Pâncreas endócrino e Diabetes - Patologia

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O pâncreas endócrino consiste nas ilhotas de 
Langerhans, que contém quatro células principais: 
 células beta: as células beta produzem 
insulina, que regula a utilização de glicose nos 
tecidos e reduz os níveis de glicose no sangue. 
 células alpha: as células alpha secretam 
glucagon, induzindo a hiperglicemia através 
da sua atividade glicogenolítica no fígado. 
 células delta: as células delta secretam a 
somatostatina, que suprime a liberação de 
insulina e de glucagon. 
 polipeptídeo pancreático: as células PP 
secretam o polipeptídeo pancreático, que 
exerce vários efeitos gastrointestinais, como 
estimulação da secreção de enzimas gástricas 
e intestinais e também inibição da motilidade 
intestinal. 
 A doença mais importante do pâncreas 
endócrino é o diabetes melito, causada por produção 
ou ação deficiente de insulina. 
 
 O diabetes melito é um grupo de distúrbios 
metabólicos caracterizados por hiperglicemia. A 
hiperglicemia no diabetes resulta de defeitos na 
secreção da insulina, na ação da insulina ou, mais 
comumente, ambas. 
 A hiperglicemia crônica e as consequentes 
anormalidades metabólicas do diabetes são 
frequentemente associadas a danos secundários em 
múltiplos sistemas de órgãos, especialmente rins, 
olhos, nervos e vasos sanguíneos. 
DIAGNÓSTICO 
 A glicemia geralmente é mantida em um 
intervalo muito rigoroso, geralmente de 70 a 120 
mg/dL. De acordo com a American Diabetes 
Association (ADA) e a Organização Mundial de 
Saúde (OMS), os critérios diagnósticos para diabetes 
incluem: 
 Glicemia de jejum ≥ a 126 mg/dL e/ou 
 Glicemia casual ≥ a 200 mg/dL (em um paciente 
com sinais hiperglicêmicos clássicos) e/ou 
 Glicemia de 2 horas ≥ a 200 mg/dL após a 
realização de um teste oral de tolerância à glicose 
com uma sobrecarga de 75g e/ou 
 Nível de hemoglobina glicada (HbA1C) maior 
ou igual a 6,5%. 
 Todos os testes, exceto o teste de glicemia 
casual em um paciente com sinais hiperglicêmicos 
clássicos, precisam ser repetidos e confirmados em 
outro dia. Vale destacar que muitas condições 
agudas associadas ao estresse, como infecções 
graves, queimaduras ou trauma, podem levar à 
hiperglicemia transitória devido à secreção de 
hormônios como catecolaminas e cortisol que se 
opõem aos efeitos da insulina. O diagnóstico de 
diabetes requer persistência da hiperglicemia após a 
resolução da doença aguda. 
 Glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL 
(“glicemia de jejum alterada”) e/ou 
 Glicemia plasmática de 2 horas entre 140 e 199 
mg/dL após um teste de tolerância oral à glicose 
e/ou 
 Nível de hemoglobina glicada (HbA1C) entre 
5,7% e 6,4%. 
 Até um quarto dos indivíduos com tolerância 
alterada à glicose desenvolverão diabetes manifesta 
nos próximos 5 anos, com fatores de risco 
adicionais, como obesidade e histórico familiar, 
aumentando esse risco. Além disso, indivíduos com 
pré-diabetes apresentam alto risco de doença 
cardiovascular. 
CLASSIFICAÇÃO 
 Embora todas as formas de diabetes 
compartilhem a hiperglicemia como característica 
comum, as causas subjacentes da hiperglicemia 
variam amplamente. A grande maioria dos casos de 
diabetes se enquadra em uma de três grandes classes: 
 Diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e diabetes 
gestacional; 
 
 
pâncreas endócrino 
PÂNCREAS ENDÓCRINO E A DIABETES. 
 
