FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS E INJETÁVEIS

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FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES
Diabetes tipo I: Historicamente denominado diabetes de início juvenil ou diabetes melito insulino-dependente (DMID), é uma condição hiperglicêmica causada pela produção insuficiente de insulina por células β do pâncreas. 
Diabetes tipo II: Uma condição de hiperglicemia causada pela resistência a níveis circulantes de insulina. Também chamado diabetes melito não insulino-dependente (DMNID). Embora o DMNID comece como resistência à insulina, subsequentemente os pacientes podem necessitar de insulina para controlar o açúcar no sangue. Em seguida, esses pacientes podem perder toda a sua função das células β pancreáticas e a capacidade de produzir insulina e, portanto, tornarem-se dependentes de insulina.
- A insulina é secretada pelas células B (ou β) do pâncreas.
- A glicose é o estimulo mais importante para a secreção de insulina. Outros são: polipeptídeo inibitório gastrintestinal, peptídeo semelhante a glucagon, gastrina, secretina, colecistocinina, polipeptídeo intestinal vasoativo, peptídeo liberador de gastrina, enteroglucagon e o estímulo neural via catecolaminas. 
- A glicose entra no pâncreas através do transportador GLUT-2, sendo rapidamente fosforilada pela glicocinase (é considerada o sensor de glicose dentro da célula B e a sua atividade, ela conduz a um aumento de Ca2+ intracelular no interior da célula B, provocando a secreção de insulina. 
- A insulina promove a captação de carboidratos, proteínas e gorduras na maioria dos tecidos. 
- Influencia o metabolismo, estimulando biossíntese de proteínas e ácidos graxos livres e inibe a liberação de ácidos graxos a partir de células adiposas. Estimula a produção de glicogênio e triglicerídeos. O objetivo da terapia de insulina é controlar os níveis de glicose no plasma tão fortemente quanto possível. A maioria das sequelas de diabetes, tais como retinopatia, dano renal e neuropatia, é causada pela condição hiperglicêmica, e não pela ausência de insulina. 
- Os rins e o fígado são os principais órgãos responsáveis pelo metabolismo e pela excreção da insulina, sendo, geralmente, o fígado responsável pela depuração de 60% da insulina circulante, visto que é o sítio terminal da veia porta. Já os rins, removem cerca de 35 a 40% do hormônio endógeno do sangue. Nos pacientes em tratamento com injeções SC, a relação é invertida.
Conforme observado no músculo e no nervo, os canais de cálcio regulados por voltagem abrem-se em resposta à despolarização, possibilitando a entrada de mais cálcio dentro da célula. O aumento de cálcio intracelular resulta em secreção aumentada de insulina. Os secretagogos da insulina (sulfonilureias, meglitinidas e d-fenilalanina) fecham os canais de potássio dependentes de ATP, com consequente despolarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo.Figura - Modelo de controle da liberação de insulina da célula beta do pâncreas pela glicose e pelas sulfonilureias:
Na célula em repouso com níveis normais (baixos) de ATP, o potássio sofre difusão ao longo de seu gradiente de concentração através dos canais de potássio regulados pelo ATP, mantendo o potencial intracelular em um nível negativo totalmente polarizado. A liberação da insulina é mínima. Se houver elevação dos níveis de glicose, a produção de ATP aumenta, ocorre fechamento dos canais de potássio, e as células sofrem despolarização.
Resumo do Mecanismo de liberação estimulada da insulina. 
- A hiperglicemia resulta em aumento dos níveis intracelulares de ATP, que fecham os canais de K+ dependentes de ATP. 
- A diminuição do efluxo de potássio resulta na despolarização da célula beta e abertura dos canais de Ca. 
- O consequente aumento do Ca intracelular desencadeia a secreção de insulina. 
- Fármacos secretagogos da insulina (sulfonilureias, meglitinidas e d-fenilalanina) exploram aspectos desse mecanismo.
Farmacologia da insulina e hipoglicemiantes orais
INSULINA - Mecanismo de Ação:
- Se liga a receptores de membrana especializados (subunidades α extracelular – forma o local de ligação da insulina e uma β transmembrana, que possui atividade tirosincacinase).
- O receptor de insulina maduro possui duas subunidades α e duas β.
