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FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS - IDOR
CURSO DE PÓS GRADUAÇÃO LATO SENSU
 FARMÁCIA CLÍNICA E HOSPITALAR 
Natália Scatolino Corrêa
O tratamento farmacológico e o papel do farmacêutico clínico na pediatria. 
Rio de Janeiro - RJ
2020
Natália Scatolino Corrêa 
O tratamento farmacológico e o papel do farmacêutico clínico na pediatria. 
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Ciências Médicas - IDOR, como parte dos requisitos parciais para obtenção do grau de especialista em Farmácia Clínica e Hospitalar.
Orientador (a): Letícia Oening Machado
Rio de Janeiro – RJ
2020
Natália Scatolino Corrêa 
O tratamento farmacológico e o papel do farmacêutico clínico na pediatria. 
 
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Ciências Médicas - IDOR, como parte dos requisitos parciais para obtenção do grau de especialista em Farmácia Clínica e Hospitalar.
______________________________________________
Orientador(a): 
_______________________________________________
Professor Avaliador:
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao meu esposo Rodrigo Pacheco Pereira pelo incentivo, apoio, companheirismo e força durante todo o curso.
Aos meus pais e minhas irmãs que são meu porto seguro e que mesmo distantes sempre me apoiaram, acreditaram e torceram para que eu chegasse até aqui.
Aos meus colegas da Pós-Graduação pela convivência, amparo, companhia e carinho ao longo deste um ano e meio.
À Faculdade de Ciências Médicas – IDOR e ao coordenador Rômulo Mendonca Carvalho, por proporcionar um ambiente de estudo agradável, motivador e de grandes oportunidades.
À professora Letícia Machado, o meu sincero agradecimento pela orientação valiosa, pelo suporte e pelas correções.
Por fim, agradeço a Deus por mais esta conquista e por sempre me mostrar o melhor caminho.
RESUMO
Os recém-nascidos e crianças passam, ao longo do seu desenvolvimento, por mudanças fisiológicas que interferem na farmacocinética e, consequentemente, na segurança e efetividade do tratamento farmacológico na pediatria. Muitos medicamentos são utilizados em pediatria de forma off-label ou sem licença, elevando o risco de reações adversas e inefetividade terapêutica. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão de literatura sobre o tratamento farmacológico em pacientes pediátricos e levantar dados sobre a oferta de serviços farmacêuticos destinados a esta população. A coleta de dados foi realizada no mês de fevereiro de 2020 e foram utilizadas na pesquisa as bases de dados do Nacional Library of Medicine (PubMed). Foram selecionados 16 artigos para participar da revisão. Os resultados demonstraram alta prevalência de neonatos e crianças submetidos a medicamentos off-label ou não licenciados. Além disso, apontaram que reações adversas a medicamentos foram frequentes em pacientes pediátricos e que os medicamentos anti-infecciosos foram os maiores responsáveis por essas reações. As intervenções farmacêuticas na pediatria tiveram uma taxa de aceitação média de 91,72% por parte dos prescritores e um impacto positivo na saúde dos pacientes. 
Descritores: Pediatria; Farmácia; Hospital. 
ABSTRACT
The newborn and the children, throughout their development, undergo physiological changes that interfere on the pharmacokinetic and, consequently, in the pharmacological treatment´s safety and effectiveness in pediatrics. Several drugs are employed in pediatrics, off label or without license, increasing the risk of adverse reactions and therapeutical ineffectiveness. The aim of the present study was to undertake a bibliographic review of pharmacological treatment for pediatric patients and to compile data on pharmaceutical services aimed to this population. The data collection was performed during February 2020 and were used the Nacional Library of Medicine (PubMed) database in the research. Sixteen articles were selected for the review. The results have shown high prevalence of neonates and children submitted to off-label or non-licensed drugs. Besides that, indicated that adverse reactions to drugs were frequent in pediatric patients and that anti-infective drugs were the most responsible for those reactions. The pharmaceutical interventions in pediatrics had an 91,72% acceptance rate on the part of the prescribers and a positive impact on patient´s health.
Keywords: Pediatrics; Pharmacy; Hospitals. 
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.............................................................................................................
1.1 Objeto....................................................................................................
1.2 Questões Norteadoras...........................................................................................
1.3 Objetivos ..................................................................................................................
1.4 Justificativa .................................................................................................................
1.5 Metodologia.................................................................................................................. 
2. RESULTADOS ..........................................................................................................
3.DISCUSSÃO...................................................................................................................
4.CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................................
REFERÊNCIAS.................................................................................................................
1 INTRODUÇÃO
Segundo Cohen apud Ministério da Saúde (2017, p.53), a população pediátrica é diversificada e compreende desde neonatos pré-termo até adolescentes. 
Os recém-nascidos e crianças passam por mudanças fisiológicas ao longo do seu desenvolvimento que interferem na farmacocinética e, consequentemente, na segurança e efetividade do tratamento farmacológico nessa população (PEREIRA, et al., 2016, p.404). As características fisiológicas são variáveis, principalmente na primeira década de vida, acarretando mudança na funcionalidade de cada órgão (LIBERATO, et al., 2008). As variações de pH, tempo de esvaziamento gástrico, motilidade gastrointestinal, atividade enzimática, renal e hepática nesta população, contribuem para modificar a biodisponibilidade dos fármacos (LOUREIRO, et al., 2013, p.18). 
De acordo com Liberato et al., (2008) crianças, em franco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo susceptíveis a certos medicamentos. Pode-se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formação dentária e das fluoroquinolonas na cartilagem de crescimento. 
O aspecto farmacodinâmico crucial em crianças é o aparecimento de eventos adversos, com maior frequência e gravidade (SILVA, et al., 2011, p.67). As populações de faixas etárias extremas, como as crianças, são as mais susceptíveis a eventos adversos e, portanto, demandam maior número de intervenções para preveni-los (INSTITUTO PARA PRÁTICAS SEGURAS NO USO DE MEDICAMENTOS, 2017). A maioria dos estudos sobre eventos adversos relacionados a medicamentos são limitados a pacientes adultos, portanto, pouco se sabe sobre a epidemiologia de eventos adversos e lesão associada em pacientes pediátricos (BECKER e BUENO, 2018, p.397). 
