Hipnoanalgésicos e Opioides: Tratamento da Dor

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HIPNOANALGÉSICOS
É um grupo de fármacos muito importante para complementar o tratamento da dor. Os fármacos que vimos na aula passada (AINEs, anti-térmicos, analgésicos comuns) são muito bons para dores fracas até moderadas. Nas dores mais graves, além dos fármacos passados, é necessário administrar outros remédios junto, que serão os hipnoanalgésicos.
São fundamentais no tratamento na dor, mas possuem outros efeitos além dos analgésicos: sedativos, euforizantes (principal causa de problemas), gastrointestinais, cardiovasculares, entre outros. O perfil de efeito colaterais é muito mais complexo que os AINEs.
São derivados da resina da papoula (uma planta) – corta-se uma parte da planta que libera um “suco” cheio de opiáceos (compostos relacionados ao ópio quimicamente – são alcaloides vegetais naturais ou semissintéticos) → nem todos os opiáceos têm ação analgésica.
Curiosidade: Morfina vem do grego Morpheu, que é o deus do sono.
OPIOIDES
Opioides são compostos funcionalmente semelhantes aos opiáceos, podem não ter nada a ver quimicamente. Nosso corpo produz vários opioides endógenos, como endorfinas, encefalinas, dinorfinas e adrenorfina. Esses opioides endógenos modulam diversas ações hormonais no nosso corpo.
Os narcóticos são drogas que causam estupor, como o monóxido de carbono, que causa carbonarcose.
O grupamento dos opioides responsável pela ação não muda, mas todo o resto da estrutura muda, já que os opioides são estruturas proteicas e os opiáceos são alcaloides.
Existem relatos de uso de opioides desde o século III a.C.
A morfina é um acaloide isolado do extrato do ópio, pode ser feita por essa purificação ou em laboratório utilizando bactérias.
Os efeitos colaterais da morfina são muitos, então se procura outros fármacos com efeitos colaterais mais aceitáveis e melhor potência, mas não deu muito certo:
· 1874 – Heroína 
· Uso disseminado
· Usado em crianças para suprimir tosse, tratar disenteria (diminui a motilidade intestinal) e dor crônica
· Emergência da dependência – doença dos soldados. A droga era muito utilizada tanto para tratar a dor quanto para meios recreativos
Opioides endógenos:
· Originam-se de precursores no cérebro – pré-pró-opiomelanocortina (POMC, também é do ACTH e alfa MSH), pré-pró-encefalina, pré-pró-dinorfina
· Os precursores sofrem clivagem para produção dos metabólitos ativos
· Exemplo: atletas 
· Liberados no cérebro e corrente sanguínea
Os opioides se ligam a 3 principais grupos de receptores:
· Mi – MOR 
· Kapa – KOR 
· Delta – DOR 
· Eles são subdivididos
· São rodopsinas ligadas à proteína G com 7 alfa hélices – causam alterações dentro das células
· Amplamente distribuídos no organismo
· Eles podem formar heterodímeros
· Junta um receptor opioide com um não opioide, por exemplo, ou com proteínas de membrana, ou com receptores opioides
· Reduzem a afinidade a agonistas altamente seletivos
· Potencial para diferentes respostas clínicas, porque é aleatória
Efeitos pós-ligação aos receptores:
· Além da ação de inibir AMPc e canais de cálcio, o receptor também pode ser fosforilado, a proteína G fica indisponível para ação
· Pode haver internalização do receptor, deixando-o inativo
· Importante para redução da ação daquele opioide, podendo causar dependência 
Consequência da ativação dos receptores:
· Redução da atividade
· Dessensibilização – tolerância aguda pelo desacoplamento da proteína G ou internalização dos receptores
Tolerância:
· Acontece em dias ou semanas, mas já começa a ocorrer desde a primeira dose
· Ao longo de doses repetidas, o efeito do opioide começa a ser reduzido e demora mais para aparecer o pico do efeito
· É compensada pelo aumento da dose, mas pode ser bem problemático
· Pode desaparecer depois de muitas semanas com a interrupção do fármaco, demora muito mais do que para iniciar
· Quanto maior o período de uso, mais demora para reduzir a tolerância
· A tolerância é muito variável dependendo do lugar do corpo – nos olhos é devagar e no SNC (euforia) é muito rápido
Dependência:
· Em tratamentos crônicos vai acontecer com certeza, então não deve ser pensado como um termo pejorativo, é um termo técnico
· É um estado de adaptação evidenciado pela síndrome de abstinência com a interrupção do fármaco
· Ocorrem no SNC e sítios periféricos, causam efeitos opostos aos propostos anteriormente – agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, dilatação pupilar, secreção de hormônios hipofisários e adrenomedulares
· É suprimida pela administração de outros opioides, geralmente com duração mais longa e menos potência
Drogadição:
· Uso compulsivo e abusivo da droga
· Desejo de busca e uso incontrolável – causa danos físicos, emocionais e sociais
