onde se tem 50% da ocupação máxima daquele fármaco 
-Quando menor o Kd, maior a afinidade do fármaco pelo receptor  pois o gráfico será mais íngreme, e o eixo X 
será muito menor ( o Kd fica no eixo X)  menos o Kd mais rápido se consegue uma concentração padrão 
 
 
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A AFINIDADE NÃO PREDIZ EFEITO 
-Refuta a teoria do clark 
-Há fármacos que possuem alta afinidade a seus receptores mas não causam efeito nenhum 
-Para ocorrer a ativação  o fármaco precisa conseguir induzir alterações conformacionais cara causar a ativação 
-A afinidade é importante, mas não é o suficiente para determinar uma resposta frente a interação com receptor 
 
 TEORIA DOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS – ARIENS 1954 
“Deve haver algo além da simples ocupação do receptor pelo ligante para determinar respostas farmacológicas 
consequentes” 
- Fala sobre se um fármaco ligado ativa ou não ativa um receptor 
ATIVIDADE INTRÍNSECA (ALFA): tendência de ativar o receptor quando o fármaco se liga 
Essa ativação DEPENDE de mudança conformacional 
AGONISTA: Consegue causar uma alteração conformacional que ativa o receptor 
ANTAGONISTA: Se liga, porém não consegue mudar a conformação  apenas ocupa o receptor  receptor a 
menos para o B se ligar  antagonisa a possibilidade de B se ligar 
 
RELAÇÃO DOSE (CONCENTRAÇÃO) X EFEITO (RESPOSTA) 
 
 
 
 
 
 
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-POTÊNCIA: capacidade do fármaco de fornecer um efeito ao ser administrado em pequenas doses  depende da 
afinidade e atividade intrínseca 
Ajuda a determinar a dose a ser utilizada na clínica 
-Para determinar a potência, precisa de COMPARAÇÃO  um fármaco não é potente por si só 
HÁ FÁRMACOS QUE TEM EFEITO SUBMÁXIMO 
Mesmo ocupando e ativando os receptores, sua resposta pode não ser tão intensa  pode variar de 0 a 1 
 
-AGONISTA TOTAL: Tem atividade intrínseca de 1 consegue gerar um efeito máximo 
-AGONISTA PARCIAL: Gera um 
efeito, mas não alcança o máximo 
-ANTAGONISTA: não se liga e não 
causa absolutamente NADA 
UMA MESMA SUBSTÂNCIA PODE 
SER OS 3, DEPENDENDO DO ÓRGÃO 
 
 
 
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EFICÁCIA 
 Capacidade de um fármaco em causar respostas  relação direta com atividade intrínseca (efeito) 
-Depende do número de receptores e amplificação (tecido) 
-Ajuda a comparar a eficácia terapêutica de fármacos 
 
POTÊNCIA X EFICÁCIA 
 
ATIVIDADE CONSTITUTIVA DE RECEPTORES 
 Receptores multiconformacionais em alteração espontânea (não possuem uma conformação única) 
-Alterações constantes das conformações regidas pela termodinâmica 
-Os receptores tem várias conformações possíveis 
-As conformações se alteram mesmo sem a ligação receptor-ligante 
Como se o organismo tem uma atividade constitutiva basal  como se a fechadura, de vez enquando, abrisse 
sozinha (o receptor pode se ativar sozinho) 
Um antagonista é um fármaco que não tem preferência por nenhuma conformação (ativa inativa)  ele se liga 
 
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nos dois 
O agonista tem uma preferência por conformações ativadas 
 
Sem ligantes, uma fração de receptores está na forma ativa (ativação constitutiva depende do receptor, tecido, 
etc...). 
 
