DIABETES TIPO I

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Diabetes mellitus tipo I
MORFOFISIOLOGIA DO PÂNCREAS 
· O pâncreas é uma glândula tanto endócrina quanto exócrina. 
· É um órgão achatado que mede cerca de 12,5 a 15 cm de comprimento. 
· Localiza-se na curvatura do duodeno, a primeira parte do intestino delgado
· É dividido em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda. 
· A irrigação arterial do pâncreas provém principalmente dos ramos da artéria esplênica. Capilares abundantes irrigam tanto a parte endócrina quanto a exócrina do pâncreas
· Aproximadamente 99% das células exócrinas do pâncreas estão distribuídas em grupos chamados ácinos. Os ácinos produzem enzimas que fluem para o sistema digestório por uma rede de ductos. 
· Espalhados entre os ácinos exócrinos existem 1 a 2 milhões de minúsculos grupos de tecido endócrino, chamados de ilhotas pancreáticas ou ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon diretamente no sangue. 
· As ilhotas contêm quatro tipos celulares principais, as células alfa, beta, delta e F ou PP, distinguidas entre si, devido às suas características morfológicas e de coloração. 
· As inter-relações estreitas entre esses tipos celulares nas ilhotas de Langerhans possibilitam a comunicação intercelular e o controle direto da secreção de alguns dos hormônios por outros hormônios. Por exemplo, a insulina inibe a secreção de glucagon, a amilina inibe a secreção de insulina, e a somatostatina inibe a secreção tanto de insulina como de glucagon.
Resumo dos hormônios das ilhotas pancreáticas 
Células alfa – glucagon – eleva o nível sanguíneo de glicose acelerando a degradação do glicogênio em glicose no fígado (glicogenólise), convertendo outros nutrientes em glicose no fígado (gliconeogênese) e liberando glicose no sangue.
Células beta – insulina – reduz o nível sanguíneo de glicose acelerando o transporte de glicose para as células, convertendo glicose em glicogênio (glicogênese) e diminuindo a glicogenólise e a gliconeogênese, aumenta a lipogênese e estimula a síntese de proteína 
Células delta – somatostatina – inibe a secreção de insulina e glucagon; retarda a absorção de nutrientes no sistema digestório 
Células F – polipeptídio pancreático – inibe a secreção de somatostatina, a contração da vesícula biiar e a secreção de enzimas digestivas do pâncreas. 
METABOLISMO DA INSULINA 
· A insulina não é sintetizada na forma de insulina. Temos inicialmente na síntese de insulina a formação de uma pré-pró insulina. 
· A pró-insulina consiste em uma cadeia beta, uma cadeia alfa e um peptídeo C. O peptídeo C vai unir as cadeias e fazer com que haja uma ponte dissulfeto entre elas. Endopeptidases vão remover o peptídeo C da insulina, mas o peptídeo C vão continuar lá nas vesículas de secreção. Como as células beta liberam insulina e peptídeo c na mesma proporção, vai ter uma importância clínica. O peptídeo C tem meia-vida mais longa que a insulina. Se quero saber se o pâncreas tem uma reserva boa de insulina, é mais interessante medir o peptídeo C por causa do tempo de meia-vida. Ele ajuda a medir a reserva pancreática.
· A insulina é sintetizada nas células beta e após sua secreção na corrente sanguínea, ela circula quase inteiramente em sua forma livre. Uma vez que a sua meia-vida plasmática é de, aproximadamente, apenas 6 minutos, sua maior parte é eliminada da circulação dentro de 10 a 15 minutos. 
· Com exceção da porção da insulina que se liga aos receptores nas células-alvo, o restante é degradado pela enzima insulinase, em sua maior parte no fígado e em menor quantidade nos rins e músculos. Essa rápida remoção do plasma é importante, porque, às vezes, sua pronta desativação bem como sua ativação são fundamentais para o controle das funções da insulina. 
· Para começar a exercer seus efeitos nas células-alvo, a insulina, em primeiro lugar, liga-se e ativa um receptor proteico de membrana, logo após o receptor é ativado e causa os efeitos subsequentes. (Liga num receptor, acontece uma cascata de reações pra “trazer” o GLUT-4 pra membrana da cel.)
· A insulina, por sua vez, faz a pronta captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos do organismo, mas em especial pelos músculos, tecido adiposo e fígado.
· A insulina é importante para diminuir a concentração de glicose no plasma, levando a glicose para os tecidos. Dessa forma, ela aumenta com a ingestão de alimentos.
· No tecido adiposo a insulina vai fazer com que a lipase lipoproteica capte os triglicerídeos e faça o depósito no tecido adiposo e vai também inibir a lipase hormônio sensível (é quem cliva os lipídeos que estão armazenados para circulação), favorecendo o depósito de gordura. Mesma coisa no músculo. Vai estimular a captação de aminoácidos para síntese de proteína muscular, por isso que nutricionistas prescrevem insulina para ganhar massa muscular, mas não é recomendado.
