Farmacodinâmica: Interação entre Fármacos e Receptores

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Maria Fernanda Lima – Estácio, Medicina 
 
Introdução 
 Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever 
os efeitos de um fármaco no corpo. 
 É importante descrever os efeitos de um fármaco 
em termos quantitativos para estabelecer as faixas 
de doses apropriadas para os pacientes e 
comparar potência, eficácia e segurança de um 
fármaco em relação a outro. 
Ligação fármaco-receptor 
 A afinidade de um fármaco por seu receptor 
depende de sua estrutura química, sendo uma 
relação bem específica. 
 Por isso, se ocorrer alguma pequena alteração na 
sua estrutura, podem gerar alterações 
significativas na sua afinidade por receptores. 
 Receptor encontra-se livre (desocupado) ou 
reversivelmente ligado a um fármaco (ocupado). 
 
 L é o ligante (fármaco), R é o receptor livre, e LR, o 
complexo fármaco-receptor. 
 A fração de receptores em cada um desses estados 
depende da constante de dissociação, Kd, em que 
Kd = klivre/kligado. 
 Existe a possibilidade de aumento do efeito de um 
fármaco em consequência de aumento na 
concentração do ligante ou do receptor. 
 
Curvas de ligação fármacoreceptor; 
 Como as respostas aos fármacos ocorrem ao longo 
de uma ampla faixa de doses (concentrações), o 
gráfico semilog é frequentemente utilizado para 
apresentar dados de ligação fármaco–receptor. 
 
 
 EC50→ POTÊNCIA- concentração do fármaco que 
produz 50% da resposta máxima 
 Ligação fármaco-receptor máxima dá-se quando 
[LR] é igual a [Ro], ou [LR]/[Ro]= 1 
 Kd pode ser definida como a concentração de 
ligante em que 50% dos receptores disponíveis 
estão ocupados. 
 Existem dois tipos principais de relações dose-
resposta: 
• Gradual-descreve o efeito de várias 
doses de um fármaco sobre um indivíduo; 
• Quantal-descreve o efeito de várias 
doses de um fármaco sobre a população. 
 Hormese→ fármacos que estimulam respostas em 
doses baixas e inibem em doses altas; forma um 
gráfico em forma de U. 
Questões 
1. Como a potência e a eficácia de um fármaco 
podem ser determinadas por meio da 
interação molecular entre ele e seu receptor? 
2. Por que o fato de um fármaco ter baixo índice 
terapêutico significa que o médico deve ter 
maior cuidado em sua administração? 
3. Que propriedades de certos fármacos, como o 
ácido acetilsalicílico, possibilitam sua 
administração sem monitoramento dos níveis 
plasmáticos, enquanto outros fármacos, como 
a heparina, exigem esse tipo de controle? 
Relações dose-resposta 
 A farmacodinâmica de um fármaco pode ser 
quantificada pela relação entre a dose 
(concentração) do mesmo e a resposta do 
organismo (do paciente) a ele. 
 O esperado é que essa relação esteja 
estreitamente vinculada à relação de ligação 
fármaco-receptor, e isso de fato ocorre para 
muitas combinações desse tipo. 
Maria Fernanda Lima – Estácio, Medicina 
 
 Sendo assim, convém admitir que a resposta a um 
fármaco é proporcional à concentração de 
receptores ligados (ocupados) pelo fármaco. 
 
 Kd é a constante de dissociação em equilíbrio para 
determinada interação fármaco-receptor – 
• valor ↓ de Kd indica interação fármaco-
receptor mais firme (de maior afinidade). 
 Em virtude dessa relação, o Fármaco A, que 
apresenta Kd mais baixa, se ligará a maior 
proporção de receptores totais do que o Fármaco 
B em qualquer concentração de fármaco. 
• Kd corresponde à concentração do ligante [L] 
em que 50% dos receptores estão ligados 
(ocupados) pelo ligante. 
• [L] é a concentração de ligante (fármaco) livre 
(não ligado), 
• [LR] é a concentração de complexos ligante-
receptor; 
• Ro é a concentração total de receptores 
ocupados e desocupados. 
• [LR]/[R0] é a ocupação fracionária de 
receptores, ou a fração de receptores totais 
ocupados (ligados) pelo ligante. 
Relações dose-resposta graduais 
 A potência (EC50) de um fármaco refere-se à 
concentração em que ele produz 50% de sua 
resposta máxima. 
 A eficácia (Emáx.) refere-se à resposta máxima 
produzida pelo fármaco→ nesse momento, 
quantidades adicionais de fármaco não produzem 
resposta adicional. 
• Alguns fármacos atingem essa resposta 
máxima antes dos 100% de ocupação dos 
receptores. 
Relações dose-resposta quantais 
• efetividade (efeito terapêutico) 
• toxicidade (efeito adverso) 
• letalidade (efeito letal) 
 As doses que produzem essas respostas em 50% de 
uma população são conhecidas como dose efetiva 
mediana (ED50), dose tóxica mediana (TD50) e 
dose letal mediana (LD50), respectivamente. 
 