Em diferentes países, o número de medicamentos registrados para uso pediátrico é inferior ao de adultos e a indisponibilidade é maior para medicamentos destinados às crianças mais jovens (CASTRO, et al., 2018, p.2).
Segundo Marinho e Cabral (2014)
Pacientes pediátricos (lactentes e crianças) são denominados órfãos terapêuticos, em razão do reduzido arsenal terapêutico destinado a eles. Por motivos legais, éticos e econômicos essa parcela da população geralmente não é incluída em ensaios clínicos para desenvolvimento de novos medicamentos. 
No dia a dia da prática pediátrica, há necessidade de se administrar princípios ativos que se encontram disponíveis apenas sob a forma de formulaçõesfarmacêuticas em concentrações ou formas farmacêuticas destinadas a adultos (MARINHO e CABRAL, 2014, p.13). Com muita frequência, a prescrição e o uso desses medicamentos, na pediatria, são baseados em extrapolações de doses ou em modificações das formulações para adultos, ignorando as diferenças fisiológicas existentes (SILVA et al., 2011).
Muitos medicamentos são utilizados em pediatria de forma off-label, que segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), se caracteriza como sendo o uso que não consta em bula e que é diferente das informações da licença concedida pela Agência para a utilização em determinada faixa etária. [...] O uso off-label de medicamentos em crianças distingue-se da utilização de medicamentos não licenciados para população pediátrica, pois nesta segunda situação o medicamento sequer foi aprovado ou registrado para este público junto ao órgão sanitário regulamentador (LOUREIRO et al., 2013, p.18).
O uso de medicamentos off-label ou não licenciados para crianças é um problema que persiste em diferentes cenários da assistência, inclusive no Brasil, elevando o risco de reações adversas e inefetividade terapêutica (CASTRO, et al., 2018, p.2).
As crianças apresentam maior vulnerabilidade à ocorrência de erros de medicação devido a fatores intrínsecos, destacando as características anatômicas e fisiológicas e extrínsecas, relativas à falta de políticas de saúde e da indústria farmacêutica voltada ao atendimento de tais especificidades (BELELA, PEDREIRA, PETERLINI, 2011, p.563).
Não há consenso relativo à determinação da posologia em crianças. Em geral, os cálculos usam peso, superfície corporal e idade, devendo ser individualizados, embora em muitas bulas de medicamento o fabricante coloque doses de acordo com o peso ou faixa etária. Esse cuidado é tanto mais importante, quanto menor for a idade da criança (LIBERATO et al., 2008)
Por isso, um dos fatores que contribuem para a ocorrência de erros de medicação em crianças, em especial o erro de dose, advém da complexidade dos cálculos que necessitam ser realizados considerando-se idade, peso, estatura e condições clínicas da criança (HARADA, et al., 2012). Estima-se que a probabilidade de ocorrência de erros com potencial para causar danos seja três vezes maior em crianças hospitalizadas, quando comparadas aos pacientes adultos (BELELA, PEDREIRA, PETERLINI, 2011, p.563). 
O farmacêutico clínico trabalha promovendo a saúde, prevenindo eventos adversos e intervindos nas prescrições para obtenção de resultados clínicos positivos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes (SOUZA, et al., 2018, p.109). As intervenções farmacêuticas são realizadas com o objetivo de prevenir os erros para obter o uso correto e seguro dos medicamentos (SOUZA, et al., 2018, p.110). A maioria dos estudos aborda as intervenções farmacêuticas em pacientes adultos e ainda há uma lacuna de informações sobre essas intervenções na população pediátrica (BECKER, BUENO, 2018, p.396). Segundo Silva et al. (2011) o cuidado farmacêutico voltado para pacientes pediátricos constitui um importante desafio para área farmacêutica. 
O presente trabalho é uma construção de TCC realizada no curso de especialização em Farmácia Clínica e Hospitalar, oferecido pela Faculdade de Ciências Médicas – IDOR
A motivação para esse estudo surgiu a partir da dificuldade em disponibilizar informações claras a respeito do tratamento farmacológico em crianças. 
1.1 Objeto
Diante das particularidades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da população pediátrica e das possibilidades de atuação do farmacêutico em diferentes etapas da farmacoterapia, essa revisão pretende sintetizar as informações publicadas em artigos científicos sobre o tema.
1.2 Questões Norteadoras
· Quais as particularidades da farmacoterapia para a população pediátrica?
· Como a prática da farmácia clínica tem contribuído para a atenção à saúde voltada para essa população? 
1.3 Objetivos
· Objetivo Geral
- Realizar uma revisão de literatura sobre o tratamento farmacológico em pacientes pediátricos e levantar dados sobre a oferta de serviços farmacêuticos destinados a esta população. 
· Objetivo Específico
- Pesquisar na literatura o uso de medicamentos off-label ou não licenciados na pediatria.
- Identificar na literatura as principais reações adversas a medicamentos em pacientes pediátricos e os fatores de risco para esta parcela da população. 
- Levantar dados sobre as intervenções farmacêuticas na área pediátrica.
1.4. Justificativa
As crianças não são adultos pequenos, mas um grupo diferenciado e heterogêneo de pacientes, com necessidades específicas em relação aos medicamentos (CASTRO et al., 2018, p.2). 
O interesse pelo tema proposto neste estudo, parte tanto pela escassez de estudos científicos direcionados à utilização de medicamentos por essa população, como pela dificuldade imposta pelo processo fisiológico de crescimento da criança, que permitem muitas variáveis tanto no diagnóstico quanto no tratamento. 