· A principal resposta quando estamos diante de uma hipoglicemia é reduzir também a secreção de insulina. Isso faz com que aumente o glucagon e as catecolaminas, o que vai fazer o indivíduo ter tremores, palidez e depois a produção de GH e cortisol (fazem com que a glicose se eleve)
Efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos 
Durante grande parte do dia, o tecido muscular depende não somente da glicose como fonte de energia, mas também dos ácidos graxos. O principal motivo dessa dependência de ácidos graxos consiste no fato de que a membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina; entre as refeições, a quantidade de insulina secretada é insuficiente para promover a entrada de quantidades significativas de glicose nas células musculares. Entretanto, sob duas condições os músculos utilizam grande quantidade de glicose. Uma delas é durante a realização de exercícios moderados ou intensos. Essa utilização de glicose não precisa de grande quantidade de insulina, porque a contração muscular aumenta a translocação da molécula transportadora de glicose 4 (GLUT 4) dos depósitos intracelulares para a membrana celular, o que, por sua vez, facilita a difusão da glicose na célula. A segunda condição para a utilização muscular de grande quantidade de glicose ocorre nas poucas horas seguintes à refeição. Nesse período, a concentração de glicose no sangue fica bastante elevada, e o pâncreas está secretando grande quantidade de insulina. Essa insulina adicional provoca transporte rápido da glicose para as células musculares. Por isso, nesse período, a célula muscular utiliza a glicose preferencialmente aos ácidos graxos, como discutiremos adiante.
Armazenamento de glicogênio muscular 
Se os músculos não estiverem se exercitando depois da refeição e, ainda assim, a glicose for transportada abundantemente para as células musculares, então a maior parte da glicose é armazenada sob a forma de glicogênio muscular, em vez de ser utilizada como energia. O glicogênio pode ser utilizado depois como energia pelo músculo. O glicogênio é especialmente útil durante períodos curtos de uso energético extremo pelos músculos e, até mesmo, para fornecer picos de energia anaeróbica durante alguns minutos, por meio da conversão glicolítica do glicogênio em ácido lático, o que pode ocorrer até mesmo na ausência de oxigênio. Um dos mais importantes de todos os efeitos da insulina é fazer com que a maioria da glicose absorvida após uma refeição seja armazenada rapidamente no fígado sob a forma de glicogênio. Então, entre as refeições, quando o alimento não está disponível e a concentração de glicose sanguínea começa a cair, a secreção de insulina diminui rapidamente, e o glicogênio hepático é de novo convertido em glicose, que é liberada de volta ao sangue, para impedir que a concentração de glicose caia a níveis muito baixos. 
Quando o nível da glicose no sangue começa a baixar entre as refeições, ocorrem diversos eventos que fazem com que o fígado libere glicose de volta para o sangue circulante: 1. A redução da glicose sanguínea faz com que o pâncreas reduza sua secreção de insulina. 2. A ausência de insulinavai interromper, essencialmente, a continuação da síntese de glicogênio no fígado e impedindo a captação adicional da glicose do sangue pelo fígado. 3. A ausência de insulina (com o aumento do glucagon) ativa a enzima fosforilase, que causa a clivagem do glicogênio em glicose fosfato. 4. A enzima glicose fosfatase, inibida pela insulina, é então ativada pela ausência de insulina e faz com que o radical fosfato seja retirado da glicose; isso possibilita a difusão de glicose livre de volta para o sangue. Assim, o fígado remove a glicose do sangue, quando ela está presente em quantidade excessiva após uma refeição, e a devolve para o sangue, quando a concentração da glicose sanguínea diminui entre as refeições. Em geral, cerca de 60% da glicose da refeição é armazenada, dessa maneira, no fígado e, então, retorna posteriormente para a corrente sanguínea. Quando a quantidade de glicose, que penetra as células hepáticas é maior do que a que pode ser armazenada sob a forma de glicogênio ou do que pode ser utilizada para o metabolismo local dos hepatócitos, a insulina promove a conversão de todo esse excesso de glicose em ácidos graxos. Esses ácidos graxos são subsequentemente empacotados sob a forma de triglicerídeos em lipoproteínas de densidade muito baixa e, dessa forma, transportados pelo sangue para o tecido adiposo, onde são depositados como gordura.
A insulina na síntese e armazenamento das gorduras 
A insulina exerce diversos efeitos que levam ao armazenamento das gorduras no tecido adiposo, tais como: 
· Aumenta a utilização da glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o que automaticamente reduz a utilização da gordura, funcionando assim como um poupador de gordura. 
· Promove a síntese de ácidos graxos. Quando ocorre ingestão de mais carboidratos do que é possível usar imediatamente como energia, ocorre um fornecimento de um substrato necessário para a síntese de gordura. Quase toda essa síntese ocorre nas células hepáticas, e os ácidos graxos são, então, transportados do fígado pelas lipoproteínas plasmáticas para serem armazenados nas células adiposas. 
Os diferentes fatores, que levam ao aumento da síntese dos ácidos graxos pelo fígado, incluem os seguintes: 
· Aumento do transporte de glicose para as células hepáticas. 
· Derivados do ciclo do ácido cítrico que agem ativando a síntese de ácido graxo. 
· A insulina inibe a ação da lipase hormônio-sensível que provoca a hidrólise dos triglicerídeos previamente armazenados nas células adiposas. 