- Após a ligação da insulina as subunidades α, ocorrem alterações conformacionais no receptor, ativando a tirosinacinase, resultando em autofosforilação (fosforilação nos substratos do receptor de insulina - IRS 1, 2...).
- Essa rede de fosforilação conduz finalmente à translocação de transportadores de glicose (GLUT-4), para a membrana plasmática. Isso resulta em um aumento no transporte de glicose para o músculo e o tecido adiposo. A fosforilação de diferentes substratos nessa via da insulina também aumenta a síntese de glicogênio, a lipogênese, a síntese de proteínas e a ativação de fatores de transcrição que medeiam os efeitos sobre o crescimento e a divisão celular.
Característica das preparações de insulina disponíveis - Há quatro tipos principais de insulina injetáveis, elas diferem quanto as técnicas de produção por DNA recombinante, sequência de aminoácidos, concentração, solubilidade e tempo de início e duração de sua ação biológica. 
(1) de ação rápida, com início muito rápido e curta duração; (2) de ação curta, com rápido início de ação; 
(3) de ação intermediária; (4) de ação longa, com início lento
1. Insulina de ação rápida – possui três análogos injetáveis – insulina lispro, asparte e glulisina. Permitem uma reposição prandial mais fisiológica de insulina, em virtude de seu rápido início de ação e ação máxima precoce, que simulam melhor a secreção prandial normal de insulina endógena do que a insulina regular. Além disso, têm o benefício adicional de permitir a administração de insulina imediatamente antes da refeição, sem sacrificar o controle da glicose. Sua ação raramente passa de 4 a 5 horas, o que diminui o risco de hipoglicemia pós-prandial.
2. Insulina de ação curta – A insulina regular é uma insulina zíncica cristalina solúvel, de ação curta, atualmente obtida por técnicas de DNA recombinante para produzir uma molécula idêntica à da insulina humana. Seu efeito aparece dentro de 30 minutos após injeção subcutânea, atinge um pico entre 2 e 3 horas e, em geral, dura 5 a 8 horas. Em altas concentrações, por exemplo, no frasco, as moléculas de insulina regular sofrem auto-agregação antiparalela, formando dímeros que se estabilizam ao redor de íons de zinco, produzindo hexâmeros de insulina. A natureza hexamérica da insulina regular determina um início tardio de ação e prolonga o tempo levado para alcançar a ação máxima. Após uma injeção subcutânea, os hexâmeros de insulina são demasiado grandes e volumosos para que sejam transportados pelo endotélio vascular até a corrente sanguínea. À medida que a insulina de depósito é diluída pelo líquido intersticial, e a concentração começa a diminuir, os hexâmeros sofrem decomposição em dímeros e, por fim, em monômeros. Esse processo resulta em três taxas de absorção da insulina injetada, com captação mais rápida da fase monomérica final a partir do local de injeção.
A consequência clínica, quando a insulina regular é administrada nas horas das refeições, consiste em uma elevação mais rápida do nível de glicemia do que de insulina, com consequente hiperglicemia pós-prandial precoce e risco aumentado de glicemia pós-prandial tardia. Por conseguinte, a insulina regular deve ser injetada 30 a 45 minutos ou mais antes das refeições para minimizar o desequilíbrio.
Do ponto de vista clínico, isso representa um problema crítico, visto que a farmacocinética e a farmacodinâmica de pequenas doses de insulina regular e insulina NPH diferem muito daquelas de grandes doses. A absorção tardia, a duração da ação dependente da dose e a variabilidade deabsorção (cerca de 25%) da insulina humana regular com frequência resultam em um desequilíbrio entre a disponibilidade de insulina e sua necessidade, de modo que o seu uso está diminuindo.
Todavia, a insulina solúvel regular de ação curta constitui o único tipo de insulina passível de administração por via intravenosa, visto que a diluição determina a dissociação imediata da insulina hexamérica em seus monômeros. Mostra-se particularmente útil na terapia intravenosa no tratamento da cetoacidose diabética, bem como em casos nos quais a necessidade de insulina modifica-se rapidamente, como após cirurgia ou durante infecções agudas.