Cada vez mais, os serviços de saúde no Brasil, vêm buscando a excelência na qualidade de tratamento ao paciente com prevenção de erros e eventos adversos e o uso racional de medicamentos. Na prática clínica, a prescrição racional deve considerar o emprego da dose capaz de gerar o efeito farmacológico com os mínimos efeitos tóxicos. Na pediatria, surge a necessidade de considerarem as características fisiológicas da criança, de acordo com seu período de desenvolvimento juntamente com os parâmetros farmacocinéticos do fármaco. 
O farmacêutico clínico é um profissional da área da saúde que pode melhorar a efetividade e a segurança do paciente por meio de intervenções farmacoterapêuticas, minimizando problemas relacionados ao medicamento. 
Por isso, o presente trabalho se faz relevante por tentar demonstrar o cuidado especial, minucioso e individualizado que se deve ter na utilização de medicamentos pela população pediátrica e demonstrar o quanto o farmacêutico clínico pode contribuir para uma farmacoterapia adequada e resultados clínicos positivos nesta parcela de pacientes. 
1.5 Metodologia
Este estudo constitui uma revisão bibliográfica a respeito de peculiaridades do tratamento medicamentoso na pediatria e a atuação do farmacêutico clínico nesta área. A coleta de dados foi realizada no mês de fevereiro de 2020 e utilizou-se para a pesquisa, as bases de dados do Nacional Library of Medicine (PubMed). 
 Para compor a estratégia de busca no PubMed, foram pesquisados os termos de busca no MesH e delimitados os termos pediatrics” e “pharmaceutical services”. Foi utilizado também o operador booleano “AND” para que os termos e descritores fossem combinados entre si, viabilizando a busca de artigos relacionados ao objetivo deste trabalho. 
Na busca no PubMed, foram identificados 537 artigos nas bases de dados selecionadas. Depois, foi aplicado o refinamento “Publication dates 10 years” e o refinamento “Text availability Full Text” e totalizaram-se 198 artigos na pesquisa. 
Como critério de elegibilidade para inclusão dos artigos nesta revisão, os estudos deveriam estar disponíveis na forma de artigos científicos. As monografias, anais, dissertações, teses, revisões e boletins informativos seriam excluídos do estudo. 
A leitura dos títulos dos 198 artigos foi efetuada e destes, 123 foram excluídos por não serem condizentes com o tema abordado. Os outros 75 artigos foram pré-selecionados para a leitura dos resumos, com a finalidade de eleger aqueles dentro dos critérios estabelecidos. Desta pré-seleção, apenas 13 artigos se apresentaram dentro dos critérios e, portanto considerados elegíveis para o estudo. Os outros 62 artigos foram excluídos. 
Foi realizada também uma busca externa no Google Acadêmico com os termos em português e foram encontrados 3 artigos de grande relevância, dentro do assunto referido e dentro dos critérios de elegibilidade. Por isso, estes artigos também foram inclusos na revisão deste trabalho.
Assim, totalizaram-se 16 artigos para participar da revisão sobre o tema em questão.A leitura na íntegra e interpretativa dos artigos foi cumprida e foram extraídos os autores, ano de publicação, país onde foi realizado o estudo, desenho do estudo, metodologia e resultados. Por último, foi realizada a análise dos textos e redação. 
2 RESULTADOS
Foram incluídos na revisão 16 artigos, conforme fluxograma de pesquisa (Figura 1). 
Figura 1: Diagrama de fluxo de seleção do estudo
Considerando o objetivo desta revisão, os artigos foram classificados em três subtemas importantes para o estudo em questão: I - Intervenções farmacêuticas, II - Uso de medicamentos off-label ou não licenciados, III – Reações adversas a medicamentos (RAMs), ambos focalizados na pediatria. Dos 16 artigos, sete se enquadraram ao subtema (I), seis ao subtema (II) e três artigos ao subtema (III), conforme Figura 2. 
Figura 2: Distribuição dos 16 artigos em categorias temáticas
Todos os estudos foram publicados entre 2011 a 2019, sendo que sete (43,75%) artigos foram publicados depois de 2015 e nove (56,25%) artigos foram publicados antes de 2015.
Em um comparativo entre os continentes de origem dos artigos, tem-se cinco de origem na América do Sul (Brasil), cinco de origem na Europa (2 na Alemanha, 2 na Espanha e 1 na Holanda), dois de origem na Ásia (China), dois de origem na América do Norte (1 nos Estados Unidos e 1 nos Estados Unidos e Canadá), um de origem na Oceania (Austrália) e um na África (Costa do Marfim). A Figura 3 apresenta a distribuição dos 16 artigos conforme seu país de origem. 
Figura 3: Distribuição dos 16 artigos conforme seu país de origem
Dos cinco estudos brasileiros que fazem parte desta revisão, três estão relacionados ao uso de medicamentos off-label e apenas um estudo brasileiro foi identificado com a temática sobre intervenções farmacêuticas na população pediátrica. 
Com relação ao desenho da pesquisa, sete (43,75%) artigos eram prospectivos e cinco (31,25%) artigos eram retrospectivos. Do restante, um (6,25%) artigo foi um ensaio clínico randomizado, um (6,25%) estudo descritivo e transversal, uma (6,25%) amostragem aleatória estratificada e um (6,25%) estudo epidemiológico. Destaca-se ainda que, seis artigos utilizaram método transversal, dois utilizaram método observacional e dois artigos realizaram estudo de coorte. 
A maioria dos artigos incluídos nesta revisão realizou seu estudo em enfermarias. Apenas dois dos 16 estudos foram realizados em Unidade de Terapia Intensiva e dois estudos em ambulatório. Os detalhes metodológicos dos dezesseis artigos selecionados se encontram na tabela 1 e os principais resultados se encontram na tabela 2.
Tabela 1: Característica dos estudos selecionados (n=16) (Continua)
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	Objetivo
	N
	Desenho e Metodologia
	1
	Niemann et al., 2014, Alemanha
	I
	Prevenir erros de medicação no manuseio de medicamentos em uma enfermaria pediátrica.