Na ausência de insulina, todos os efeitos da insulina, observados antes que causem o armazenamento das gorduras, são revertidos. O efeito mais importante é que a enzima lipase hormônio-sensível nas células adiposas fica intensamente ativada. Isso leva à hidrólise dos triglicerídeos armazenados, liberando grande quantidade de ácidos graxos e de glicerol no sangue circulante. Consequentemente, a concentração plasmática dos ácidos graxos livres começa a aumentar dentro de minutos. Esses ácidos graxos passam a ser o principal substrato de energia utilizado, essencialmente, por todos os tecidos do organismo, com exceção do cérebro. O excesso de ácidos graxos no plasma, associado à deficiência de insulina, também promove a conversão hepática de alguns ácidos graxos em fosfolipídios e colesterol, dois dos principais produtos do metabolismo da gordura. Essas duas substâncias, junto com o excesso de triglicerídeos formado ao mesmo tempo no fígado, são, então, liberadas para o sangue nas lipoproteínas. Essa elevada concentração de lipídios, principalmente a elevada concentração de colesterol, promove o desenvolvimento da aterosclerose nas pessoas portadoras de diabetes grave. 
O EFEITO DA INSULINA NO METABOLISMO DAS PROTEÍNAS E NO CRESCIMENTO 
· Estimula o transporte de muitos dos aminoácidos para as células; 
· Aumenta os processos de tradução do RNA mensageiro, formando, dessa maneira, novas proteínas; 
· Inibe o catabolismo das proteínas; 
· Deprime a gliconeogênese no fígado; 
Em resumo, a insulina proporciona a formação de proteínas e impede a sua degradação. A administração de hormônio do crescimento ou de insulina isoladamente quase não provoca qualquer crescimento. Entretanto, a combinação desses hormônios provoca dramático crescimento, como se os dois componentes atuassem de maneira sinérgica.
MECANISMOS DA SECREÇÃO DE INSULINA 
As células betas contêm um grande número de transportadores de glicose, que permitem influxo de glicose proporcional à concentração plasmática na faixa fisiológica. Uma vez nas células, a glicose é fosforilada pela glicocinase em glicose-6- fosfato. Essa fosforilação parece ser a etapa limitante para o metabolismo da glicose nas células beta e é considerada como o principal mecanismo sensor de glicose e de ajuste da quantidade de insulina secretada, em relação aos níveis de glicose plasmática. A glicose-6-fosfato é, subsequentemente, oxidada, de modo a formar trifosfato de adenosina (ATP), que inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP da célula. O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana celular, abrindo os canais de cálcio voltagem dependentes, que são sensíveis às alterações da voltagem da membrana. Isso produz influxo de cálcio, que estimula a fusão das vesículas que contêm insulina, com a membrana celular e a secreção da insulina, no líquido extracelular por meio de exocitose. Alguns hormônios, como o glucagon e o peptídio insulinotrópico dependente de glicose e a acetilcolina, elevam os níveis de cálcio intracelular por outras vias de sinalização e aumentam o efeito da glicose. Outros hormônios, porém, como a somatostatina e a norepinefrina, inibem a exocitose da insulina pelas células Beta.
· GLUT1 e 3 são considerados responsáveis pelo transporte de glicose ao cérebro.
· GLUT 2 está presente nos hepatócitos, células β pancreáticas, mucosa intestinal e rins.
· Os GLUT4 são os transportadores insulina-dependente, mais abundante nas membranas celulares do músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo.
É importante entender que a insulina proporciona a utilização dos carboidratos para energia, ao mesmo tempo em que deprime a utilização dos lipídios. Ao contrário, a ausência da insulina provoca a utilização das gorduras principalmente pela exclusão da utilização da glicose, sendo exceção o tecido neural. Além disso, o sinal que controla esse mecanismo de alternância é, em sua maior parte (não exclusivamente), a concentração da glicose sanguínea. Quando a concentração de glicose está baixa, há a supressão da secreção da insulina, e os lipídios são utilizados, quase exclusivamente, como fonte generalizada de energia, exceto no encéfalo. Quando a concentração de glicose está elevada, a secreção de insulina é estimulada, e os carboidratos são usados no lugar dos lipídios. O excesso de glicose no sangue é armazenado sob a forma de glicogênio hepático, de lipídios hepáticos e de glicogênio muscular.
Controle da secreção de glucagon e insulina
A insulina age em várias células do corpo para acelerar a difusão facilitada da glicose para as células; para apressar a conversão de glicose em glicogênio (glicogênese); para intensificar a captação de aminoácidos pelas células e para aumentar a síntese de proteína; para acelerar a síntese de ácidos graxos (lipogênese); para retardar a conversão de glicogênio em glicose (glicogenólise) e para tornar mais lenta a formação de glicose a partir do ácido láctico e de aminoácidos (gliconeogênese). O resultado disso é a queda do nível de glicose do sangue.
Regulação por feedback negativo da secreção de glucagon (setas azuis) e insulina (setas laranja).
A secreção de insulina também é estimulada por:
· Acetilcolina, um neurotransmissor liberado pelos terminais axônicos das fibras parassimpáticas do nervo vago que inervam as ilhotas pancreáticas
· Aminoácidos arginina e leucina, presentes no sangue em níveis mais elevados depois de uma refeição rica em proteína
· Peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), * um hormônio liberado pelas células enteroendócrinas do intestinodelgado em resposta à presença de glicose no sistema digestório.
