Trombofilias Hereditárias

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Carolina Lucchesi | Medicina UNIT 
 
Trombofilias Hereditárias 
O termo trombofilia refere-se à tendência para o 
desenvolvimento de trombose. A trombofilia pode ser 
de causa adquirida ou hereditária. 
A Trombofilia Hereditária (TH) refere-se a uma 
tendência geneticamente determinada para o 
desenvolvimento de trombose 
Quase sempre o termo é mais empregado na 
abordagem do Tromboembolismo Venoso (TEV). 
O tromboembolismo pode ser arterial ou venoso, de 
acordo com o tipo de vaso acometido, se artéria ou 
veia, respectivamente 
Tríade de Virchow: dano ao endotélio vascular, estase 
sanguínea e tendência a hipercoagulabilidade 
No caso do TE arterial, a patogênese envolve as 
alterações na parede do vaso (arteriosclerose) e fatores 
de risco tais como hipertensão, tabagismo, diabetes e 
dislipidemia. Por outro lado, no TEV, a patogênese 
envolve fatores que levam a estase, imobilização e 
hipercoagulabilidade. 
O TEV refere-se a obstrução da circulação por coágulo 
formado localmente (trombo) ou liberado de um 
trombo formado em outro local no corpo (êmbolo). 
Suas principais manifestações clínicas são a Trombose 
Venosa Profunda (TVP) e a Embolia Pulmonar (EP). 
Etiopatogenia 
Podem ocasionar deficiências quantitativas, 
qualitativas (funcionais) ou ambas. A deficiência 
quantitativa ocorre quando a mutação determina uma 
redução dos níveis de RNA mensageiro ou afeta uma 
porção da proteína essencial para a sua estabilidade ou 
conformação. A deficiência qualitativa ocorre quando 
a mutação provoca a substituição de um aminoácido 
que é essencial para a plena atividade da proteína 
Mutações associadas à “perda de função” são mais 
raras e relacionam-se, em geral, a um risco mais 
elevado para TEV 
Epidemiologia 
O TEV é uma doença multicausal 
Aproximadamente 50% dos casos de TEV idiopático 
estão associados a fatores genéticos identificáveis 
Classificação das trombofilias hereditárias 
Deficiências dos anticoagulantes naturais: proteína C, 
proteína S e antitrombina 
A Antitrombina (AT) é um importante anticoagulante. 
A deficiência de AT é herdada como caráter 
autossômico dominante. Mais de 250 mutações, sendo 
a maioria em heterozigose, foram descritas em 
associação com a deficiência 
A deficiência homozigótica de AT parece ser 
incompatível com a vida, sendo raramente relatada. A 
deficiência de AT pode ser também de causa adquirida 
devido à doença hepática, uso de heparina, Coagulação 
Intravascular Disseminada (CIVD) e síndrome 
nefrótica. 
A Proteína C (PC) é uma glicoproteína dependente da 
vitamina K sintetizada pelo fígado sob forma inativa. 
A PC é ativada pela trombina ligada a trombomodulina 
e essa ativação é incrementada em mais de 10 vezes 
pela ligação ao receptor endotelial da PC. A PCa 
inativa os cofatores Va e VIIIa inibindo, assim, a 
geração de trombina 
Por causa de dificuldades relacionadas a dosagem 
laboratorial, a deficiência de PS é a mais difícil de se 
diagnosticar. Atualmente, ela é classificada em dois 
tipos, tipo I (quantitativo) e tipo II (qualitativo), sendo 
o primeiro associado a aproximadamente 90% dos 
casos da doença. As causas de deficiência adquirida de 
PS incluem o uso de medicamentos, tais como 
cumarínicos, estrógenos, L-asparaginase, e outras 
condições, tais como doença hepática, síndrome 
nefrótica, gravidez, CIVD e LES. 
Resistência a proteína C ativa e fator V 
Durante o processo fisiológico da hemostasia, o FVa é 
inativado pela PC. A troca do aminoácido arginina 
para glicina retarda essa inativação levando a uma 
resistência do FVa à ação da PCa 
O FV Leiden é a causa mais comum de TH nos países 
do hemisfério norte, podendo acometer até 50% de 
pacientes com TEV 
Mutação no genoma da protrombina 
O segundo fator mais prevalente de TH é a mutação 
puntiforme (G20210A) na região terminal, não 
traduzida do gene da PT, que leva a níveis plasmáticos 
aumentados dessa proteína 
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É duas vezes mais prevalente no sul do que no norte da 
Europa, sendo também rara em indivíduos asiáticos e 
africanos. 
Níveis plasmáticos elevados de proteínas da 
coagulação 
O aumento dos níveis plasmáticos de várias proteínas 
da coagulação, tais como fibrinogênio, fator VII e fator 
VIII, se relaciona a um risco aumentado de TEV não 
foram completamente elucidadas, podendo estar 
relacionadas a fatores hereditários ou adquiridos 
Diagnóstico 
A caracterização do evento quanto a sua relação com 
situações de risco para trombose (TEV secundário) ou 
não (TEV idiopático) é fundamental. Praticamente não 
existe achados clínicos específicos da TH, exceção 
feita a purpura fulminans neonatal ou necrose de pele 
induzida por cumarínico. 