	1920
	Estudo Prospectivo. Foi realizado um estudo numa enfermaria pediátrica, no qual os farmacêuticos realizaram intervenções em três etapas. Cada etapa da intervenção visava diferentes causas de erros de medicação. Os farmacêuticos monitoraram o manuseio de medicamentos pelos enfermeiros antes e após a intervenção.
	2
	Zhang et al, 2012, China
	I
	Determinar a eficácia dos farmacêuticos clínicos em pediatria.
	160
	Ensaio Clínico Randomizado. Foi realizado um estudo com 160 pacientes pediátricos que apresentavam doenças do sistema nervoso, doença respiratória ou doença do aparelho digestivo. Estes participantes foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos de 80 pacientes. No grupo experimental, os farmacêuticos clínicos realizaram intervenções e no grupo controle os pacientes foram tratados sem intervenções farmacêuticas.
	3
	Abrogouaa, Koffia e Doffou, 2013, Costa do Marfim
	I
	Avaliar a relevância de intervenções farmacêuticas em consultas ambulatoriais em uma unidade pediátrica.
	150
	Estudo Descritivo Transversal. Foi feita uma análise farmacêutica das prescrições, de pacientes pediátricos, que apresentavam antibióticos associados ou não a outros fármacos. A relevância das Intervenções farmacêuticas foi avaliada por sua taxa de aceitação pelos médicos e pela avaliação do impacto clínico.
	4
	Kreitmeyr et al, 2017, Alemanha
	I
	Avaliar o impacto de intervenções da ASP (Programa de Administração de Antimicrobianos) no consumo de antibióticos em enfermarias pediátricas em geral.
	263
	Estudo prospectivo. Foi realizado um estudo num hospital infantil que relacionava o período de pré-intervenção ao período de pós-intervenção, ambos com duração de 4 meses. As intervenções eram realizadas por membros da ASP, que era composta por 2 farmacêuticos clínicos e 2 infectologistas pediátricos. No estudo, foram inclusos todos os antibióticos que foram dispensados para cada enfermaria pela Farmácia Central. Os registros médicos de todos os pacientes pediátricos eram revisados por um farmacêutico clínico diariamente. 
Tabela 1: Característica dos estudos selecionados (n=16) (Continua)
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	Objetivo
	N
	Desenho e Metodologia
	5
	Fernandes-Llamazares et al, 2012, Espanha
	I
	Avaliar as principais diferenças no significado clínico dos erros de prescrições interceptados pelos farmacêuticos clínicos em pediatria e obstetrícia.
	2059
	Estudo epidemiológico transversal. Foi realizado um estudo num hospital pediátrico e maternidade, no qual foi concretizada uma análise das atividades farmacêuticas. Neste estudo, todas as recomendações dos farmacêuticos eram sistematicamente registradas em um banco de dados que armazenava várias variáveis como: motivo da intervenção, significância clínica dos erros de prescrição interceptada, impacto da recomendação do farmacêutico, taxa de aceitação dos medicamentos envolvidos, dentre outros. 
	6
	Castaneda et al, 2016, Estados Unidos
	I
	Avaliar o impacto de intervenções farmacêuticas durante o tratamento com propranolol em pacientes com hemangiomas infantis.
	63
	Estudo prospectivo observacional. O estudo incluiu pacientes com idades entre 2 a 18 meses que foram até a farmácia ambulatorial diagnosticados com Hemangiomas infantis, que são tumores benignos comuns na infância. O tratamento de primeira escolha para esta condição é o propranolol. O Farmacêutico Clínico desenvolveu um plano de intervenção baseado em entrevistas com os pais, a fim de aumentar a adesão, detectar e classificar problemas relacionados ao tratamento. Foi utilizado o método Dáder para o acompanhamento farmacoterapêutico.
	7
	Okumura, Siva e Comarella, 2016, Brasil
	I
	Verificar os resultados da aplicação de Serviços de Farmácia Clínica em pacientes da UTIP
	53
	Estudo transversal retrospectivo. Durante o estudo, 2 farmacêuticos clínicos foram responsáveis por fornecer os Serviços de Farmácia Clínica para pacientes internados na Unidade de Cuidados Intensivos Pediátricos (UTIP).
	8
	Landwehr et al, 2019, Austrália
	II
	Avaliar a prevalência de prescrição off-label e não licenciada em pacientes internados em hospital pediátrico.
	190
	Estudo transversal retrospectivo. Durante o estudo foram avaliados os prontuários dos pacientes pediátricos, coletados dados sobre o perfil de cada criança e dados sobre os medicamentos. Após a coleta de dados, cada medicamento prescrito foi classificado como licenciado, off-label ou não licenciado
Tabela 1: Característica dos estudos selecionados (n=16) (Continua)
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	Objetivo
	N
	Desenho e Metodologia
	9
	Santos e Heineck, 2012, Brasil
	II
	Determinar a extensão do uso de medicamentos não licenciados, off-label e de alto risco nas unidades pediátricas.
	342
	Estudo transversal prospectivo descritivo.Foram incluídos no estudo os pacientes com idade de 0 a 14 anos que estavam internados por um período mínimo de 24 horas. Foram coletados dados sobre os pacientes e medicamentos. Os medicamentos foram classificados como licenciados, não licenciados ou off-label, de acordo com a ATC e FDA e os medicamentos de alerta máximo foram classificados de acordo com o ISMP.
	10
	Berg e Tak, 2011, Holanda
	II
	Analisar a frequência de medicamentos não licenciados e não padronizados prescritos num centro de oncologia pediátrica.
	39
	Estudo transversal retrospectivo. Foi realizado um estudo num centro de oncologia pediátrica, no qual foram coletados dados sobre a medicação administrada, características do paciente, doença, idade e posologia de todos os medicamentos. Após a coleta, os medicamentos foram classificados como não licenciados ou off-label.
	11
	Zhang et al, 2013, China
	II
	Analisar os fatores de risco do uso off-label de medicamentos pediátricos.