3. Insulinas de ação intermediária e de ação longa 
- Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn ou isófana) – A insulina NPH tem ação intermediária, com absorção e início de ação retardados pela combinação de quantidades apropriadas de insulina e protamina, de modo que nenhum dos componentes está presente em uma forma não complexada (“isófana”). Após injeção subcutânea, as enzimas teciduais proteolíticas degradam a protamina, possibilitando sua absorção. A insulina NPH tem início de ação de cerca de 2 a 5 h e duração de 4 a 12 h; em geral, é misturada com insulina regular, lispro, asparte ou glulisina e administrada 2 a 4 vezes ao dia para reposição do hormônio. A dose regula o perfil de ação; especificamente, pequenas doses apresentam picos mais baixos e mais precoces e curta duração, observando-se o inverso com o uso de grandes doses. A ação da insulina NPH é imprevisível, e a variabilidade de absorção é de mais de 50%. O uso clínico da NPH está declinando, em virtude de sua farmacocinética adversa combinada com a disponibilidade de análogos de insulina de ação longa que apresentam ação mais previsível e fisiológica.
Insulina glargina – é um análogo de insulina de ação longa, solúvel e “sem pico” (i.e., exibe um amplo platô de concentração plasmática). Apresenta início de ação lento (1 a 1,5 h) e alcança um efeito máximo depois de 4 a 6 h. Essa atividade máxima é mantida por 11 a 24 h ou mais. Em geral, é administrada 1x/dia; todavia, alguns indivíduos muito sensíveis à insulina ou resistentes a ela beneficiam-se de doses fracionadas (2 x/dia). Para manter a solubilidade, a formulação é extremamente ácida (pH de 4), e a glargina não deve ser misturada com outra insulina.
Insulina detemir – Trata-se do análogo de insulina de ação longa mais recentemente desenvolvido. A treonina terminal é suprimida da posição B30, e o ácido mirístico (cadeia de ácidos graxos C-14) é fixado à lisina na posição B29 terminal. Essas modificações prolongam a disponibilidade do análogo injetado, aumentando tanto a autoagregação no tecido subcutâneo como a ligação reversível à albumina. A detemir é a que tem o efeito mais reproduzível entre as insulinas de ação intermediária e de ação longa, e o seu uso está associado ao menor grau de hipoglicemia do que a NPH. A detemir tem um início de ação dependente da dose de 1 a 2 horas, com duração de ação de mais de 12 horas. É administrada duas vezes ao dia para obtenção de um nível basal uniforme de insulina.
Misturas de insulinas – Como as insulinas NPH de ação intermediária necessitam de várias horas para alcançar níveis terapêuticos adequados, seu uso em pacientes diabéticos geralmente exige suplementos de insulina de ação rápida ou de ação curta antes das refeições. Para maior conveniência, essas insulinas são, com frequência, misturadas na mesma seringa antes da injeção.
Tabela abaixo - Preparações de insulina:
ESQUEMAS DE INSULINA
A. insulinoterapia intensiva - São prescritos para quase todos os indivíduos com DM 1 – associado à deficiência grave ou à ausência de produção endógena de insulina –, bem como para muitos pacientes com DM 2.
Em geral, a necessidade diária total de insulina em UNIDADES é igual ao peso em libras dividido por 4, ou 0,55 vezes o peso da pessoa em Kg. Aproximadamente metade da dose diária total de insulina fornece uma cobertura para as necessidades basais do hormônio, ao passo que o restante fornece uma cobertura para as necessidades durante refeições e lanches, e correção dos níveis elevados de glicemia. Trata-se de um cálculo aproximado, que deve ser individualizado. Exemplos de necessidade reduzida de insulina incluem indivíduos recém diagnosticados e aqueles com produção contínua de insulina endógena, diabetes de longa duração com sensibilidade à insulina, insuficiência renal significativa ou outras deficiências endócrinas. De modo geral, ocorre aumento das necessidades de insulina na obesidade, durante a adolescência, no último trimestre de gravidez e em indivíduos com DM 2.