Ativação constitutiva: Geração de formas ativas sem 
ligantes 
1. Agonistas preferem formas ativas  toda vez que ele 
se liga ele mantem o receptor na forma ativada e impede 
com que ocorra a inativação 
2. Conformações são “mantidas” pelo agonista ligado; 
3. O equilíbrio nativo dos receptores é “deslocado” para 
formas ativas  desequilíbrio 
-Antagonistas não tem preferência (“só ocupam”) por 
isso antagonistas não tem efeito* 
A ocupação do antagonista no receptor será 
proporcional a quantidade de receptores  não altera a 
reação de equilíbrio entre as duas reações 
 
 
 
 
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 O BALANÇO DE FORMAS ATIVAS/INATIVAS VARIA ENTRE SISTEMAS 
-Um ligante que prefere a conformação inativa “desloca o equilíbrio” nesse sentido  OU SEJA, esses fármacos tem 
efeito contrário ao agonista  agonistas inversos (α < 0). 
-Se liga e causa o efeito contrário do q o agonista causa 
CURVA DOSE X EFEITO DE LIGANTES 
 
Agonista inverso parcial: está entre o agonista inverso e o antagonista  fornece um efeito parcial de um total 
Os agonistas totais são apenas comparativos  se for encontrado outro fármaco com taxa de resposta maior 
(efeito)  o gráfico mudaria e esse novo fármaco seria o total 
SÃO SEMPRE RELATIVOS A OUTRAS SUBSTÂNCIAS 
 
 
A. SÍTIO RECEPTOR: 
-competitivos: antagonista se liga ou interage com o mesmo sítio de interação que o agonista 
A concentração do agonista e antagonista podem ser decisivas para o efeito predominante 
-Se aumenta a dose do agonista, é possível atingir seu efeito máximo (é o que mostra no gráfico  a curva 
não muda, mas ela vai mais para a direita, o que significa que, com doses mais altas, atinge Emax 
Como se diminui a potencia do agonista quando se adiciona o antagonista 
 
 
 
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-não competitivos: Antagonista não compete com o mesmo sítio  pode interagir com outro sítio ou na 
cascata intracelular do receptor  podem bloquear vias intracelulares 
Não tem relação com dose: mesmo que aumenta a dose/concentração de um agonista, se tem um 
antagonista não competitivo atuando, este impede a ativação do receptor por outras formas/sítios 
Logo, aumentar a concentração do agonista não será suficiente para reestabelecer o efeito 
 
B. TIPO DE LIGAÇÃO: 
-reversível: ligação transitória 
-irreversível: Ligação covalentepseudoirreversível: quando tem uma ligação tão forte, que pode manter ligada por horas, dias, semanas 
 
o ANTAGONISTAS REDUZEM IGUALMENTE O EFEITO DE QUALQUER AGONISTA 
-Seja parcial, total 
 
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o Agonista parcial atua como antagonista de um agonista pleno 
Um agonista parcial e um agonista pleno atua no mesmo sítio receptor 
Ao adicionar um agonista pleno junto com um agonista parcial  o antagonista parcial vai atuar como um 
antagonista competitivo reversível 
o MÚLTIPLOS SÍTIOS RECEPTORES COM LIGANTES PRÓPRIOS 
-SÍTIO ORTOSTÉRICA: Mesmo local que o ligante/fármaco  fármaco x se liga a um sítio 
Comanda o sítio 
-SÍTIO ALOSTÉRICO: Outro sítio que não o ortostérico no mesmo alvo farmacológico, todo sítio que não for 
ortostérico 
-Os sítios não são capazes de causar um efeito por sozinho  ou tem muito pouco efeito ou nenhum 
Mas pode facilitar algumas conformações dos receptores 
 
 
 
 
 
 
 
 
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o Moduladores alostéricos favorecem algumas conformações 
- Pouco ou nenhum efeito por si só. 
 