· É um problema de saúde pública, e muitas vezes começa com a prescrição de um médico num ambulatório ou hospital
· É uma doença que precisa ser tratada
EFEITOS
Analgesia:
· Morfina e substâncias semelhantes
· Geralmente causa sonolência, alterações do humor (euforia) e obnubilação mental (redução leve do nível de consciência)
· Aumenta o conforto mesmo com a persistência da dor
· Não causa perda da consciência, ou da coordenação motora ou distúrbios da fala
· Geralmente não afeta outras modalidades sensitivas além da dolorosa
· É mais eficaz em dores difusas em contínuas do que em dores agudas intermitentes
Mecanismos da dor:
· Lesão tecidual leva à inflamação localizada e as substâncias liberadas sensibilizem fibras de limiar alto. Ativa-se as vias facilitadoras espinais, aumenta a ativação do cérebro e gera um estado de hiperalgesia
· Lesão neural causa disestesia espontânea e alodinia (estímulos não dolorosos passam a causar dor). Os axônios danificados formam um neuroma, que causam muita dor e muitas complicações
· Componente afetivo é diferente do componente neurofisiológico, é a dor como um sofrimento e isso modula a capacidade de tolerar a dor com a produção de opioides endógenos e outras substâncias do circuito da dor, como a proteína P
· Os opioides possuem ações supraespinais no mesencéfalo mediada pelo receptor MOR na substância cinzenta periaquedutal. Estimula a produção de NE e 5HT pelo bulbo, atenuando a excitabilidade do corno posterior
· Injeções intraventriculares são usadas em pacientes com dor associada ao câncer por ser bem eficiente, mas é muito invasivo.
· As ações espinais são mediadas por receptores na substância gelatinosa de Rolando do corno posterior, promovendo inibição dos neurônios pré e pós-sinápticos.
Alterações de humor:
· Euforia, tranquilidade, propriedades gratificantes
· Faz parte do sistema dopaminérgico mesolímbico da área ventral ao núcleo accumbens
· Vários núcleos da base estão relacionados com as alterações de humor dos opioides
Depressão respiratória:
· Os opioides inibem o centro respiratório no tronco encefálico
· Cuidado com pacientes que usam doses muito altas e prolongadas
· Em doses analgésicas agudas convencionais é bem incomum
· Causa morbidade no tratamento com opioides e pode aumentar o tempo de internação, já que a pessoa pode ficar intubada por mais tempo
· Deprimem a excitabilidade de neurônios quimiossensores do tronco cerebral
· Quanto maior a dose, mais depressão respiratória
· Cuidado com pacientes com doenças pulmonares pré-existentes
· É agravada por: anestésicos gerais, ansiolíticos, álcool, hipnóticos-sedativos, sono, idade (idoso e criança), doenças cardiopulmonares ou renais crônicas, alívio da dor
· É revertida por antagonistas opioides
Sedação:
· Podem causar sonolência ou disfunção cognitiva, não causa perda de consciência
· É comum no início do tratamento ou no aumento da dose
· Geralmente regride em alguns dias
Neuroendócrinos:
· Podem reduzir GnRH e CRH – podem causar hipogonadismo hipogonadotrópico por conta da redução do FSH, LH, testosterona e DHEA
· Nos homens, causam redução de libido e irregularidade menstrual em mulheres
· Podem aumentar a secreção de prolactina
· Pode causar miose
· Se a pessoa entrar em asfixia por conta de altas doses causa midríase
· Pode causar crises convulsivas – lentidão no ECG, depende dadose, agentes anticonvulsivantes podem não ser eficazes
· Supressão da tosse – efeito no centro bulbar da tosse
Náusea e êmese:
· Ocorre em grande parte dos pacientes em tratamento por opioides
· Causada pela diminuição da motilidade do TGI
· É menos comum em pacientes em decúbito
Cardiovasculares:
· Faz vasodilatação periférica – horrível para o paciente que está em choque circulatório ou insuficiência cardíaca
· Inibe o barorreflexo – pode levar à hipotensão ortostática e síncope
· Mecanismos – liberação de histamina por mastócitos e aumento da pCO2
· Importante no tratamento do infarto
Tônus muscular:
· Altas doses podem causar rigidez da musculatura ventilatória e da mastigação, podendo comprometer a respiração e dificultar a intubação
· Pode causar mioclonia (contrações involuntárias)
TGI:
· Constipação e redução de secreções por conta dos receptores distribuídos pelo plexo mioentérico e submucoso
· Causa estase gástrica – aumenta o tônus do antro, aumenta o risco de refluxo
· Aumenta a pressão no ducto biliar comum – pode piorar cólicas biliares
Outros sistemas:
· Pode causar retenção urinária agudamente – inibe o fluxo miccional e aumenta o tônus do esfíncter utretral externo
· Rubor e prurido principalmente na face, pescoço e tórax
· São moderadamente imunossupressores
· São hipotérmicos
CLASSES FUNCIONAIS E USOS CLÍNICOS
Agonistas: geralmente parcialmente seletivos ao receptor MOR, mas pode agir nos outros.