TRATAMENTO DE SITUAÇÕES ESPECIAIS COM INSULINA 
A. Cetoacidose diabética (CAD) - potencialmente fatal, é causada por reposição inadequada ou ausente de insulina em indivíduos com DM 1 e, raras vezes, naqueles com DM 2. Surge tipicamente em pacientes recém-diagnosticados com DM 1 ou naqueles que tentaram interromper a reposição de insulina e, raramente, em pacientes com DM 2 que apresentam condições concomitantes estressantes, como sepse ou pancreatite, ou que estão recebendo esteroidoterapia em altas doses. Os sinais e sintomas consistem em náuseas, vômitos, dor abdominal, respiração profunda e lenta (Kussmaul), alteração do estado mental, elevação dos níveis sanguíneos e urinários de cetonas e glicose, pH arterial inferior a 7,3 e baixo nível de bicarbonato (< 15 mmol/L).
O tratamento fundamental para a CAD consiste em hidratação intravenosa agressiva e insulinoterapia, além de manutenção dos níveis de potássio e de outros eletrólitos. A hidratação e a insulinoterapia baseiam-se nas necessidades individuais de cada paciente e exigem reavaliação e modificação frequentes. É preciso dispensar uma cuidadosa atenção à hidratação, ao estado renal, aos níveis de sódio e potássio e à taxa de correção da glicose e da osmolalidade plasmáticas. Em geral, a hidratação começa com soro fisiológico normal. A insulina humana regular deve ser administrada por via intravenosa, com uma dose inicial habitual de cerca de 0,1 U/kg/h.
B. síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) - é diagnosticada em indivíduos com DM 2 e caracteriza-se por hiperglicemia profunda e desidratação. A SHH está associada a hidratação oral inadequada, particularmente em pacientes idosos; a outras doenças; e ao uso de medicamentos que causam elevação do nível de glicemia ou desidratação, como fenitoína, esteroides, diuréticos, β-bloqueadores, diálise peritonial e hemodiálise. As características diagnósticas consistem em declínio do estado mental e até mesmo crises convulsivas, nível plasmático de glicose acima de 600 mg/dL e osmolalidade sérica calculada de mais de 320 mmol/L. Os indivíduos com SHH não apresentam acidose, a não ser que ocorra também CAD.
O tratamento da SHH consiste em reidratação agressiva e restauração da glicose e dos eletrólitos; a taxa de correção dessas variáveis precisa ser monitorada rigorosamente. Pode haver necessidade de insulinoterapia em baixas doses.
COMPLICAÇÕES DA INSULINOTERAPIA
A. Hipoglicemia - é a complicação mais comum. Em geral, resultam de um consumo inadequado de carboidratos, de esforço físico incomum ou de uma dose de insulina demasiadamente alta. O rápido desenvolvimento de hipoglicemia em indivíduos com integridade do mecanismo de percepção da hipoglicemia provoca sinais de hiperatividade autônoma – simpáticos (taquicardia, palpitações, sudorese, tremor) e parassimpáticos (náuseas, fome) –, podendo evoluir para convulsões e coma se o paciente não for tratado.
Em indivíduos expostos a frequentes episódios de hipoglicemia durante o controle rigoroso da glicemia, os sinais autônomos de alerta da hipoglicemia são menos comuns ou até mesmo ausentes.Essa perigosa condição adquirida é denominada “inconsciência hipoglicêmica”. Quando o paciente carece dos sinais de alerta precoces de baixos níveis de glicemia, podem não se tomar as medidas corretivas no momento necessário. Em pacientes com hipoglicemia não tratada e persistente, podem surgir as manifestações de excesso de insulina – confusão, fraqueza, comportamento bizarro, coma, convulsões –, quando não são mais capazes de procurar ou de consumir com segurança alimentos contendo glicose. A percepção de hipoglicemia pode ser restaurada ao se evitar a ocorrência frequente de episódios hipoglicêmicos. 