TIPOS DE DIABETES 
· Diabetes tipo 1: ocorre devido à destruição autoimune de células β, geralmente levando à deficiência absoluta de insulina. É subdividido em tipo 1A (mecanismo autoimune – mais de 90% dos casos) e tipo 1B (idiopático – 4-7%, particularmente em negros e asiáticos). Predomina em pacientes jovens não obesos (crianças e adolescentes), mas até 30% aparece após a idade de 30 anos (o chamado “LADA” ou Latent Autoimune Diabetes of Adults – diabetes autoimune “latente” do adulto).
· Diabetes tipo 2: o paciente tem perda progressiva de secreção de insulina de células β frequentemente no contexto de resistência à insulina. Predomina em adultos obesos (> 45 anos), mas tem se tornado cada vez mais frequente em crianças e adolescentes (por causa da epidemia de obesidade)
· Diabetes mellitus gestacional (DMG): diabetes diagnosticado no segundo ou terceiro trimestre de gestação. Modernamente definido como a intolerância à glicose diagnosticada durante a gestação que não configura um quadro de franco diabetes mellitus segundo os critérios diagnósticos para pacientes não grávidas. Quando os critérios diagnósticos de DM em não gestantes são observados durante a gestação, o mais correto é classificar como diabetes mellitus “não gestacional” ou overt diabetes.
· Tipos específicos de diabetes devido a outras causas. Exemplo: síndromes monogênicas do diabetes (como diabetes neonatal e diabetes de início da maturidade do jovem [MODY]), doenças do pâncreas exócrino (como fibrose cística e pancreatite) e drogas ou diabetes induzido por produtos químicos (como uso de glicocorticoides)
DIABETES MELLITUS TIPO I
· Diabetes melito é um distúrbio heterogêneo definido pela presença de hiperglicemia.
· O DM tipo 1 caracteriza-se por destruição autoimune de células β pancreáticas resultando em deficiência grave de insulina. 
· Em uma minoria dos pacientes, a causa do DM tipo 1 é desconhecida. 
· A doença afeta comumente indivíduos com menos de 30 anos de idade; um pico bimodal de incidência ocorre em torno da idade de 5 a 7 anos e na puberdade. 
· Os pacientes se apresentam depois de apenas dias ou semanas de poliúria, polidipsia e perda de peso com concentrações séricas de glicose acentuadamente elevadas. Corpos cetônicos também estão aumentados em virtude da falta acentuada de insulina, resultando em acidose grave, potencialmente fatal (cetoacidose diabética). 
· Pacientes com DM tipo 1 precisam de tratamento com insulina
Tipo 1ª: Caracterizada pela destruição imune das células β. Embora possa ocorrer em qualquer idade, é mais comum em jovens. A taxa de destruição das células β é rápida em alguns casos e lenta em outros. É um distúrbio catabólico evidenciado por deficiência absoluta de insulina, nível sanguíneo alto de glicose e decomposição das gorduras e das proteínas do corpo. A deficiência absoluta de insulina dos pacientes com DM tipo 1 deixa os pacientes susceptíveis a desenvolver cetoacidose. Uma das ações da insulina é inibir a lipólise e liberar ácidos graxos livres dos adipócitos. Quando o hormônio está ausente, os pacientes entram em cetose (ácidos graxos são liberados dos adipócitos e convertidos em cetonas no fígado). Confirmada pela positividade de um ou mais autoanticorpos. Envolve a predisposição genética e fatores ambientais que desencadeiam a resposta autoimune, além da reação de hipersensibilidade mediada por linfócitos T contra algum antígeno de células B pancreáticas por linfócitos T alvejando antígenos mal definidos de células B. No início da doença, infiltrados linfocitários de células CD4, ativadores de macrófagos e células CD8, secretoras de citocinas, circundam as células B necrotinas. Principal gene que determina a suscetibilidade a essa doença está localizado na região dos antígenos leucocitários humanos do cromossomo 6 (genes herdados do MHC que estão no cromossomo 6 e codificam os antígenos leucocitários humanos). Os autoanticorpos associados ao diabetes tipo 1A podem existir por vários anos antes que o paciente tenha hiperglicemia. O aparecimento dos autoanticorpos é seguido por deficiência progressiva de liberação de insulina em resposta a glicose.
Tipo 1B: Idiopático, é atribuída aos casos de DM1 nos quais os autoanticorpos não são detectáveis na circulação. As recomendações terapêuticas são as mesmas do DM tipo 1A e não há evidências de riscos distintos para as complicações crônicas entre os subtipos.
ETIOLOGIA 
· O DM tipo 1 é uma doença autoimune causada pela destruição seletiva de células β pancreáticas por linfócitos T alvejando antígenos maldefinidos de células β. 
· No início de doença, infiltrados linfocitários de células CD4+, ativadoras de macrófagos, e células CD8+ citotóxicas, secretoras de citocinas, circundam as células β necróticas. 
· A destruição autoimune da célula β ocorre gradualmente ao longo de vários anos, até que seja perdida uma massa de células β suficiente para causar sintomas de deficiência de insulina. 
· Acredita-se que autoanticorpos contra células das ilhotas e insulina, embora apareçam cedo no curso da doença, sirvam como marcadores, em vez de mediadores, da destruição de células β. Como tal, eles têm sido usados para ajudar no diagnóstico diferencial de DM tipo 1 versus DM tipo 2 em crianças e para avaliar a probabilidade do desenvolvimento de DM tipo 1 em parentes de primeiro grau
· Anticorpos às células das ilhotas (ICAs), que incluem aqueles dirigidos contra insulina (autoanticorpo da insulina [IAA]), descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), um transportador de zinco de células β (ZnT8) e proteína tirosina fosfatase-IA2 (IA2), estão presentes em 50% dos portadores da doença em parentes de primeiro grau. 