	17014
	Amostragem aleatória estratificada. Foi realizado um estudo em clínicas e enfermarias pediátricas e foram selecionados receitas de pacientes de 0 a 18 anos. Foram coletados dados dos pacientes e dados das prescrições. Todas as prescrições incluídas foram categorizadas como uso off-label ou on-label, de acordo com o SFDA.
	12
	Loureiro et al, 2013, Brasil
	II
	Determinar a prevalência da prescrição de medicamentos off-label ou não licenciados para uso pediátrico em uma unidade de internação.
	107
	Estudo descritivo e retrospectivo. Foram analisados todos os prontuários dos pacientes internados numa unidade de pediatria e analisou-se o perfil dos pacientes em relação às variáveis de sexo e idade, diagnósticos e perfil farmacoterapêutico. Para avaliar o uso de medicamentos off-label ou não licenciados, foram analisadas as informações que constam nas bulas dos medicamentos disponíveis no bulário da ANVISA e nas bases de dados MICROMEDEX.
Tabela 1: Característica dos estudos selecionados (n=16) (Conclusão)
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	Objetivo
	N
	Desenho e Metodologia
	13
	Carvalho et al, 2012, Brasil
	II
	Avaliar a freqüência da prescrição de medicamentos não licenciados (UL) e off-label (OL) em recém-nascidos internados em UTIN
	61
	Estudo de coorte prospectivo. No estudo foram incluídos todos os recém-nascidos admitidos na UTIN, onde eram acompanhados por período de até 31 dias. Foram avaliadas as prescrições, fatores fisiológicos e uso de tecnologias para cálculo de níveis de gravidade de cada paciente. Cada medicação prescrita foi avaliada com relação à aprovação do uso para determinar se foi de modo UL (não licenciados) ou OL (off-label), conforme o bulário da FDA.
	14
	Andrade, Lobo e Silva, 2017, Brasil
	III
	Identificar os fatores de risco para Reações Adversas a Medicamentos em pacientes pediátricos.
	173
	Estudo de coorte prospectivo. Foi realizado um estudo em uma enfermaria de pediatria e a coleta de dados foi realizada em duas etapas, sendo a primeira um estudo piloto. Um farmacêutico especializado em epidemiologia e com experiência em pesquisa em farmacovigilância e RAM, conduziu a coleta de dados que incluiu a revisão de prontuários, entrevista com a criança e/ou família, discussão com a equipe de saúde e avaliação de relatórios espontâneos de RAM. Foi feita uma análise da causalidade e gravidade das suspeitas de eventos adversos.
	15
	Aldea et al, 2012, Espanha
	III
	Avaliar novas informações relevantes sobre RAMs relatadas na população pediátrica.
	4279
	Estudo observacional retrospectivo. Foi realizado um estudo através de suspeitas de RAMs na população pediátrica com base nas notificações do Sistema Espanhol de Farmacovigilância. Os dados foram coletados e categorizados em: dados do notificador, dados demográficos dos pacientes, dados de RAM e dados dos medicamentos. Depois foi criado um banco de dados que permitiu a separação das variáveis para cada notificação.
	16
	Weaver et al, 2016, Estados Unidos/Canáda
	III
	Identificar os efeitos colaterais ou sintomas no tratamento oncológico pediátrico.
	96
	Estudo qualitativo prospectivo. Foi realizado um estudo de elicitação em 7 locais de oncologia pediátrica e foi realizado uma entrevista pontual, gravada por voz, com crianças e adolescentes com câncer e que estavam submetidos à quimioterapia.
 
Tabela 2: Principais resultados dos estudos selecionados (n=16) (continua) 
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	N
	Principais Resultados
	1
	Niemann et al., 2014, Alemanha
	I
	1920
	Foram identificados 1113 erros de medicação. A porcentagem de crianças submetidas a pelo menos um erro de medicação no processo de manipulação de fármacos diminuiu de 88% para 49% após a terceira intervenção. A frequência geral de erros de medicação diminuiu de 91% para 26%.
	2
	Zhang et al., 2012, China
	I
	160
	Os farmacêuticos clínicos prestaram 109 intervenções, sendo que 47 foram respondendo a questões de médicos ou enfermeiros, 31 foram sugestões de tratamento e 31 foram devido a erros médicos. O tempo médio de permanência para o total de pacientes foi 7,33 no grupo experimental e 9,06 no grupo controle. A taxa média de adesão ao medicamento no grupo experimental foi de 81,41% e no grupo controle foi de 70,17%. 
	3
	Abrogouaa, koffia e Doffou, 2013, Costa do Marfim
	I
	150
	Das 150 prescrições, 63 apresentaram problemas farmacoterapêuticos e 41,3% foram objeto de intervenções farmacêuticas. Amoxicilina + ácido clavulânico foram os antibióticos mais envolvidos em intervenções farmacêuticas (61,9%), seguidos pela josamicina (15,9%) e flucloxacilina (9,5%). Verificou-se que 88,9% das intervenções farmacêuticas foram relacionadas a administração e 11,1% a ajustes de dose. Os prescritores aceitaram 93,7% das Intervenções farmacêuticas.
	4
	Kreitmeyr et al, 2017, Alemanha
	I
	263
	Das intervenções realizadas, 48,5% foram modificações da escolha do antibiótico, 29,3% diagnóstico adicional, 12% ajuste de dose e 6% uso de anti-sépticos tópicos ao invés de tratamento com antibióticos sistêmicos. No período de pós-intervenção, as doses gerais de antibióticos diminuíram 4,9%,os dias gerais de terapia diminuíram 10,5% e conforme pretendido, as penicilinas de estreito espectro foram mais freqüentemente prescritas. O uso de cefalosporinas e fluoroquinolonas diminuiu 35,5% e 59,9% respectivamente.