2. Tratamento da hipoglicemia – Todas as manifestações da hipoglicemia são aliviadas com a administração de glicose. Para acelerar a absorção, deve-se administrar açúcar simples ou glicose, de preferência na forma líquida. Para tratar a hipoglicemia leve em um paciente consciente e capaz de deglutir, podem-se fornecer comprimidos de glicose, gel de glicose ou qualquer líquido ou alimento contendo açúcar. Se a ocorrência de hipoglicemia mais grave produzir perda da consciência ou torpor, o tratamento de escolha consiste na administração de 20 a 50 mL de solução de glicose a 50% IV, durante um período de 2 a 3 min. Se não houver disponibilidade de terapia IV, a injeção de 1 mg de glucagon por via SC ou IM pode restabelecer a consciência em 15 min, permitindo a ingestão de açúcar. Se o paciente estiver em um estado torporoso e não houver possibilidade de glucagon, pequenas quantidades de mel ou de xarope podem ser introduzidas na cavidade bucal. Todavia, em geral, a alimentação oral está contraindicada para pacientes inconscientes. 
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORAIS – DM 2 – categorias:
(1) agentes que se ligam ao receptor de sulfonilureias e que estimulam a secreção de insulina (sulfonilureias, meglitinidas, derivados da d-fenilalanina); 
(2) agentes que reduzem os níveis de glicose em virtude de suas ações sobre o fígado, o músculo e o tecido adiposo (biguanidas, tiazolidinedionas); 
(3) agentes que retardam principalmente a absorção intestinal da glicose (inibidores da α-glucosidase); 
(4) agentes que simulam o efeito da incretina ou que prolongam a sua ação (agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1 [GLP-1], inibidores da dipeptidil peptidase-4 [DPP-4]);
(5) agentes que inibem a reabsorção de glicose no rim (inibidores do cotransportador de sódio-glicose [SGLT]);
(6) agentes que atuam por outros mecanismos ou mecanismos pouco definidos (pranlintida, bromocriptina, colesevelam).
SULFONILUREIAS – Mec. ação: Principal - aumentar a liberação de insulina do pâncreas. Elas ligam-se a um receptor de sulfonilureia de alta afinidade que está associado a um canal de potássio sensível ao ATP retificador interno da célula beta. A ligação de uma sulfonilureia inibe o efluxo de íons de potássio através do canal, com consequente despolarização. A despolarização abre um canal de cálcio regulado por voltagem, resultando em influxo de cálcio e liberação de insulina pré-formada.
Principais Sulfoniluréias de 1ª geração: clorpropamida (Diabinese®), tolazamida (Tolinase®) e tolbutamida (Rastinon®) e
2ª geração: glibenclamida (Daonil®), glipizida (Minidiab®), gliclazida (Diamicron®), glimepirida (Amaryl®) (Glimepil®).
 
Caracteristicas das Sulfoniluréias – principais pontos:
- Estimulam a liberação da insulina pelas células beta do pâncreas, reduzem os níveis sanguíneos do glucagon, aumentando a ligação da insulina com os tecidos-alvos e os receptores.
- São úteis para o controle da GJ e da glicemia de 24h. 
- Redução da A1C (1 a 2%).
- As de 2ª geração apresentam menos EA, e, com meia-vida menor facilitam a dosagem a cada 24 h. 
- Indicação: pacientes magros, tipo II, que possuem deficiência de insulina em maior grau, 
- Contraindicação: pacientes obesos, pois, aumentam o apetite e frequentemente, causam aumento de peso. Gestantes, pois, estes fármacos atravessam a placenta e estimula a liberação de insulina pelas células beta fetais. As pacientes gestantes, mesmo portadoras de DNID, devem ser tratadas com insulina e dieta suplementada.
- A glibenclamida ou gliburida, e, além de estimular a liberação da insulina pelas células beta do pâncreas, aumenta a sensibilidade periférica à insulina, tem a duração do efeito terapêutico variando de 12 a 14 horas.
Comprimido de 5mg.
Dose inicial 2.5 a 5mg VO 1x/dia
Dose usual 5 a 10mg/dia
Dose máxima 5mg VO 3x/dia
- A clorpropamida (Diabinese®) deve ser evitada no idoso e/ou no paciente com insuficiência renal porque tem a meia-vida prolongada (32h, a ação pode variar de um a três dias), lentamente metabolizada, sendo excretada parcialmente inalterada pelo rim, assim existe o risco nestes pacientes de ocorrer hipoglicemia grave. 
Comprimido de 255mg.
Dose inicial 250mg VO 1x/dia junto com o café da manhã. Não aumentar mais que 50-125mg. Intervalos de 3 a 5 dias.