· Pelo menos 50% da suscetibilidade para DM tipo 1 têm sido ligada aos genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) que codificam moléculas dos antígenos leucocitários humanos (HLAs) de classe II (DR, DQ e DP) expressos na superfície de células apresentadoras de antígenos específicos, como macrófagos. 
· As moléculas de classe II formam um complexo com antígenos estranhos processados ou autoantígenos, que então ativam linfócitos T CD4 por meio de interação com o receptor de células T. 
· Alelos nos loci HLA-DR ou HLA-DQ têm a influência mais forte sobre o risco de DM tipo 1. 
· Fatores ambientais também podem ter um papel decisivo. As evidências sugerem que infecções virais, como exposição congênita à rubéola, podem precipitar a doença, particularmente em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
· Há uma hipótese de que uma resposta imune a antígenos estranhos também pode incitar a destruição de células β se esses antígenos estranhos tiverem alguma homologia com antígenos de células das ilhotas (mimetismo molecular). Por exemplo, infecções por vírus de Coxsackie também são associadas ao início de DM tipo 1. Uma proteína em particular dos vírus de Coxsackie compartilha homologia com o antígeno de células das ilhotas, GAD. 
· A deficiência de vitamina D também se correlaciona com um risco maior de DM tipo 1, o que pode explicar, parcialmente, a incidência aumentada de DM tipo 1 em latitudes mais altas.
FISIOPATOLOGIA 
O DM1 caracteriza-se por deficiência absoluta na produção de insulina, decorrente, na grande maioria dos casos, de uma destruição autoimune das células beta (DM1A). Acredita-se que indivíduos com suscetibilidade genética apresentem uma massa normal de células beta no nascimento, porém começam a perder essas células em consequência da destruição autoimune que ocorre ao longo dos meses e ano. Acredita-se que o processo seja desencadeado pela agressão das células beta por fator ambiental (sobretudo, infecções virais) em indivíduos geneticamente suscetíveis. Essa suscetibilidade genética é, na maioria dos casos, conferida pelo sistema HLA (human leucocyte antigen; antígeno leucocitário humano): cerca de 95% dos pacientes brancos com DM1 têmantígenos DR3 ou DR4, enquanto 55 a 60% têm ambos. O principal gene de suscetibilidade ao DM tipo 1 fica localizado na região HLA do cromossomo 6. Os polimorfismos no complexo HLA são responsáveis por 40 a 50% do risco genético para o surgimento do DM tipo 1. Essa região contém genes que codificam as moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, que apresentam o antígeno às células T auxiliares, e dessa forma, participam do desencadeamento da resposta imune. 
Na maioria dos casos, a agressão inicial das células beta ocorre indiretamente, ou seja, anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as células beta devido ao mimetismo molecular entre antígenos virais e antígenos dessas células. A hiperglicemia permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas.
Alguns autoanticorpos foram identificados como marcadores da destruição autoimune da célula beta. Os principais são os autoanticorpos anti-ilhotas (ICA) e anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) e para as tirosinofosfatases IA-2 e IA-2b. Eles geralmente precedem a hiperglicemia por meses a anos (estágio pré-diabético), e um ou mais deles estão presentes em 85 a 90% dos pacientes na ocasião do diagnóstico. Podem persistir por até 10 anos ou mais após o mesmo, sobretudo o anti-GAD. Em crianças com menos de 10 anos de idade, os IAA podem preceder os demais anticorpos. Quanto maior o número de anticorpos presentes, e quanto mais elevados forem seus títulos, maior a chance de o indivíduo desenvolver a doença.
Mais recentemente foi descoberto um novo antígeno expresso nas células beta (transportador de zinco 8 [Znt8]), e o anticorpo contra esse antígeno (Znt8A) parece ter elevada especificidade diagnóstica. Um estudo mostrou que anticorpos anti-Znt8A foram encontrados em 26% dos casos de DM1 classificados inicialmente como não autoimunes, com base nos marcadores previamente existentes (anti-GAD, IA-2, IAA e ICA).
O desenvolvimento do DM1A é dividido em 4 fases:
· Pré-clínica, com suscetibilidade genética e autoimunidade contra a célula beta
· Início clínico do diabetes
· Remissão transitória (período de “lua de mel”)
· Diabetes estabelecido associado a complicações agudas e crônicas.
Quando nos alimentamos, o carboidrato, por exemplo, vai ser transformado em glicose no nosso sangue, porém, para que ele não fique elevado e circulante é preciso que ele entre nas células, como o fígado, tecido muscular e adiposo. Contudo, a membrana das células são só ligeiramente permeável à glicose, o que dificulta sua entrada e faz com que ela precise de um transportador para sua entrada na celula (os GLUTs). So que os GLUTs ficam dentro da células e para ajudar a glicose entrar, ele precisa vir para a membrana das células. Para que isso aconteça, é preciso ação da insulina. Normalmente, a glicose circulante passa por vários órgãos e quando chega no pâncreas, faz com que as células beta identifiquem o nível elevado, e liberem a insulina que circula livremente e se liga aos receptores específicos das células, ativando uma cascata de reações, até ativar o GLUT que se transloca para membrana e permite a entrada da glicose. Porém, no DIABETES TIPO I, essa glicose circula, mas as células beta não conseguem liberar insulina, pois estão destruídas, logo, não conseguimos ativar o GLUT para fazer com que a glicose entre na célula e baixe seu nível no sangue. 