 
 
 
 O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune 
caracterizada por destruição de células β 
pancreáticas e uma deficiência absoluta de insulina. 
Ele representa cerca de 5% a 10% de todos os casos 
e é o subtipo mais comum diagnosticado em 
pacientes com menos de 20 anos de idade. 
 O diabetes tipo 2 é causado por uma 
combinação de resistência periférica à ação da 
insulina e uma resposta secretória inadequada pelas 
células β pancreáticas (“deficiência relativa de 
insulina”). Aproximadamente 90% a 95% dos 
pacientes diabéticos têm diabetes tipo 2, e muitos 
deles estão acima do peso. Embora classicamente 
seja considerada de “início na idade adulta”, a 
prevalência do diabetes tipo 2 em crianças e 
adolescentes está aumentando em um ritmo 
alarmante devido às taxas crescentes de obesidade 
nessas faixas etárias. 
 É uma diabetes que acontece durante a 
gestação. Geralmente a glicose no sangue se 
normaliza após o parto, entretanto, estas mães 
possuem maior risco de desenvolverem Diabetes 
Tipo 2 tardiamente, o mesmo ocorrendo com os 
filhos. 
CLASSIFICAÇÃO SIMPLIFICADA 
DO DIABETES 
1) Diabetes tipo 1 
Destruição das células beta, geralmente levando a 
deficiência absoluta de insulina. 
2) Diabetes tipo 2 
Combinação entre resistência à insulina e disfunção 
das células beta. 
3) Defeitos genéticos da função das células betas 
Diabetes da maturidade de início no jovem 
(MODY). 
Mutações no gene da insulina. 
4) Defeitos genéticos na ação da insulina 
Mutações no receptor de insulina. 
5) Defeitos pancreáticos exócrinos 
Pancreatite crônica, pancreatectomia, fibrose cística 
e Hemocromatose. 
6) Endocrinopatias 
Excesso de hormônio do crescimento (acromegalia) 
Síndrome de Cushing 
Hipertireoidismo 
Feocromocitoma 
7) Infecções 
Infecção por citomegalovírus 
Infecção pelo vírus Coxsackie B 
Rubéola congênita 
8) Fármacos 
Glicocorticoides 
Hormônio da tireoide 
Agonistas β-adrenérgicos 
9) Diabetes Gestacional 
Diabetes associado à gravidez. 
 Uma variedade de causas monogênicas e 
secundárias é responsável pelos demais casos. É 
importante destacar que, quando combinadas, as 
formas monogênicas e secundárias de diabetes 
representam >10% do diabetes (o que, em conjunto, 
as torna mais comuns do que o diabetes tipo 1). Um 
ponto importante é que, embora os principais tipos 
de diabetes surjam por diferentes mecanismos 
patogênicos, as complicações de longo prazo nos 
rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos são as mesmas 
e são as principais causas de morbidade e morte. 
 
A 
 A homeostase normal da glicose é rigorosamente 
regulada por três processos inter-relacionados: 
 produção de glicose no fígado; 
 captação de glicose e utilização pelos tecidos 
periféricos, principalmente musculatura estriada 
esquelética; 
 as ações da insulina e dos hormônios 
contrarregulatórios (especialmente o glucagon). 
 A principal função da insulina é aumentar a 
taxa de transporte de glicose para o interior de 
 
 
 
 
determinados tipos celulares (células musculares 
estriadas e, em menor grau, os adipócitos). 
 A captação da glicose por outros tecidos 
periféricos (cérebro) é independente da insulina; 
 Nas células musculares, a glicose é armazenada 
como glicogênio ou oxidada para gerar ATP; 
 No tecido adiposo, a glicose é armazenada como 
lipídios; 
 Além de promover a síntese lipídica (lipogênese), 
a insulina também inibe a degradação dos lipídios 
(lipólise) nos adipócitos. 
❖ A insulina reduz a produção de glicose pelo 
fígado. A insulina e o glucagon possuem efeitos 
regulatórios opostos sobre a homeostase da 
glicose. 
estado jejum 
Durante o estado de jejum, níveis baixos de 
insulina e altos níveis de glucagon facilitam a 
gliconeogênese hepática (formação de glicose a 
partir de compostos aglicanos) e a glicogenólise 
(degradação do glicogênio), enquanto é reduzida a 
síntese do glicogênio, impedindo, a hipoglicemia. 
Portanto, os níveis plasmáticos da glicose de jejum 
são determinados primariamente pelo débito 
hepático de glicose. 
estado pós-prandial 
Após uma refeição, os níveis de insulina se 
elevam e os níveis de glucagon caem em resposta à 
grande carga de glicose. O estímulo mais importante 
que desencadeia a liberação de insulina é a própria 
glicose, que inicia a síntese insulínica nas células 
beta pancreáticas. 
Nos tecidos periféricos (músculo esquelético e 
tecido adiposo), a insulina secretada se liga ao 
receptor insulínico, desencadeando uma série de 
respostas intracelularesque promovem a captação da 
glicose e a utilização pós-prandial da glicose, 
mantendo, assim, a homeostase da glicose. 
 