Dose máxima 500mg/dia
- Em idosos, a sulfoniluréia de primeira geração mais segura é a tolbutamida porque é bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado, com efeito, relativamente curto, entre 6 a 10 horas, sendo rara a hipoglicemia prolongada. 
Glinidas (repaglinida - + potente, (posprand, prandin), nateglinida (starlix)).
- Estimulam a produção endógena de insulina, com duração rápida de ação (1 – 3h).
- São úteis para o controle da hiperglicemia pós-prandial.
- Reduz a A1C e, 0,5 – 1,0%.
Podem promover ganho de peso, hipoglicemia e redução do condicionamento isquêmico.
BIGUANIDAS – Metformina (glifage) 
Características:
- Reduzem principalmente os níveis de glicose por meio de suas ações sobre o fígado, o músculo e o tecido adiposo.
- Combate a resistência a insulina (RI), reduzindo primariamente a produção hepética de glicose.
- Reduz a A1C 1 a 2%.
- Não causa hipoglicemia.
- Pode promover discreta perda de peso.
- Contraindicada na disfunção renal, hepática, pulmonar ou cardíaca, pré e pós-operatório e pacientes submetidos a exames de imagem com uso de contraste.
Mecanismos de ação: o seu principal efeito consiste em ativar a enzima proteína-cinase ativada pelo AMP (AMPK) e reduzir a produção hepática de glicose. Os pacientes com DM2 apresentam consideravelmente menos hiperglicemia em jejum, bem como menor hiperglicemia pós-prandial após a administração de biguanidas; todavia, a hipoglicemia durante a terapia com esses fármacos é rara. 
Metabolismo e excreção: meia-vida é de 1,5 a 3 h, não se liga às proteínas plasmáticas, não é metabolizada e é excretada pelos rins na forma do composto ativo. Em consequência do bloqueio da gliconeogênese, o fármaco pode comprometer o metabolismo hepático do ácido láctico. Em pacientes com insuficiência renal, as biguanidas acumulam-se e, portanto, aumentam o risco de acidose láctica, que parece constituir uma complicação relacionada com a dose. Nos Estados Unidos, o uso da metformina não é recomendado com níveis séricos de creatinina de 1,4 mg/dL ou mais em mulheres e de 1,5 mg/dL nos homens. No Reino Unido, recomenda-se uma reavaliação de seu uso se o nível sérico de creatinina ultrapassar 1,5 mg/dL (TFG estimada de < 45 mL/min/1,73 m), com interrupção do fármaco se a creatinina sérica ultrapassar 1,7 mg/dL (TFG estimada de < 30 mL/min/1,73 m2).
USO CLÍNICO: são recomendadas como terapia de 1ª linha para DM 2, pois é um agente poupador de insulina, que não aumenta o peso corporal nem provoca hipoglicemia, oferecendo vantagens óbvias sobre a insulina e as sulfonilureias no tratamento da hipoglicemia nesses indivíduos. 
Dose usual em adultos: 
500mg 2 a 3x/dia, ou 1g/dia junto à refeição.
Comprimido revestido de liberação prolongada (Glifage XR): 1 cp/dia VO no jantar, SN aumentar a dose a cada 2 semanas, vide dose máxima. Se com a dose máxima 1x/dia não alcançar o controle glicêmico, dividir as dosagens:
- 500mg: 2cp durante o café da manhã e 2 cp durante o jantar.
- 750mg: 1cp durante o café da manhã e 2 cp durante ojantar.
- 820mg: 1cp durante o café da manhã e 2 cp durante o jantar.
- 1g: 1cp durante o café da manhã e 1 cp durante o jantar. (Não pode partir comprimido revestido).
Maiores de 10 anos: iniciar com 500mg VO 1x/dia, dose máxima 2g/dia.
Toxicidades: Os mais comuns são GI (anorexia, náuseas, vômito, desconforto abdominal e diarreia) e ocorrem em até 20% dos pacientes. Os efeitos estão relacionados com a dose, tendem a ocorrer no início da terapia e, com frequência, são transitórios. Pode ser necessário suspender em 3 a 5% dos pacientes, se ocorrência de diarreia persistente.