Tabela 2: Principais resultados dos estudos selecionados (n=16) (continua) 
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	N
	Principais Resultados
	5
	Fernandes-Llamazares et al, 2012, Espanha
	I
	2059
	Foi verificado que 82% das intervenções realizadas por farmacêuticos clínicos tiveram impacto positivo na saúde dos pacientes, sendo que 43 (2,1%) intervenções foram extremamente significativas e 171 (8,4%) muito significativas. Nenhuma intervenção prejudicial foi detectada. Em termos de grupos terapêuticos, os antibióticos estiveram envolvidos em 16,3% das intervenções, antieméticos 12,1% e gastroprotetores 11,8%. As sugestões dos farmacêuticos obtiveram uma média de aceitação de 92,2%.
	6
	Castaneda et al, 2016, Estados Unidos
	I
	63
	Os principais problemas relacionados ao uso do propranolol foram: dose inadequada (18,4%), não adesão ao tratamento (16,3%), efeitos colaterais (14,3%) e administração incorreta (14,3%). Dentre as intervenções feitas pelo farmacêutico, 20% consistiram em promover a adesão ao tratamento, 14,3% modificação do intervalo de admintração e 22,9% ajuste posológico. O estudo mostrou que 92% das intervenções foram aceitas e aprovadas pelo médico assistente.
	7
	Okumura, Siva e Comarella, 2016, Brasil
	I
	53
	As intervenções farmacêuticas mais comunsforam prevenção de soluções intravenosas incompatíveis (21%) e doses inadequadas (17%). Dentre os principais medicamentos associados aos PRM, seis eram antimicrobianos. Em relação ao tempo de permanência na UTIP, 74% estavam associados com os PRM detectados. O estudo mostrou que 89% das intervenções foram bem aceitas pelas equipes médicas e de enfermagem.
	8
	Landwehr et al, 2019, Austrália
	II
	190
	O estudo mostrou que 54% dos medicamentos foram prescritos de forma off-label e os motivos mais comuns para a prescrição off-label foram indicação e idade. A maioria dos medicamentos não licenciados foram preparações extemporâneas (55,6%) ou reformulações (38,9%). Os medicamentos off-label de maior freqüência foram ondansetron (18,5%), fentanil (12,9%), oxicodona (8,8%) e paracetamol (6,1%). Foi observado que Oxicodona, Clonidina, parecoxib e midazolam sempre foram prescritos de forma off-label. A maior freqüência de prescrição off-label ocorreu em neonatos.
Tabela 2: Principais resultados dos estudos selecionados (n=16) (continua) 
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	N
	Principais Resultados
	9
	Santos e Heineck, 2012, Brasil
	II
	342
	O estudo mostrou que 95,3% das crianças receberam medicações off-label ou sem licença e mostrou que, 11,8% das prescrições analisadas apresentavam medicamentos não licenciados e 38,9% das prescrições apresentaram pelo menos um medicamento off-label, principalmente em relação à indicação terapêutica e idade. Cerca de 6% dos itens prescritos foram classificados como medicamentos de alerta máximo.
	10
	Berg e Tak, 2011, Holanda
	II
	39
	Foi verificado que 87% das 39 crianças receberam medicação não licenciada pelo menos uma vez e 59% receberam pelo menos dois medicamentos não licenciados. Nas 268 prescrições foram encontrados 43% de medicamentos off-label.
	11
	Zhang et al., 2013, China
	II
	17014
	Os neonatos (0 a 27 dias) apresentaram maior risco no uso de medicamentos off-label do que os outros grupos de crianças. O uso de medicamentos off-label na enfermaria foi 4,4 vezes maior do que no serviço clínico. O risco do uso de medicamentos essenciais off-label foi 1,67 vezes superior ao do uso de medicamentos não essenciais. O risco do uso off-label de medicamentos Rx foi 3,2% maior do que o uso de medicamentos OTC.
	12
	Loureiro et al., 2013, Brasil
	II
	107
	O estudo mostrou que 45,8% dos pacientes receberam algum medicamento de forma off-label e 23,3% dos pacientes receberam algum medicamento não licenciado para uso pediátrico. Foi verificado que 33,3% das prescrições possuíam itens off-label e 21,7% das prescrições possuíam itens não licenciados. As crianças com idade superior a 1 mês de vida até 1 ano foram as mais expostas ao uso de medicamentos off-label (40,8%) e crianças com idade entre 6 a 12 anos foram as que mais utilizaram medicamentos não licenciados para uso pediátrico (44,0%). Além disso, observou-se que a porcentagem de itens off-label ou não licenciados segundo a ANVISA foi de 3,7% e segundo MICROMEDEX foi de 5,2%.
Tabela 2: Principais resultados dos estudos selecionados (n=16) (conclusão) 
	
	Autor / Ano/ Local
	CAT
	N
	Principais Resultados
	13
	Carvalho et al., 2012, Brasil
	II
	61
	Foi observado que 48 pacientes receberam alguma medicação não padronizada ou não licenciada e 7,5% de todos medicamentos nas prescrições eram UL (não licenciados) e 27,7% eram OL (off-label). Os medicamentos UL foram: dipirona, hidrato de cloral e cafeína. Os medicamentos OL mais prevalentes foram para faixa etária (19,5%), para dose foi ampicilina, para freqüência foram ampicilina, cefotaxima e dexametasona e para indicação foram metoclopramida, cefepima, vancomicina e hidrocortisona. A prevalência de usos OL foi maior em prematuros com menos de 35 semanas.
	14
	Andrade, Lobo e Silva, 2017, Brasil
	III
	173
	No estudo, obteve-se um total de 109 suspeitas de eventos adversos em 52 crianças, sendo que 14 RAMs foram classificadas como “definido”, 52 como “provável”, 32 como “possível” e 11 foram associadas a uma doença subjacente ou classificadas como “duvidoso”. Foram observados 12 eventos adversos de vômito e náusea, 11 distúrbios cutâneos, 11 sonolência e 8 diarréia. Foi observado que 22,7% das RAMs estavam relacionados aos antibacterianos para uso sistêmico e 15,2% à anestesia geral.