Agonistas-antagonistas mistos: usados para o tratamento da dependência aos opioides.
Antagonistas: revertem os efeitos dos opioides. Exemplo: naloxona (mais utilizado na clínica).
OBS.: o Igor falou que não precisava gravar a posologia, mas ficou falando dessa tabela, então coloquei aqui
A receita médica utilizada para os opioides é a amarela (A1).
Morfina e fármacos relacionados:
· Modestamente absorvidos pelo TGI (de 25 a 30% de biodisponibilidade)
· A administração retal é a mais adequada, principalmente para pacientes com câncer
· Quanto mais lipofílicos, são mais absorvidos pelas mucosas nasal e oral
· Podem ser absorvidos por patches transdérmicos, que são trocados 1 vez ao dia
· Sofrem metabolismo de 1ª passagem
· 1/3 dela se liga a proteínas plasmáticas, podendo deslocar outros fármacos
· O metabolismo primário se dá pela conjugação com ácido glicurônico, gerando metabólitos ativos mais potentes (posição 6) ou menos potentes (posição 3)
Deixei esses de vermelho porque o Igor disse que são os mais importantes para a prática médica.
Morfina:
· A morfina é pouco lipofílica, mas consegue entrar no SNC, que é seu local de ação
· O glicuronídeo na posição 3 é responsável pelos efeitos excitatórios no SNC – são os que mais causam problema na drogadição
· A excreção é praticamente toda por filtração glomerular
· Possui meia-vida curta, mas ainda pode ser encontrada nas fezes durante dias
· Nome comercial mais utilizado: dimorf
Codeína:
· 60% da atividade da morfina
· É transformada em metabólitos inativos e excretada pela urina
· Existem preparações que misturam analgésicos comum com a codeína
· É excretada na urina
· Cerca de 10% dela é convertida em morfina
· Possui efeito antitussígeno
Tramadol:
· Bastante utilizado em emergência – tramal 
· Fraca ação no receptor MOR
· Análogo sintético da codeína
· Atua pela inibição da captação de norepinefrina e sertotonina (5HT)
· Bastante eficaz no tratamento de dor
· Muito utilizada em traumas
· Biodisponibilidade de 68% após uma dose oral – possui efeitos previsíveis
· Sofre metabolismo hepático e excreção renal
· Início da ação em 1 hora, com pico em 2 a 3 horas
· Meia-vida de 6 horas do tramadol e 7 horas e meia dos metabólitos
· Tem mais comodidade do que a morfina em questão de doses
Heroína:
· Mais potente que a morfina
· Vira morfina após ser metabolizada em 6-monoacetilmorfina
· São mais lipossolúveis que a morfina – entra mais rápido no SNC e causam efeitos euforizantes mais rapidamente
· É excretada principalmente na urina como morfinas livre e conjugada
· Não é prescrita para nada
· Obs.: a Janis Joplin morreu de overdose de heroína
Meperidina ou petidina:
· Agonista de receptores MOR
· Efeitos semelhantes à morfina
· Tem potencial convulsivante mais alto do que da morfina – acúmulo de normeperidina (meia-vida de 15 a 20 horas, não deve ser usado por mais de 48 horas)
· É absorvida por todas as vias de administração
· 50% escapa do metabolismo de primeira passagem depois da administração oral
Fentanila, sufentalina e remifantanila:
· Opioides sintéticos
· Muito utilizados em cirurgias por anestesias
· Início da ação muito rápido
· Interrupção rápida da ação depois de doses intermitentes
· São muito potentes: fentanila é 100x a morfina e sufentanila 1000x a morfina
· Obs: o Prince morreu de overdose de fentanil
· A vantagem é que eles não causam liberação de histamina, o que é importante para procedimentos cirúrgicos, que causam sobrecarga cardíaca e diminuição da PA
· Mínimos efeitos depressores do miocárdio
· São altamente lipossolúveis – perigosos no uso recreativo
· Metabolização hepática e excreção renal
· Outra vantagem é que tem o início da ação mais rápido e o término mais previsível
Metadona:
· Agonista MOR de longa duração
· Usada para substituir opioides de curta duração
· É semelhante à morfina
· Possui atividade antitussígena
· Auxilia na suspensão de sintomas de abstinência
· Tem grande nível de sedação
· 90% está ligada a proteínas plasmáticas – pode deslocar muitos outros medicamentos