A metformina interfere na absorção dependente de cálcio do complexo vitamina B12-fator intrínseco no íleo terminal, e pode ocorrer deficiência de vitamina B12 depois de muitos anos de uso do fármaco. Deve-se considerar uma triagem periódica para deficiência de vitamina B12, particularmente em pacientes com neuropatia periférica ou anemia macrocítica. Um aumento no aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12 induzida pela metformina.
Fármacos que simulam o efeito da incretina ou que prolongam a sua ação
Incretinomiméticos: 
- Inibidores da DDP-4 – uso oral: Vildagliptina (Galvus), Sitagliptina (Januvia), Saxagliptina (Onglyza), Linaglipltina (Trayenta).
- Agonistas do receptor de GLP-1 – uso injetável (SC): Exenatida (Byetta) e Laraglutida (Victoza).
Características: estimula a célula beta de forma dependente da glicemia, para aumentar a síntese de insulina e, também, o efeito redutor sobre a ação das células alfa do pâncreas, reduzindo a produção de glucagon, ambas as ações de forma dependente da glicemia.
- Ruduz a A1C em 0,5 a 0,8%, dependendo do valor basal de A1C).
- Não causam hipoglicemia
Uma carga de glicose oral provoca uma maior resposta da insulina, em comparação com uma dose equivalente de glicose administrada por via intravenosa. A razão disso é que a glicose oral provoca a liberação de hormônios intestinais (“incretinas”), principalmente o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), que amplificam a secreção de insulina induzida pela glicose. Quando o GLP-1 é infundido em pacientes com diabetes tipo 2, ele estimula a liberação de insulina e diminui os níveis de glicose. O efeito do GLP-1 depende da glicose, visto que a liberação de insulina é mais pronunciada quando os níveis de glicose estão elevados, porém menos acentuada quando os níveis de glicose estão normais. Por esse motivo, o GLP-1 apresenta um menor risco de causar hipoglicemia do que as sulfonilureias. Além de seu efeito estimulador sobre a insulina, o GLP-1 exerce vários outros efeitos biológicos. Suprime a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz a apoptose das ilhotas humanas em cultura. Em animais, o GLP-1 inibe a ingestão de alimento por um mecanismo no SNC. Pacientes com diabetes tipo 2 tratados com GLP têm menos fome.
Inibidores do cotransportador sódio-glicose SGLT2: Os representantes desta classe atuam na inibição dos receptores do SGLT2 no túbulo proximal renal, que é responsável pela reabsorção de aproximadamente 90% da glicose filtrada. Esse efeito é dependente dos níveis de glicose plasmática, de modo que níveis baixos de glicemia reduzem a atividade da droga, o que resulta em um risco muito baixo de hipoglicemia.
Possíveis mecanismos de ação que possam explicar os benefícios cardiovasculares são:
- Efeitos hemodinâmicos, especialmente a redução da pré e pós-carga, secundários a um efeito diurético;
- Natriurese e uricosúria, como consequências fisiológicas da glicosúria;
- Redução da hiperfiltração glomerular renal. A combinação desses mecanismos, associados à redução de peso e proteção renal, pode explicar a redução de desfechos independentes do controle glicêmico.
Empaglifozina (Jardiance) – comprimidos de 10 e 25mg (Dose inicial 10mg/dia, dose máxima 25mg/dia).
Dapaglifozina (Forxiga): comprimidos de 5 e 10mg (dose usual 10mg/dia).
- Impede a reabsorção de glicose renal através da inibição das proteínas SGLT2. 
- Reduz a A1C em 0,8 – 1,4%, dependendo do valor basal.
- Baixo risco de hipoglicemia
- Perda de peso entre 2 a 3 kg e redução da PA sistólica 4-6mmHg.
- Risco aumentado de ITU e genitálias.
Glitazonas – Poliglitazona (Actos, Piotaz, Pioglit e Stanglit)
- Combate primeiramente a RI, aumentando a sensibilidade do músculo, tecido adiposo e hepático à ação da insulina.
- Reduz A1C entre 0,5 a 1,4%.
- Pode promover ganho de peso e retenção hídrica, aumentando o risco de insuf. Cardíaca, pode aumentar risco de fraturas.
- Reduz o rsico CV.
Alterações de peso com antidiabéticos orais