	15
	Aldea et al., 2012, Espanha
	III
	4279
	Foi observado que 1.590 notificações foram descritas como reações adversas graves, 33 notificações definidas como fatais e 169 como risco de vida. Foram relatados 4.786 notificadores sendo que 63% eram médicos, 24% enfermeiros e 11% farmacêuticos. As RAMs mais freqüentes foram: distúrbios gerais e condições do local de administração (34%); distúrbios da pele e tecidos subcutâneos (15%); distúrbios do sistema nervoso (14%). Os três grupos de tratamento mais freqüentemente associado às reações foram: anti-infecciosos e vacinas (67%), sistema nervoso (9%), sistema respiratório (9%).
	16
	Weaver et al., 2016, Estados Unidos/Canadá
	III
	96
	O número médio de sintomas relatados por paciente com primeiro diagnóstico de câncer foi 1,49 e pacientes com câncer recidivado foi 1,75. Os sintomas mais comuns em todas as faixas etárias foram cansaço ou fadiga, náusea ou vômito, dores e fraqueza e 40 participantes relataram mudanças no seu corpo.
3 DISCUSSÃO
Nos estudos com categoria temática I, pode-se observar que as intervenções farmacêuticas na pediatria obtiveram uma taxa de aceitação média de 91,72% por parte dos prescritores que quantificaram a aceitação. O único estudo brasileiro com esta categoria temática realizada por Okumura, Silva e Comarella (2016), traz a aceitação das intervenções farmacêuticas tanto pela equipe médica, quanto pela equipe de enfermagem, que foi em torno de 89%. 
O ajuste de dose foi o tipo de intervenção farmacêutica mais encontrada nos estudos, mas não foi necessariamente a mais prevalente quando observado os estudos individualizados. O erro de dose em pacientes pediátricos pode ser explicado pela complexidade dos cálculos que necessitam ser realizados considerando-se idade, peso, estatura e condições clínicas da criança.
A classe de medicamentos mais envolvida nas intervenções farmacêuticas, encontrada nestes estudos, foram os anti-infecciosos. O uso dessa classe de medicamentos pode estar relacionado com o fato de que todos os estudos foram realizados em hospitais, onde o uso de anti-infecciosos é alto devido a casos de sepse, infecções e profilaxias cirúrgicas. 
Alguns desfechos impactantes emergem desses estudos baseados na documentação das intervenções, como por exemplo, no estudo de Fernandes-Llamazares et al. (2012), onde mostrou que 82% das intervenções farmacêuticas tiveram um impacto positivo na saúde das crianças, sendo 2,1% extremamente significativas e 8, 4% muito significativas. No estudo de Niemannd et al. (2014), ressaltou que a frequência geral de erros de medicação diminuiu de 91% para 26% após intervenções farmacêuticas na pediatria. No estudo realizado por Zhang et al. (2012), relatou que a taxa média de adesão ao medicamento no grupo de crianças que obtiveram intervenções farmacêuticas foi de 81,41% enquanto o grupo tratado sem intervenções foi de 70,17%. 
Estes estudos com categoria temática I pôde avaliar as intervenções farmacêuticas de várias unidades hospitalares e em vários países de diferentes continentes. Entretanto, é difícil comparar os estudos, pois cada um avalia as intervenções de uma maneira e não há um método padronizado para avaliação do impacto da ação do farmacêutico na população pediátrica. 
Ao analisar os resultados dos seis estudos relacionados com a categoria temática II, foi observado que cerca de 40% das prescrições apresentaram algumtipo de medicamento off-Label. No estudo realizado por Santos e Heineck (2012) demonstrou que 95,3% das crianças receberam algum medicamento de forma off-label ou sem licença.
A alta prevalência de medicamentos off-label encontrada nos estudos pode estar relacionada com a carência de medicamentos para uso em crianças, especialmente para aquelas menores de dois anos, fazendo com que a prescrição desta maneira se torne uma prática rotineira tanto no âmbito hospitalar quanto ambulatorial, acarretando dúvidas aos prescritores e dispensadores com relação ao benefício para o paciente pediátrico. Os resultados dos estudos com esta temática corroboraram que a motivação para prescrição destes medicamentos com uso em situações não previstas na bula, está relacionada predominantemente com a indicação e idade. 
No estudo realizado por Landwehr et al. (2019), o medicamentos off-label de maior freqüência foram o ondansetron, seguindo as instruções da Agência Regulatória Australiana, enquanto que no estudo feito por Loureiro et al. (2013), no Brasil, o ácido acetilsalicílico foi o medicamento mais prescrito de forma off-label segundo a Anvisa e a metoclopramida segundo a base MICROMEDEX/FDA. A alta porcentagem de metoclopramida como off-label é explicado pelo fato de que na base MICROMEDEX/FDA, este medicamento é indicado para casos de profilaxia de náuseas e vômitos somente em pacientes submetidos à quimioterapia ou em pós-operatórios, restrições não observadas em relação aos dados do Bulário Anvisa. 
O estudo feito por Landwehr et al. (2019), mostrou que a maior frequência de prescrição off-label ocorreu em neonatos e no estudo realizado por Zhang et al. (2013) , relatou que os neonatos apresentaram maior risco no uso de medicamentos off-label quando comparados aos outros grupos de crianças. O maior risco no uso de medicamentos off-label por neonatos pode ser explicado pela imaturidade fisiológica que afeta a absorção e distribuição de fármacos devido a composição dos compartimentos corporais e conteúdo de água, ligação das proteínas, fatores hemodinâmicos e metabolismo das drogas.
A prevalência de prescrições de medicamentos off-label ou não licenciados apresentada nos estudos sugerem a necessidade de adoção de medidas que promovam o uso racional de medicamentos para a população pediátrica, seja por meio de educação continuada com os prescritores ou elaboração de protocolos de uso de medicamentos. Cabem ao governo fomentar a pesquisa clínica em pediatria e desenvolver políticas de incentivo as indústrias locais, de modo a contribuir para aumentar o arsenal terapêutico destinado a pediatria.