-AGONISTA ALOSTÉRICO: favorece conformações que aumentam afinidade do receptor pelo agonista ortostérico 
-INIBIDOR ALOSTÉRICO: favorece conformações menor afinidade ao agonista ortostérico  pode ser visto como um 
inibidor não competitivo 
 
Há alteração da frequência natural de ocorrência das conformações possíveis 
o INTERAÇÃO ENTRE MODULADORES ALOSTÉRICOS E OUTROS LIGANTES 
Inibidor alostérico= antagonista não 
competitivo 
 Moduladores alostéricos podem ter efeitos 
na redução da potência e efeticácia quando 
eles atuam como inibidores alostéricos 
Agonista alostérico: desloca o gráfico para a 
esquerda  facilita a ação do agonista 
Aumento da potencia e eficácia 
EX: Benzodiazepínicos sedativos, 
ansiolíticos  não ativam canal GABA A 
sozinhas -> Aumentam a chance de ligação 
GABA 
 
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o A OCUPAÇÃO DE RECEPTORES PARA GERAR Emax É SUBMÁXIMA 
-O organismo tem muito mais receptores que o 
necessário para causar uma resposta máxima --> 
isso se dá pq o organismo otimizar a resposta 
EX: se apenas 5 receptores de adrenalina são 
suficientes para causar a resposta máxima, nesses 5 
receptores terão que ter muita adrenalina 
Já se tem 100 receptores e libera uma quantidade 
muito pequena, aumenta a chance dos 5 
receptores serem ocupados 
Não precisa ocupar todos os receptores para causar 
efeito máximo 
Os receptores que sobram  são chamados de 
receptores de reserva  estão ali para aumentar a 
sensibilidade do organismo 
-Grande densidade de receptores garantes alta 
sensibilidade 
 
o REPRESENTAÇÃO POPULACIONAL DE EFEITOS DESEJADOS/INDESEJADOS 
-Indice terapêutico: indica amplitude da janela terapêutica 
Quando mais larga a janela terapêutica, maior é o índice terapêutico 
 
 
 
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o SINERGISMO – Efeitos combinados 
-Aditivo: soma de efeito terapêutico, ↓indesejado (1+1=2) 
Tem mecanismos de ação parecidos ou atuando na mesma bia 
EX: MIGRAINEX: AAS + PARACETAMOL  antiinflmatórios não esteroidais  a junção deles possibilita dose 
menores de cada um e o seus efeitos são somados com redução dos efeitos indesejados 
- Supra-aditivo: ↑que a soma do efeito terapêutico (1+1=3). 
O efeito terapêutico final é maior do que o efeito da soma dos fármacos individual 
Funciona em fármacos que tem vias de ação muito distintas 
EX: PARACETAMOL + CODEÍNA: a mistura desse dois mecanismo é diferente da soma 
Um potencializa o efeito do outro 
o ANTAGONISMO – Efeitos que se anulam 
1. FÍSICO-QUÍMICO: Entre fármacos e/ou nutrientes 
Duas substâncias que interagem entre si ou substância da alimentação que impede a absorção do fármaco 
2. FARMACOCINÉTICO: Aumento da metabolização e excreção 
3. FISIOLÓGICO: Mecanismos que se contrapõem  não interagir entre si, mas causam alterações fisiológicas 
que se contrapõe 
4. RECEPTORES: Antagonismo propriamente dito  competição 
5. POR ADAPTAÇÃO: Contrabalanço homeostático 
o AGONISTAS TENDENCIOSOS (enviesados) 
interage com um alvo e faz com que esse alvo 
prefira uma via específica 
Fármacos ou ligantes que conseguem preferir uma 
conformação e é capaz de induzir uma resposta das 
várias possíveis 
Eficácia colateral: quando vc tem a possbilidade de 
ter eficácia em uma via e não em outra 
 
 
o ANTAGONISTAS PERMISSIVOS (enviesados) 
-Impedem seletivamente que algumas vias 
sejam recrutadas 
-Em geral, modulação em sítios alostéricos 
Interagir com o alvo  impedir o recrutamento 
de algumas respostas celulares, mas não todas