Observações: 
Apesar de o pâncreas possuir outros tipos de células como a alfa, delta e PP, elas são poupadas da destruição autoimune. Essa destruição se dá por um processo inflamatório, que diminui após a destruição, fazendo com que as ilhotas se tornem atróficas. 
A infiltração linfocítica no processo inflamatório das ilhotas pancreáticas se denomina insulite. Alguns são os achados patológicos do processo autoimune na DM 1: 
· Autoanticorpos contra células das ilhotas; 
· Linfócitos ativados nas ilhotas, nos linfonodos pericancreáticos e na circulação sistêmica; 
· Linfócitos T que proliferam quando estimulados por proteínas das ilhotas; 
· Liberação de citocinas dentro da insulite;
As células beta são suscetíveis ao efeito tóxico de algumas citocinas, porém, os mecanismos precisos de sua morte ainda são desconhecidos. Entretanto, há indícios de que podem envolver formação de metabólitos do óxido nítrico, apoptose e citotoxicidade direta da célula TCD8+. A destruição das ilhotas é mediada por linfócitos T e não pelos autoanticorpos dirigidos contra as células das ilhotas, pois esses anticorpos em geral não reage com a superfície celular dessas células e não são capazes de transmitir o DM sozinhos. Os mecanismos supressores do sistema imune são ineficazes ou apenas temporariamente efetivo para diminuir a velocidade de destruição das células beta. Os autoanticorpos contra as células das ilhotas (ICAs) são uma combinação de diferentes anticorpos dirigidos contra moléculas das ilhotas pancreáticas, como GAD, insulina, IA-2/ICA-512 e ZnT-8, e funcionam como marcadores do processo autoimune do DM tipo 1. 
Alguns fatores ambientais podem se comportar como efeitos desencadeantes, tais como Coxsackie, rubéola, enterovírus, proteínas do leite bovino e compostos de nitrosureia. 
Insulite: infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que a destruição significativa das células beta ocorra. No curso da insulite, os macrófagos e as células T ativadas secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico e radicais livres), que contribuem com a disfunção e morte das células beta
MANIFESTAÇÕES CLINICAS 
LEMBRAR DOS 4 P: 
· POLIÚRIA - O excesso de glicose provoca um desequilíbrio osmótico por não entrar 100% na célula em pacientes diabéticos, o que os faz eliminar muita urina, principalmente adocicada. 
· POLIDIPSIA - A diminuição do volume extracelular pela grande eliminação de água provoca uma percepção hipotalâmica de desidratação, o que estimula a sede. 
· POLIFAGIA - Como a glicose não está sendo utilizada adequadamente pelos tecidos, não há produção do hormônio da saciedade ou leptina, o que estimula o hipotálamo a mandar a sensação de fome ao paciente.
· PERDA DE PESO -O efeito catabólico pela falta de insulina e baixa de glicose estimula as vias secundárias do metabolismo, como gordura e músculo, o que aumenta a perda de peso.
Então vamos entender cada um deles. Pensa: se o paciente é diabético, ele tem uma hiperglicemia, daí, com mais glicose no sangue, mais glicose é excretada através da urina. E como ela é uma substância osmoticamente ativa, o paciente acaba perdendo mais água através do trato urinário (poliúria). A partir daí, ele começa a desidratar e é isso que explica o aumento da sensação de sede (polidipsia). Por outro lado, o fato de as células não estarem recebendo glicose para produzir energia é interpretado pelo corpo como sendo um estado de jejum, levando, então, ao aumento da sensação de fome (polifagia). Além disso, esse mesmo estado de jejum também acaba estimulando os hormônios contra insulínicos que, entre outras coisas, promovem a lipólise, levando à perda ponderal. É importante nos atentarmos também de que por vezes o paciente DM 1 vai ter uma destruição grande e rápida das células beta, de modo que 1/3 deles podem iniciar o quadro já com cetoacidose diabética.
· O catabolismo proteico aumentado também contribui para o atraso de crescimento observado em crianças com DM tipo 1.
· Alterações no conteúdo de água do cristalino do olho em resposta a mudanças de osmolalidade podem causar visão turva.
· Em mulheres, a glicosúria pode levar a uma incidência aumentada de vulvovaginite por cândida
Algumas complicações 
· Em uma parcela dos casos a doença abre com um quadro de cetoacidose diabética (falta grave de ação da insulina resulta em níveis séricos aumentados de cetonas e cetonúria) franca: náuseas, vômitos, dor abdominal, desidratação, hálito cetônico, respiração de Kussamaul (hiperpneia da acidose metabólica), taquicardia e hipotensão arterial.· Hipoglicemia – hipoglicemia é uma complicação do tratamento com insulina tanto no DM tipo 1 quanto no tipo 2, que pode ocorrer com frequência após jejum prolongado ou exercício físico.