Os resultados relacionados com a categoria temática III evidenciam uma escassez de publicações sobre o tema e mostram a importância dos estudos de reações adversas a medicamentos em crianças, particularmente no Brasil, onde a pesquisa em farmacovigilância ainda é incipiente.
O estudo produzido na Espanha por Aldea et al. (2012), classificado na temática III, identificou que 37,15% das notificações avaliadas foram descritas como reações adversas graves, 3,95% das notificações foram definidas como risco de vida e 0,80% das notificações foram definidas como fatais. Os dados podem ser compreendidos pelo fato das crianças serem mais susceptíveis aos efeitos nocivos dos medicamentos sendo necessária uma atenção específica por parte da farmacovigilância. 
É notória uma dificuldade imposta pela população pediátrica para relatar os sintomas originados das reações adversas a medicamentos, o que podem comprometer a coleta de dados. No estudo feito por Andrade, Lobo e Silva (2017), as reações adversas a medicamentos mais prevalentes nas crianças foram vômito e náusea, distúrbios cutâneos, sonolência e com menos prevalência, diarreia. Já no estudo realizado por Aldea et al (2012), as reações mais frequentes foram distúrbios gerais e condições do local de administração, seguida de distúrbios da pele e tecidos subcutâneos e menos prevalentes os distúrbios do sistema nervoso. 
A classe de medicamentos com maior prevalência de reações adversas a medicamentos relatada nos estudos foram os antibacterianos para uso sistêmico. Isso pode ser assegurado no estudo feito por Andrade, Lobo e Silva (2017) no qual, 22,7% das Reações Adversas a Medicamentos estavam relacionados a antibacterianos e também no estudo realizado por Aldea et al (2012), que mostrou que os anti-infecciosos e vacinas estavam relacionados com 67% das RAMs.. 
Os estudos incluídos nesta terceira temática sugerem uma associação significativa entre número de medicamentos administrados e o risco da ocorrência de RAM em crianças.  A detecção de reações adversas a medicamentos dependem do grau de atenção do profissional de saúde para o problema, por isso, as manifestações mais evidentes tais como as reações dermatológicas, e aquelas mais referidas pelos pacientes, como os distúrbios gastrointestinais, tendem a ser mais diagnosticadas. Por outro lado, o perfil das RAMs e a predominância do tipo de reação ou órgão afetado também estão associados à prevalência de uso de distintos grupos terapêuticos, tal como ocorre, por exemplo, no caso dos antimicrobianos e das manifestações gastrintestinais no contexto hospitalar.
4 CONCLUSÃO
A análise da literatura permite concluir que o uso de medicamentos off-label ou não licenciado na pediatria é uma realidade mundial. A prescrição desses medicamentos possui alta prevalência em diversos países, inclusive no Brasil e envolve classes terapêuticas importantes. É necessário mais esforços e estudos sobre formulações adequadas, medicamentos eficazes e seguros na pediatria para que crianças possam receber a assistência que melhor atenda suas necessidades, assim como as dos adultos. Devem ser incentivadas novas pesquisas que revelem mais detalhes sobre o uso e principalmente os riscos de medicamentos off-label e não licenciados, visto que os riscos e os benefícios ainda não estão claros. É essencial a cooperação entre a indústria farmacêutica, órgãos de regulação, pesquisadores clínicos, profissionais de saúde e pais para garantir que pacientes pediátricos recebam o tratamento com eficácia comprovada e baixos riscos de reações adversas.
Através dos estudos é também possível concluir que as reações adversas a medicamentos são eventos frequentes em pacientes pediátricos. O número de medicamentos administrados, a idade da criança e o tempo de internação hospitalar são fatores de risco reconhecidos. É fundamental que as instituições hospitalares estruturem um programa de farmacovigilância para garantir o processo de sensibilização, capacitação, acompanhamento, detecção e seguimentos das reações adversas e problemas relacionados com a administração dos medicamentos na pediatria. Cabe aos profissionais de saúde adotar medidas para contribuir com que as reações adversas desconhecidas e de ocorrência rara aos medicamentos nas crianças possam ser identificadas e prevenidas.
Por fim, os estudos possibilitaram concluir que o farmacêutico clínico pode contribuir de forma positiva dos desfechos dos pacientes pediátricos. A participação desse profissional juntamente com outros profissionais da saúde, como médicos e enfermeiros, pode beneficiar a segurança do paciente. A discussão do uso de medicamentos com a equipe pode levar a identificação de potenciais erros e prevenção de eventos adversos relacionados a terapia medicamentosa. Ainda são necessárias mais pesquisas que utilizem métodos padronizados e estudem os mesmos desfechos e eventos, permitindo assim a comparação clara entre os resultados e uma avaliação mais precisa da atuação do farmacêutico clínico em unidades hospitalares de pediatria. 
REFERÊNCIAS 
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Vendas	
44%
Intervenções farmacêuticas na pediatria	Uso de medicamentos off-label ou não licenciados na pediatria	Reações Adversas a Medicamentos na população pediátrica	0.44	0.37	0.19	Colunas2	Alemanha	Austrália	Brasil	Canadá	China	Costa do Marfim	Espanha	Estados Unidos	Holanda	0.125	6.25E-2	0.3125	6.25E-2	0.125	6.25E-2	0.125	0.125	6.25E-2	Colunas3	Alemanha	Austrália	Brasil	Canadá	China	Costa do Marfim	Espanha	Estados Unidos	Holanda	Colunas4	Alemanha	Austrália	Brasil	Canadá	China	Costa do Marfim	Espanha	Estados Unidos	Holanda	Artigos incluídos nesta 
revisão
(n= 16)
Artigos elegíveis 
incluídos após busca 
externa
(n= 3)
Artigos identificados 
através de busca na base 
PubMed
(n= 198)
Artigos excluídos após a 
leitura dos títulos
(n= 123)
Artigos condizentes com 
o tema abordado
(n= 75)
Artigos excluídos após a 
pré-seleção
(n= 62)
Artigos dentro dos 
critérios de elegibilidade
(n= 13)
IdentificaçãoTriagemElegibilidadeIncluído