Interações fármaco-receptor 
 Dois estados de conformação, em equilíbrio 
reversível entre si, denominados estado ativo e 
estado inativo. 
• Fármaco agonista→moléculas que se ligam 
aos receptores fisiológicos e simulam os 
efeitos reguladores dos compostos 
sinalizadores endógenos. após sua ligação ao 
receptor, favorece a conformação ativa desse 
receptor. 
• Fármaco antagonista→ fármacos que 
bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista 
(antagonismo de forma sintópica e alostérica). 
Impede a ativação do receptor pelo agonista. 
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Agonistas 
 Agonista é uma molécula que se liga a um receptor 
e estabiliza-o em determinada conformação (em 
geral na conformação ativa). 
 Quando ligado por um agonista, um receptor típico 
tem mais tendência a encontrar-se em sua 
conformação ativa do que inativa 
 
 
 Isso sugere que, para a maioria dos receptores, a 
ligação do agonista é proporcional à ativação do 
receptor. 
 Fármacos mais potentes são aqueles que têm 
maior afinidade com seus receptores (Kd mais 
baixa), enquanto os mais eficazes são os que 
produzem ativação de maior proporção de 
receptores. 
Antagonistas 
 Antagonista é uma molécula que inibe a ação de 
um agonista, mas que não exerce nenhum efeito 
na ausência deste. 
 Os antagonistas de receptores ligam-se ao sítio 
ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio 
alostérico de um receptor. 
• A ligação do antagonista ao sítio ativo 
impede a ligação do agonista ao receptor 
• A ligação do antagonista a um sítio 
alostérico altera a Kd para a ligação do 
agonista ou impede a mudança de 
conformação necessária para a ativação do 
receptor. 
 Os antagonistas de receptores também podem ser 
divididos em reversíveis e irreversíveis, isto é, os 
que se ligam a seus receptores de modo reversível 
e os que se ligam irreversivelmente. 
 O antagonista sem receptores não se liga ao 
receptor do agonista; entretanto, inibe a 
capacidade do agonista de iniciar uma resposta. 
• Os antagonistas químicos inativam o 
agonista antes de ele ter a oportunidade 
de atuar (p. ex., mediante neutralização 
química); 
• Os antagonistas fisiológicos produzem 
efeito fisiológico oposto àquele induzido 
pelo agonista. 
 
 
 
Maria Fernanda Lima – Estácio, Medicina 
 
 
 
A) Ex: propanolol e noradrenalina 
B) 
Antagonistas competitivos dos receptores 
 Liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor. Ao 
contrário do agonista, que também empreende 
essa ligação, o antagonista competitivo não 
estabiliza a conformação necessária para a 
ativação do receptor. 
 Ele bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, 
enquanto mantém este em sua conformação 
inativa. 
 Como o aumento da Kd equivale a diminuição de 
potência, a ocorrência de um antagonista 
competitivo (A) diminui a potência de um agonista 
(D); 
 A pravastatina, fármaco utilizado no caso descrito 
no início do capítulo para reduzir o nível de 
colesterol do almirante, é um exemplo de 
antagonista competitivo. Ela se enquadra na classe 
de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) 
dentre os fármacos hipolipêmicos. 
Antagonistas não competitivos dos receptores 
 Antagonistas não competitivos podem ligar-se ao 
sítio ativo ou a um sítio alostérico de um receptor 
 Como um antagonista irreversivelmente ligado ao 
sítio ativo não pode ser “deslocado”, mesmo com 
altas concentrações do agonista,ele exibe 
antagonismo não competitivo. 
 O antagonista alostérico não competitivo atua ao 
impedir a ativação do receptor, mesmo quando o 
agonista está ligado ao sítio ativo. 
 Uma diferença característica entre antagonistas 
competitivos e não competitivos é que os 
competitivos reduzem a potência do agonista, 
enquanto os não competitivos, a eficácia. 
 Ex: ácido acetilsalicílico→ antagonista não 
competitivo. Esse agente acetila de modo 
irreversível a ciclo-oxigenase, enzima responsável 
pela produção de tromboxano A2 nas plaquetas. 
Na ausência de tal produção, ocorre inibição da 
agregação plaquetária. 
 Especificidade: é o conjunto de fatores que 
favorecem sua preferência por um tipo apenas de 
receptor. Esses fatores incluem a constante de 
dissociação, a atividade intrínseca e a estrutura 
química do fármaco. 
 