· Ao longo do tempo, o diabetes resulta em dano e disfunção em múltiplos sistemas de órgãos. Doença vascular é uma causa importante da maioria das sequelas dessa doença. Tanto doença microvascular (retinopatia, nefropatia, neuropatia), que é específica do diabetes, quanto doença macrovascular (doença arterial coronariana, doença vascular periférica), que ocorre com frequência aumentada no diabetes, contribuem para as altas taxas de morbidade e mortalidade associadas com essa doença. A neuropatia também causa morbidade aumentada, particularmente por conta de seu papel na patogênese de úlceras dos pés.
· Fatores de risco para o desenvolvimento de úlcera dos pés incluem (1) aumento de lesões em pés sem sensibilidade devido à polineuropatia simétrica, o que pode ser detectado clinicamente por diminuição da sensação vibratória e de pressão cutânea e ausência de reflexos do tornozelo; (2) doença macrovascular (presente em 30 a 40% dos diabéticos com úlceras do pé) e doença microvascular; (3) infecções causadas por alterações na função dos neutrófilos e insuficiência vascular; e (4) má cicatrização de feridas causada por fatores desconhecidos.
· Infecção – quimiotaxia de neutrófilos e fagocitose são deficientes no diabetes mal controlado. A imunidade celular também pode ser anormal. Além disso, lesões vasculares podem prejudicar o fluxo de sangue, impedindo que células inflamatórias formem feridas (p. ex., úlceras de pés) ou outros possíveis locais de infecção. 
· Alterações esqueléticas no diabetes – crianças com DM tipo 1 têm uma massa óssea muito inferior, atribuída à perda dos efeitos anabólicos da insulina sobre os ossos que estimulam a diferenciação de osteoblastos formadores de osso, e um aumento associado de fraturas por fragilidade óssea
DIAGNÓSTICO 
Os critérios para o diagnóstico precisam incluir dois resultados de testes anormais. A American Diabetes Association recomenda uma triagem inicial com glicemia de jejum, a HbA1c ou o teste oral de tolerância à glicose, para diagnosticar a diabetes mellitus (DM). Se os resultados excederem os limites de diagnóstico, é aconselhado um segundo teste (uma repetição do mesmo ou de um diferente), a menos que o paciente tenha sinais claros de hiperglicemia. Esse segundo teste deve ser realizado imediatamente, usando uma nova amostra de sangue para confirmação. Para fechar o diagnóstico são necessários exames laboratoriais, como: 
· Glicemia de Jejum: Nesse exame, basta o paciente ficar em jejum por 8h e depois será colhida uma amostra de seu sangue para avaliar o nível glicêmico. Pode ser a glicose no sangue total ou no plasma (mais usado): 
· Valores: 
· Até 100mg/dl: normal; 
· 100-125mg/dl: glicemia de jejum alterada (pré-diabético); 
· Acima ou igual a 126mg/dl: diabetes.
· Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG): O TOTG, também chamado de TTGO, é um exame realizado em 3 etapas: 
· Realização de um glicemia em jejum; 
· Ingestão oral de 75g de glicose; 
· Coleta de amostra após 2h para medir glicemia. 
· Se duas horas depois da ingesta, a glicose for maior ou igual a 200mg/dl = diabetes. 
· Valores: 
· Até 139mg/dL: normal; 
· Maior ou igual a 140mg/dL: Tolerância diminuída (é como se fosse um estado pré-diabetico): É um estágio intermediário entre homeostase normal da glicose e DM. 
· Maior ou igual a 200mg/dl = diabetes
· Hemoglobina Glicada (HbA1c): é um exame com menor sensibilidade, mas que reflete o controle glicêmico do paciente nos últimos 2-4 meses. Como é que pode isso? É o seguinte: parte da glicose circulante tende a se associar com a hemoglobina do sangue, tornando-a glicada. Assim, quanto maior for o nível glicêmico, mais desse composto haverá no sangue. E por que 2-4 meses? Porque é o tempo da meia-vida das hemácias. 
· Valores: 
· Ideal: <5,7% 
· Pré-diabetes: 5,7-6,4% 
· Diabetes ≥ 6,5%
Para podermos fechar o diagnóstico de DM é necessário a gente obter 2 exames laboratoriais alterados e aí, de maneira prática, a gente pode escolher qualquer um dos 3 que vimos pois eles têm poder diagnóstico muito semelhante.
TRATAMENTO 
NÃO MEDICAMENTOSO: O tratamento não farmacológico corresponde àquela velha mudança do estilo de vida (MEV). Ele está indicado para todos os pacientes diabéticos ou pré-diabéticos e envolve: a) adequação alimentar através de dietas com baixo nível calórico; b) atividade física (150min/ sem); e também c) cessação do tabagismo, já que essa prática pode aumentar muitos os riscos DM.
MEDICAMENTOSO: 
· A insulinoterapia é a base do tratamento de um paciente com DM1; 
· Existem vários esquemas para a aplicação de insulina: basicamente o paciente utiliza uma insulina basal (de ação intermediária ou longa >> NPH e glargina) com uma dose ou duas (manhã e noite) ao dia associada a uma insulina de ação rápida ou ultra-rápida antes das refeições. 