 
DIABETES MELITO DO TIPO I 
 O diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune 
na qual a destruição das ilhotas é provocada 
primariamente por células efetoras imunes reagindo 
contra antígenos endógenos das células beta. 
 Mais comumente se desenvolve na infância, 
torna-se manifesto na puberdade e progride com 
a idade. 
 A maior parte dos pacientes com diabetes do tipo 
1 depende de insulina exógena para a sua 
sobrevivência; sem a insulina, eles desenvolvem 
graves complicações, como a cetoacidose e o 
coma. 
 Embora o início clínico do diabetes do tipo 1 seja 
abrupto, essa doença, na verdade, resulta de um 
ataque autoimune às células beta que geralmente 
começa muitos anos antes que a doença se torne 
evidente. 
As manifestações clássicas da doença (hiperglicemia 
e cetose) ocorrem posteriormente no seu curso, 
depois que mais de 90% das células beta foram 
destruídas. 
 
Destruição das células β 
 
Imagem 1: observamos o tecido pancreático (essa 
parte bem delimitada é a ilhota de Langerhans). A 
parte das células que está com uma coloração mais 
escura é o infiltrado linfocitário que destruiu essa 
parte da ilhota de Langerhans. 
 A causa do diabetes tipo 1 pode ser por fatores 
genéticos (uma falha nos linfócitos (TCD4 e TCD8) 
que os torna autorreativos as células β; e as células 
T regulatórias que iriam controlar esses linfócitos 
 
 
 
estão desreguladas) ou fatores ambientais (infecções 
virais). 
 
Imagem 2: as ilhotas de Langerhans são passiveis 
de dois mecanismos imunológicos que promovam a 
destruição delas. Ambas as células liberam epítopos/ 
antígenos próprios, estes podendo ser apresentado a 
dois tipos de células: as células dendríticas ou 
linfócitos TCD8. 
1. Células dendríticas → apoptose 
As células dendríticas migram até os linfócitos 
que estão situados no local e apresenta o antígeno da 
célula β para o TCD4 nos linfonodos. Toda vez que 
uma célula TCD4 reconhece um antígeno, ela ativa 
a expansão clonal de suas células. Essas células 
TCD4 (autorreativas) iram ativar as células TCD8. 
Após a ativação, as TCD8 iram se ligar aos 
receptores de morte celular que estão presentes nas 
células β, induzindo a apoptose. 
Lembre-se que os receptores de morte celular está 
presente na superfície de todas as células, estes 
receptores são sensíveis a dois fatores: fator de 
necrose tumoral ou a ligação CD95L – mediated 
killing (essa célula imune se liga ao receptor de 
morte que irá disparar a via de apoptose da célula – 
via extrínseca). 
A seta cortada na via (indica interrupção da via): as 
células T regulatórias que estão controlando ou 
impedindo que o processo aconteça. 
2. Linfócitos TCD8 → necrose 
Outro processo que pode acontecer é das células 
dendríticas apresentar o antígeno para os linfócitos 
TCD8. Quando os TCD8 são ativados, secretam 
fatores que induzem a destruição das células: 
granzimas, interferons e perforinas, são enzimas que 
destroem a membrana das células β pancreáticas. 
 