Diagnóstico Laboratorial 
Hemograma, testes de triagem da coagulação como 
tempo de protrombina, Tempo de Tromboplastina 
Parcial ativado (TTPa), tempo de trombina, função 
renal e hepática. 
Quando recomendado, para a propedêutica das TH, 
devem ser realizados testes funcionais para AT e PC, 
teste antigênico para PS livre, pesquisa de RPCa (e se 
positiva, análise genética para FV Leiden) e análise 
genética da mutação da PT G20210A 
Com exceção dos dois testes genéticos (FV Leiden e 
mutação da PT G20210A), os resultados dos demais 
testes podem sofrer alterações em consequência do 
evento trombótico ou da terapia anticoagulante. Por 
isso, recomenda-se que os mesmos sejam realizados 
pelo menos 3 meses após o evento trombótico agudo e 
pelo menos 4 semanas após a suspensão da terapia 
anticoagulante 
Dosagens de AT, PC e OS. As dosagens de PC e PS 
não devem ser realizadas durante o uso de 
cumarínicos, por serem fatores dependentes de 
vitamina K. Caso a anticoagulação não possa ser 
suspensa para a coleta da amostra, recomenda-se trocar 
a terapia para heparina por pelo menos 2 semanas 
antes da realização dos testes. 
Tratamento 
O tratamento dos eventos trombóticos associados a TH 
deve levar em consideração o tratamento dos eventos 
agudos, a profilaxia primária em indivíduos 
assintomáticos e a profilaxia secundária. 
Tratamento dos eventos agudos 
O tratamento do TEV agudo deve ser realizado com 
Heparina Não Fracionada (HNF) ou heparina de baixo 
peso molecular (HBPM) e anticoagulante oral 
A duração da terapia anticoagulante após um episódio 
de TEV agudo em pacientes com TH é variável, 
podendo ser recomendada por um tempo mínimo de 3 
meses (quando associada a um fator de risco 
transitório) até 12 meses (se trombose idiopática ou 
TEV em sítios não usuais, por exemplo, em vaso 
cerebral ou mesentérico) 
Uma entidade grave denominada purpura fulminans 
pode ocorrer em recém-nascidos acometidos pelas 
deficiência de PC e OS. Esses pacientes devem ser 
tratados com transfusão de crioprecipitado, plasma 
fresco congelado, e warfarina em dosagem suficiente 
para que se mantenha o RNI entre 3,5 e 4,5. Ainda, a 
warfarina deve ser iniciada com cautela e em baixas 
doses (2 mg) em pacientes sabidamente acometidos 
pelas deficiências de PC e PS, pois nesses casos há 
risco de desenvolvimento de necrose subcutânea, 
devido a um estado protrombótico transitório, 
O concentrado de PC é indicado para tratar purpura 
fulminans, deficiência de PC grave com CIVD ou TEV 
agudo. O concentrado de AT é indicado para pacientes 
com deficiência hereditária de AT para 
tromboprofilaxia cirúrgica, durante gravidez e pós-
parto e nos casos de resistência a heparina apesar de 
altas doses 
Profilaxia Primaria 
No caso de um indivíduo ser diagnosticado com uma 
das deficiências dos anticoagulantes naturais (PS, PC, 
AT), FV Leiden e mutação da PT G20210A, 
recomenda-se que os familiares de primeiro grau sejam 
testados especificamente para a condição encontrada 
Apesar do uso de anticoagulante não estar indicado nos 
portadores assintomáticos, o tratamento profilático 
pode estar indicado em situações de risco, tais como 
gravidez, puerpérioe pré-operatório de grandes 
cirurgias, uma vez que essa medida reduz 
significativamente o risco de trombose. 
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Profilaxia Secundaria 
A decisão de se instituir profilaxia secundária é 
complexa e deve considerar: 
1. o risco de um novo evento trombótico; 
2. as consequências de um novo evento 
trombótico caso o paciente não esteja 
anticoagulado; 
3. o risco de sangramento relacionado ao uso de 
anticoagulante 
4. a preferência do paciente 
Na maioria dos casos, a profilaxia secundária para 
TEV em pacientes com TH é realizada através da 
administração de cumarínicos, mais frequentemente a 
warfarina, para manter o RNI entre 2 e 3. 
O risco de sangramento é geralmente maior em idosos 
(acima dos 65 anos) 
O risco de sangramento é inversamente proporcional 
ao tempo de uso da anticoagulação oral. 