 ↑KD ↓Afinidade 
 ↓KD ↑Afinidade 
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Aspectos quantitativos das interações dos fármacos 
com seus receptores 
 A curva de dose-resposta representa o efeito 
observado. 
 
 Organismo vivo- gráfico de dose resposta 
 In vitro- concentração e resposta 
 No segundo gráfico(log), vê-se melhor a variação 
da concentração e como altera a resposta 
 EC50/ CE50: concentração do fármaco, onde se 
tem 50% do efeito máximo. 
POTÊNCIA E EFICÁCIA 
 Potência: quantidade de um fármaco para produzir 
uma resposta terapêutica. EC50(concentração que 
produz a metade do efeito máximo). 
 Eficácia: capacidade de um fármaco de ativar um 
receptor e gerar uma resposta celular. O 
antagonista não tem uma eficácia. 
 
 Gráfico A 
• Potência: X> Y, a quantidade de x é menor que 
a de Y para atingir a concentração para atingir 
a metade do efeito máximo. 
• Eficácia: ambos têm a mesma eficácia, pois 
atingem o mesmo nível de resposta. 
 Gráfico B: 
• O fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y 
• OBS: na eficácia e potência, deve-se comparar 
fármacos da mesma classe. 
• OBS2: quanto maior a potência de um 
fármaco, menor é seu índice terapêutico. 
• OBS3: quanto menor o EC50, mais potente o 
fármaco. 
• A desloratadina(5mg) é mais potente que a 
loratadina(10mg), com uma dose menor atinge 
uma eficácia e já é a forma convertida. 
 
• Eficácia (agonista, antagonista) 1 e 2= 
agonistas totais (atingem 100% da resposta). 
3= antagonista. 1 e 2 são igualmente eficazes. 
3 não é eficaz. 
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• Potência= 1 é mais potente que o 2, pois com 
uma menor concentração atingiu a 
EC50(concentração que produz a metade do 
efeito máximo). 
 
 A morfina é mais eficaz em reduzir a analgesia do 
que a buprenorfina. 
 A buprenorfina é menos eficaz, por mais que se 
aumente a dose. 
 Quando chega em um limite, não tem como mais 
aumentar, sendo necessário trocar o fármaco. 
 A buprenorfina é mais potente, pois atinge 50% da 
concentração que produz a metade do efeito 
máximo, antes da morfina. 
• Morfina: agonista total 
• Buprenorfina: agonista parcial 
Índice terapêutico 
 Descreve a seletividade com que o fármaco produz 
efeitos desejáveis versus indesejáveis. 
 
 IT: 4, pois a dose letal é 4 x maior que a dose 
efetiva. 
 OBS: quanto maior o índice terapêutico, mais 
seguro esse fármaco. 
 
Janela terapêutica 
 É a faixa de doses(concentrações) de um fármaco 
que produz resposta terapêutica, sem resposta 
terapêutica, sem efeitos adversos 
inaceitáveis(toxicidade). 
 Quanto mais estreita a janela terapêutica, mais se 
terá uma maior proximidade entre o que é 
terapêutico e o que é tóxico. 
 
Fatores que modificam a ação de um fármaco 
 
Maria Fernanda Lima – Estácio, Medicina 
 
 
Atividade intrínseca é o conjunto de efeitos que são 
desencadeados a partir da interação do fármaco com o 
seu sítio de ação. 
 
Letra c