Evidências adicionais sugerem que fatores 
ambientais, especialmente as infecções, possam 
estar envolvidos no diabetes do tipo 1. Foi proposto 
que determinados vírus (vírus da caxumba, rubéola 
e coxsackie B, em particular) possam constituir um 
fator desencadeante inicial, talvez porque alguns 
antígenos virais sejam antigenicamente semelhantes 
a antígenos das células beta (mimetismo molecular), 
acarretando lesão circunstancial das ilhotas, mas 
essa ideia não está conclusivamente estabelecida. 
DIABETES MELITO DO TIPO II 
 O diabetes do tipo 2 é uma doença multifatorial 
complexa prototípica. 
❖ Fatores ambientais (como estilo de vida 
sedentário, obesidade e hábitos alimentares); 
❖ Fatores genéticos também estão envolvidos na 
patogenia; 
 90% em gêmeos homozigotos 
 5 a 10 vezes entre parentes de primeiro grau 
No entanto, ao contrário do diabetes do tipo 1, 
a doença não está vinculada aos genes envolvidos na 
tolerância e regulação imune (p. ex., HLA e 
CTLA4), e faltam evidências de uma base 
autoimune. Os dois defeitos metabólicos que 
caracterizam o diabetes do tipo 2 são: 
 a redução da capacidade dos tecidos periféricos 
de responderem à insulina (resistência 
insulínica) 
 a disfunção das células beta, que se manifesta 
como secreção inadequada de insulina em face 
da resistência insulínica e da hiperglicemia. 
 
 
 
 
 
 Uma paciente é resistente à insulina quando 
ocorre a produção de insulina, mas não há reposta 
periférica a esse estímulo. Ou seja, as células 
periféricas não reconhecem a insulina (também 
podem reconhecer, mas o processo de fosforilação 
não acontece). 
RESISTÊNCIA A INSULINA E 
OBESIDADE 
A associação da obesidade com o diabetes do 
tipo 2 foi identificada há décadas, sendo a obesidade 
visceral comum na maioria dos pacientes afetados. 
A resistência insulínica está presente mesmo com a 
obesidade simples, não acompanhada por 
hiperglicemia, indicando uma anomalia fundamental 
da sinalização insulínica nos estados de excesso 
adiposo. O risco de diabetes aumenta à medida que 
o índice de massa corporal (uma medida do conteúdo 
adiposo do corpo) aumenta, sugerindo uma relação 
dose-resposta entre a gordura corporal e a resistência 
insulínica. 
 
 
 
A resistência insulínica antecede o 
desenvolvimento de hiperglicemia (níveis elevados 
de glicose), sendo acompanhada por hiperfunção 
compensatória das células beta e hiperinsulinemia 
nos estágios iniciais da evolução do diabetes. 
 A resistência insulínica é definida como o 
insucesso dos tecidos-alvo em responder à insulina. 
Isso leva a uma redução da captação de glicose pelo 
músculo, redução da glicólise e da oxidação dos 
ácidos graxos no fígado, e incapacidade de suprimir 
gliconeogênese hepática. 
 