 
Trombofilias Adquiridas 
Síndrome antifosfolípide, malignidade e outras 
doenças clonais, estado pós-operatório, determinadas 
doenças reumatológicas, gestação e tratamento 
hormonal estrogênico, presença de cateter venoso 
central e emprego de alguns agentes terapêuticos. Mais 
recentemente, foi demonstrado que outros fatores 
também aumentam o risco de TEV, como obesidade, 
hipertensão arterial, diabetes melito, síndrome 
metabólica e distúrbios hormonais 
Síndrome Antifosfolípede 
A Síndrome Antifosfolípide (SAF) é uma doença 
autoimune caracterizada pela presença de anticorpos 
antifosfolípides e, no mínimo, uma manifestação 
clínica, sendo as mais comuns a trombose arterial ou 
venosa e a perda fetal recorrente 
A SAF pode ocorrer de maneira isolada, quando é 
chamada de SAF primária, ou em associação com 
outras condições, principalmente doenças do tecido 
cone tivo, em particular o lúpus eritematoso sistêmico, 
quando é classificada como SAF secundária. Os 
anticorpos antifosfolípides correspondem a uma 
família heterogênea de imunoglobulinas, que, dentre 
outros, incluem o anticoagulante ou inibidor lúpico, os 
anticorpos anticardiolipina e os anticorpos 
antiglicoproteína Iß2 
A associação entre trombose e anticorpos 
antifosfolípides decorre da demonstração da maior 
prevalência desses anticorpos em pacientes com 
eventos vaso-oclusivos. 
Patogênese 
Vários mecanismos foram propostos para explicar a 
ação desses anticorpos: a) inibição da proteína C 
ativada; b) ligação às plaquetas e promoção da sua 
ativação; c) interação com as células endoteliais, que 
passam a expressar moléculas de adesão, com ligação 
de monócitos, resultando na expressão do fator 
tecidual e um estado procoagulante; d) inibição da 
atividade da antitrombina; e) ativação da via do 
complemento, com geração de produtos de degradação 
que levam a um estado de inflamação e trombose, e f) 
ligação a várias proteases relacionadas com a 
coagulação e fibrinólise, resultando no retardo da 
inativação dos fatores procoagulantes e remoção dos 
coágulos 
Na síndrome antifosfolípide, a trombose é decorrente 
da ligação dos anticorpos antifosfolípides à célula 
endotelial, levando à sua ativação e a um estado 
procoagulante 
Alguns anticorpos antifosfolípides podem ainda se 
ligar a diversas serino-proteases da hemostasia, 
bloqueando a inativação de fatores ativados da 
coagulação e a remoção fisiológica de coágulos 
Assim sendo, trabalhos in vitro sugerem que os 
anticorpos antifosfolípides podem ter ação direta sobre 
os trofoblastos, além de atuarem diretamente sobre a 
decídua materna. Nos trofoblastos, os anticorpos 
antifosfolípides poderiam: a) promover lesão celular 
direta; b) induzir apoptose; c) inibir a proliferação e 
formação sincicial; d) reduzir a produção de 
gonadotrofina coriônica, e e) promover invasão 
defeituos 
Manifestações Clínicas 
Clinicamente, a SAF caracteriza-se pela ocorrência de 
eventos trombóticos arteriais ou venosos, em 
diferentes leitos vasculares, ou complicações 
gestacionais, expressas como perdas fetais recorrentes 
no primeiro trimestre, ou óbitos fetais no segundo ou 
terceiro trimestre, ou ainda pré-eclampsia grave com 
parto prematuro antes da 34 semana gestacional 
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Dos eventos vaso-oclusivos, em território venoso são 
mais frequentes as tromboses venosas profundas e em 
território arterial predominam os acidentes vasculares 
cerebrais isquêmicos ou os ataques isquêmicos 
transitórios. Os anticorpos antifosfolípides estão 
associados com doença valvular cardíaca, com 
acometimento mais comum da valva mitral 
comprometimento dos rins também é descrito, sendo 
suas manifestações típicas a hipertensão arterial com 
proteinúria e a insuficiência renal 
**O achado anatomopatológico renal mais 
característico é a microangiopatia trombótica 
O livedo reticular é observado em aproximadamente 
25% dos pacientes com SAF, podendo ainda ser um 
marcador de pacientes com risco elevado para eventos 
trombóticos arteriais 
As complicações obstétricas representam outra 
importante característica da SAF. Sua manifestação 
mais comum é a perda gestacional recorrente, definida 
como pelo menos três perdas gestacionais consecutivas 
antes do meio do segundo trimestre, porém mais 
frequentemente antes da 10ª semana gestacional. 
Outras apresentações características da SAF são um ou 
mais óbitos fetais com 10 ou mais semanas de 
gestação, e pré-eclampsia grave ou insuficiência 
placentária que levam a parto com menos de 34 
semanas de gestação. 
Tratamento 
Vários fatores devem ser considerados no paciente 
com tromboembolismo venoso e SAF: a) presença 
associada de outros fatores de risco trombótico; b) 
intensidade ótima do tratamento anticoagulante, e c) 
duração do tratamento anticoagulante 
Embora existam trabalhos com resultados conflitantes 
admite-se que os anticorpos antifosfolípides aumentam 
o risco de eventos vaso-oclusivos, de modo que sua 
presença deve ser considerada como um fator de risco 
trombotico, com outras variáveis modulando a 
expressão clínica final 
Para os pacientes com diagnóstico definitivo de SAF e 
um primeiro evento trombótico venoso, recomenda-se 
tamento anticoagulante oral com INR alvo entre 2 e 3