· Liga-se bastante a proteínas teciduais – o uso crônico causa acumulação nos tecidos (primariamente no tecido adiposo e SNC). Isso mantém níveis basais no sangue e faz com que a pessoa tenha menos sintoma de abstinência
· É metabolizada no fígado
· Principal indicação: tratamento da dependência em heroína 
Loperamida:
· Reduz a motilidade do TGI
· Reduz a secreção do TGI
· Não penetra bem no cérebro – sua atividade é primariamente periférica
· É utilizado para tratamento de diarreias
· Não penetra bem no SNC porque a glicoproteína P facilita o efluxo no endotélio vascular desse fármaco do SNC
· Efeitos centrais podem ser alcançados com inibição por drogas. Ex.: verapamil e quinidina
Dextrometorfano:
· Antitussígeno de ação central, semelhante à codeína
· Derivado da codeína
· Não age nos receptores opioides
· Tem baixa toxicidade
· Provavelmente age no centro da tosse – mecanismo de ação pouco conhecido
· Sempre começar com ele ao tratar uma tosse crônica, 1ª opção 
ANTAGONISTAS OPIOIDES
Usados nas intoxicações por opioides nas emergências.
Exemplos: naloxona (venosa), naltrexona (uso oral), nalorfina, nalmefeno...
Eles causam liberação de hormônios hipotalâmicos na ausência de opioides – usados em testes na endocrinologia para ver se o hipotálamo está funcionando bem.
Eles revertem imediatamente os efeitos de agonistas opioides. O paciente que toma cronicamente e é intoxicado desenvolve abstinência moderada a grave instantaneamente ao uso de um antagonista opioide. Por isso, a dose vai variar conforme o paciente.
A naloxona não deve ser administrada por via oral, pois sua disponibilidade é muito baixa e ela é extensivamente metabolizada no fígado.
Já a naltrexona, possui eficácia pela via oral.
A naloxona pode ser usada pela via oral em combinações com opioides nos casos de intolerância ao fármaco, pois não tem efeito sistêmico e age localmente no tubo digestivo, diminuindo os efeitos no TGI
São usados:
· Tratamento da overdose por opioides
· Tratamento da constipação por opioides
· Tratamento de síndromes de uso abusivo, como álcool – não se sabe ao certo como isso funciona
Outras vias de administração:
· PCA – Analgesia Controlada pelo Paciente
· O paciente possui controle limitado da administração da droga
· Bomba de infusão seguindo parâmetros pré-estabelecidos
· Usada no controle de dor pós-operatória ou relacionada com câncer
· Intratecal 
· Permite o uso de doses menores
· Reduz efeitos adversos sistêmicos
· Podem ser implantados cateteres intratecais para tratamentos de longa duração
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
· Sedativos,hipnóticos e álcool – aumento da depressão respiratória e do SNC
· Antipsicóticos – aumento da sedação, acentuação do efeito cardiovascular
· Inibidores da MAO – risco de coma, hiperpirético, convulsão e hipertensão 
INTOXICAÇÃO AGUDA
Sinais e sintomas:
· Estupor ou coma profundo
· Frequência respiratória muito baixa (principal) ou apneia com cianose
· PA diminuída por causa da diminuição da FR
· Pupilas simétricas e pequenas – se pessoa estiver em hipóxia grave, as pupilas ficam dilatadas
· Baixo débito urinpario
· Hipotermia
· Convulsões
· Flacidez muscular
Tratamento:
· Estabelecer uma via respiratória e ventilar o paciente – IOT de acordo com as indicações
· Administrar a naloxona – evitar em pacientes com uso crônico ou dependentes 
· Diluir a naloxona (0,4mg) e aplicar muito lentamente por via intravenosa, observando o nível de consciência e função respiratória
· Monitorização por ECG por conta da possibilidade de arritmias cardíacas
O Igor começou a mostrar um artigo sobre overdose por opioides nos EUA, tem um número muito grande (66% das mortes por overdose são por opioides). Quem quiser ler o artigo: slide 61.
Ele falou também de um artigo do New England que tem um gráfico que relaciona a morte por overdose de casa tipo de droga a cada ano. Mostra que a taxa de mortes está aumentando. Quem quiser ver: slide 62.