No início, o paciente apresenta um quadro de 
hiperglicemia (a glicose circulante no sangue não 
consegue ser captada pelos tecidos). Devido à falta 
de entrada de glicose nas células, temos um porte de 
oxigênio e ATP mais baixo. 
Como o organismo responde a isso? 
1) Tecido adiposo: dentro das células adiposas 
existe vesículas de triglicerídeos revestidas por 
proteínas protetoras. Há também uma enzima 
lipase hormônio sensível que irá regular a 
liberação dos ácidos graxos. 
 Jejum: enzima ativada 
 Pós-prandial: enzima inativada 
Em pacientes com diabetes, o tecido adiposo 
entende que o paciente está em estado de jejum. 
Logo teremos a hiperglicemia em conjunto com 
a liberação de ácidos graxos (e lipólise). 
Os triglicerídeos intracelulares e os produtos do 
metabolismo dos ácidos graxos são potentes 
inibidores da sinalização insulínica e resultam 
em um estado de resistência insulínica adquirida. 
2) Tecido muscular: as células musculares 
começam a quebra de aminoácidos, liberando-os 
na corrente sanguínea. 
3) Fígado: o glicerol que vem dos ácidos graxos e 
aminoácidos são utilizados como substratos para 
a gliconeogênese. Logo temos a produção de 
glicose pelo fígado, liberando-a para a corrente 
sanguínea. 
O glucagon que está guardado no fígado é 
quebrado para formar uma nova molécula de 
glicose (o organismo entende que está faltando 
glicose no sangue porque o paciente está sem 
energia). 
Os ácidos graxos produzem corpos cetônicos 
(cetogênese) causando uma cetoacidose no 
paciente, ou seja, uma desregulação no pH dos 
fluidos. 
4) Rins: os corpos cetônicos juntamente com a 
glicose são filtrados pelos rins e liberados na 
urina (cetonuria e glicosúria). Esse soluto que 
passa pelo néfron e vai para dentro do sistema 
tubular renal, fazendo com que o ocorra a 
mobilização de água por osmose (do sistema 
vascular que está revestindo os néfrons para 
dentro do sistema tubular). → poliúria. 
5) Papel da inflamação: Ao longo dosanos, a 
inflamação surgiu como um importante fator na 
patogenia do diabetes do tipo 2. Sabe-se agora 
que um ambiente inflamatório permissivo resulta 
tanto em resistência insulínica periférica quanto 
em disfunção das células beta. 
 
Doenças macrovascular (AVC, infarto do 
miocárdio) e microvascular (retinopatia diabética, 
nefropatia e neuropatia). 
 
 
 Formação de produtos finais de glicosilação 
avançada AGEs – RAGE (presente em células 
inflamatórias, endotélio e músculo liso). 
 
 
 
 
 
Imagem 3: os AGEs se ligam a receptores 
específicos (RAGE), e essa ligação dispara várias 
vias. Dentre essas vias, temos a via de produção de 
radicais livres que vão induzir a produção de 
citocinas que alteram a expressão proteica dessa 
célula endotelial. Logo, essa célula endotelial irá 
expressas proteínas pro-coagulantes. 
Lembre-se que a célula endotelial é uma célula 
antitrombótica, ou seja, ela expressa em sua 
superfície proteínas que inibem o processo de 
trombose. 
 Na homeostase, a função do vaso é conduzir 
o sangue, assim casos de trombose são 
eventos que fogem da homeostase. 
 Em pacientes diabéticos, essa célula sofre 
uma modificação na expressão gênica e 
passa a expressar proteínas pro-coagulantes 
que vão induzir aos trombos. 
Os AGEs também conseguem atravessar o 
espaço intracelular e se ligar aos fibroblastos e 
células musculares, alterando suas funções. Essas 
ligações dos AGEs com as células que estão 
presentes na parede vascular permitem que ocorra 
um aumento de permeabilidade (edema) e um 
aumento da rigidez do vaso (rompimento dos vasos). 
Os efeitos prejudiciais do eixo de sinalização 
AGE-RAGE no interior do compartimento vascular 
incluem: 
 Liberação de citocinas e fatores de crescimento 
pró-inflamatórios pelos macrófagos da íntima; 
 Geração de espécies reativas do oxigênio nas 
células endoteliais; 
 Aumento da atividade pró-coagulante nas 
células endotelial e macrófagos; 
 Aumento da proliferação das células 
musculares lisas e da síntese de matriz 
extracelular; 
E também os AGEs podem se ligar as células 
imunes que estão presentes no lúmen do vaso ou na 
parede e liberar fatores como NFkβ e IGF-1, 
promovendo o processo de aumento da 
permeabilidade (os fluidos que estão dentro do vaso 
saiem para a matriz extracelular, inclusive mais 
AGEs). 
O excesso de glicose circulante é convertido em 
alguns intermediários, esses intermediários se ligam 
a proteínas e lipídios nas células (glicação). 
 Um AGEs clássico é a hemoglobina glicada.