· As doses devem ser calculadas se acordo com o peso do paciente (basicamente 1U/Kg);
A meta é implementar um esquema de insulina que simule a secreção fisiológica (50% da secreção diária é constante e basal; 50% da secreção se dá em picos pós-prandiais) de modo a equilibrar gliconeogênese, lipólise e cetogênese. Assim, o tratamento com insulina impede hiperglicemia, hipertrigliceridemia e cetoacidose. É denominado tratamento intensivo, podendo-se por múltiplas injeções diárias ou bomba de infusão de insulina subcutânea. As injeções são divididas entre injeções de insulina de longa duração + bolus de insulina de curta duração próximo das refeições. Existem alguns grupos em que o tratamento intensivo não está indicado, pois poderia ser prejudicial: crianças abaixo de 13 anos, idosos, múltiplas complicações micro e macrovasculares, retinopatia não tratada e pacientes sem resposta adrenérgica clara à hipoglicemia. O objetivo do tratamento do DM1 é manter as metas glicêmicas nos limites da normalidade.
Insulinoterapia (explicação)
Nesse gráfico a gente consegue ver que a insulina tem uma concentração basal que se mantém ao longo de todo o dia, porém, apresenta picos após as principais refeições do dia e a gente precisa ter isso em nossa cabeça porque na insulinoterapia, o objetivo é criar uma associação que mimetize esse gráfico. 
Dessa forma, há 2 grupos de insulina: 
· Insulina Basal: Fisiologicamente falando, é aquela que se mantém em níveis constantes ao longo de todo o dia e aí, para mimetizar o seu efeito, nós podemos utilizar insulinas de:
· Ação prolongada/lenta: Glargina Detemir Degludeca – São as nossas melhores opções de insulina basal, uma vez que elas conseguem se manter por um período médio de 24h (ou seja, o paciente só precisará fazer uma aplicação ao dia) e, além disso, ainda não apresentam picos significantes, o que é um fator importante pois diminui os riscos de hipoglicemia. Só para a gente entender melhor isso, pensa o seguinte: se a insulina basal fizesse um pico, a gente não teria como saber o horário exato em que isso aconteceria e aí, caso nesse momento o paciente não estivesse se alimentando, o que tivesse de glicose no sangue seria colocado para dentro da célula e aí ele entraria em hipoglicemia.
· Ação intermediária: NPH – Diferente das opções anteriores, é uma insulina de ação intermediária, tendo efeito por apenas 12h (ou seja, serão necessárias, no mínimo, 2 aplicações por dia: uma de manhã e outra de noite) e ela também possui um pico significante, o que a afasta do que seria considerado fisiológico. Contudo, essa é a única opção de insulina basal disponibilizada pelo SUS, de modo que acaba sendo mais frequentemente utilizada do que as demais.
· Insulina Prandial: Já a insulina prandial, por sua vez, é a responsável por fazer o pico após as refeições e depois ceder para voltar aos níveis basais. Então nesse caso, o paciente precisa fazer uso dessas insulinas antes de cada refeição principal.· Ação ultrarrápida: Lispro Aspart Glulisina - são aquelas que começam a fazer efeito de forma mais imediata (só precisam ser aplicadas 15min antes da refeição) e cujo tempo de ação é mais curto, o propicia que ela forme um pico muito semelhante ao fisiológico. 
· Ação rápida: Regular - Já a insulina Regular, que possui ação rápida, é aquela que demora um pouco para surtir efeito (então precisa ser aplicada 45min antes da refeição) e ainda tem um tempo de ação mais longo, formando picos mais alargados e diferentes do que considerado fisiológico. Contudo, essa é a única insulina prandial que está disponível pelo SUS. 
Enfim, o tratamento ideal através da insulinoterapia é aquele que melhor se aproxima do que é considerado fisiológico. Em cima disso, o melhor seria associar uma insulina basal de ação prolongada (como a glargina) com uma insulina prandial ultrarrápida. Perceba que nessa terapia, o gráfico de insulina formado seria bem semelhante ao fisiológico que já vimos:
No entanto, em se se tratando de SUS, a única opção de tratamento com insulina que está disponível é a associação entre uma insulina basal de ação intermediária (NPH) com uma insulina prandial de ação rápida (Regular). Como podemos ver abaixo, o gráfico final acaba diferindo um pouco do fisiológico, no entanto, ainda assim é um tratamento eficaz no controle da DM.
Qual é o mecanismo de ação da insulina? Quando a insulina se liga ao seu receptor, ocorre a dimerização desse receptor, e a molécula dimérica resultante possui atividade enzimática de “tirosina-quinase” (isto é, ela passa a fosforilar resíduos de tirosina presentes em outras moléculas). Diversas proteínas intracelulares são assim fosforiladas, como os Substratos do Receptor de Insulina (IRS), tornando-se funcionalmente ativas e exercendo importantes funções intracelulares como a ativação da transcrição genética, ativação de outros sistemas enzimáticos do citoplasma etc. Dentre esses últimos efeitos, por exemplo, está o estímulo à translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 do citoplasma para a membrana celular, evento necessário para a captação de glicose pelo músculo e tecido adiposo.
Obs: 
Referências:
· HAMMER, G. D.; MCPHEE, S. J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clínica. 7. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016. (pag 517-540)
· PORTH, C.M.; GROSSMAN, S. Porth Fisiopatologia. 9. ed. [S. l.]: Guanabara Koogan, 2019. (p.1325)
· TORTORA, G. J. Princípios de anatomia humana. 14ª. edição. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2019. (pág. 646-649) 
· Endocrinologia clínica / Lucio Vilar ... [et al.] - 6. ed. - [Reimpr.] - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. (643-644)
		Mariana Santos