DM 1 E 2 PROCESSOS INF DA OBESIDADE

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DIABETES MELLITUS TIPO 1 E 2 / PROCESSOS INFLAMATÓRIOS DA OBESIDADE 
Lara Camila – Medicina – 3º Semestre 
 
DIABETES MELLITUS TIPO 1 E 2 
O diabetes melito é um distúrbio crônico caraterizado por hiperglicemia + desenvolvimento tardio de 
complicações vasculares e neuropáticas. 
O diabetes clínico é dividido em quatro subclasses gerais: 
(1) DM tipo 1: causado principalmente pela destruição autoimune das células B pancreáticas, e 
caracterizado pela deficiência absoluta de insulina. 
(2) DM tipo 2: caracterizado pela resistência insulínica e pela deficiência relativa de insulina. 
(3) Outros tipos específicos de diabetes associados a síndromes ou condições clínicas identificáveis; 
(4) DM gestacional 
OBS: os pacientes com qualquer forma de diabetes podem necessitar de terapia insulínica; por este motivo, 
os termos previamente empregados diabetes insulinodependente (para o DM 1) e diabetes não 
insulinodependente (para o DM 2) foram eliminados. 
Efeitos da deficiência de insulina no metabolismo energético 
A falta de insulina leva à mobilização de substratos, para 
gliconeogênese e cetogênese, do músculo e tecido adiposo, 
produção acelerada de glicose e cetonas pelo fígado e 
remoção prejudicada de combustíveis endógenos e exógenos 
pelos tecidos responsivos à insulina. 
Os resultados são hiperglicemia grave e hipercetonemia 
que sobrepujam mecanismos de remoção renal. 
 
 
 
 
Patogênese 
➢ Diabetes Mellitus tipo 1 
O DM 1 produz uma insuficiência profunda das células beta com resistência insulínica secundária; resulta, 
provavelmente, de uma interação entre fatores genéticos, ambientais e autoimunes que, seletivamente, 
destroem as células beta produtoras de insulina. 
Muitos genes foram implicados na fisiopatologia do DM 1, o que 
ressalta a natureza poligênica da doença; 
Epidemias de caxumba, rubéola congênita e infecção pelo vírus 
coxsackie foram associadas a um aumento da frequência de DM 1. 
➢ Exemplos específicos e convincentes de diabetes induzido por 
vírus foram relatados. Se um vírus contiver um epítopo semelhante 
à proteína da célula beta, a infecção viral poderia, teoricamente, 
anular a autotolerância e desencadear a autoimunidade. 
Além disso, a expressão da doença também pode ser influenciada por microrganismos presentes no TGI – 
maior área de superfície para interação com o ambiente. 
Cerca de 80% dos pacientes com diabetes do tipo 1 apresentam anticorpos para as células das ilhotas; os 
anticorpos dirigidos contra aos antígenos podem estar presentes em parentes assintomáticos de primeiro grau 
dos pacientes. Esses indivíduos com anticorpos positivos estão em risco de desenvolver diabetes do tipo 1, 
embora o início clínico possa ser adiado por muitos anos. 
➢ A probabilidade de desenvolver diabetes do tipo 1 será maior que 50% se autoanticorpos para mais de 
um antígeno da célula beta estiverem presentes; se os anticorpos aparecerem em uma idade precoce, 
o risco de diabetes clínico será particularmente alto. 
Os anticorpos relacionados parecem ser mais marcadores do que causa da lesão das células beta – a 
destruição das células beta (por mecanismos apoptóticos e citotóxicos) é mediada por uma variedade de 
citoquinas ou pela atividade direta de linfócitos T. 
OBS: autópsias realizadas em pacientes que faleceram logo após o início da doença mostraram infiltrados 
celulares monocíticos restritos às ilhotas (denominados insulite) que são compostos por células TCD8+ e 
CD+, macrófagos e células beta. 
No momento do diagnóstico clínico, cerca de 10% a 20% da massa original de células beta tipicamente 
permanecem. Na maioria dos pacientes, há uma perda gradual dessas células beta remanescentes, sendo que 
alguns pacientes continuam a exibir uma produção residual de insulina por muitos anos. Nesses pacientes, 
geralmente, é mais fácil o controle da doença com insulina e eles apresentam menos complicações. 
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença 
imunomediada. Células B ativadas interagem com 
CD4 + e CD8 + Células T, bem como células 
dendríticas (DCs). A apresentação de antígenos 
por células B e DCs conduzem a ativação de células 
T específicas de células β. Além disso, a exposição 
de células B a autoantígenos de células β leva para 
a produção de autoanticorpos direcionados a 
ilhotas, que servem os biomarcadores de doença 
assintomática. Setas tracejadas indicam as 
potenciais interações entre as células B e CD8 + 
Células T e entre células B e DCs. BCR, receptor de 
células B; TCR, receptor de células T 
 
➢ Diabetes Mellitus tipo 2 
A hiperglicemia no DM tipo 2 resulta de interações genéticas complexas, cuja expressão é modificada por 
fatores ambientais, como peso corporal e exercício. 
Elevações da glicose circulante iniciam um círculo vicioso 
no qual a hiperglicemia desencadeia hiperglicemia mais 
grave, pois irá sobrecarregar o pâncreas (estimulando a 
liberação de insulina) e, assim, entrará em falência e a 
secreção de insulina reduz. 
É difícil desenvolver diabetes se a função das células beta 
permanecer adequada para a demanda periférica por ação 
da insulina. 
Depois que o DM tipo 2 se manifesta, os níveis de insulina em 
jejum geralmente parecem normais ou elevados, mesmo sendo 
relativamente baixos em razão do grau de hiperglicemia 
coexistente. À medida que a doença progride e a hiperglicemia 
se torna mais grave, com o tempo, os níveis basais de insulina 
não conseguem se manter, podendo até diminuir. A massa de 
células beta se reduz em cerca de 50% nesses pacientes. 
Estudos sugerem que a perda de secreção de insulina estimulada 
por glicose esteja associada à diminuição da expressão de 
GLUT-2, a proteína primária de transporte de glicose da célula 
beta pancreática. 
Estudos patológicos das ilhotas pancreáticas 
de pacientes com DM tipo 2 de longa data 
demonstram depósitos do tipo amiloide 
compostos de polipeptídeo amiloide da ilhota 
(amilina), um peptídeo sintetizado na célula B 
cossecretado com insulina. 
➢ Hipersecreção crônica de amilina pode 
levar a precipitação intrailhota do peptídeo, 
que ao longo do tempo também pode contribuir 
com função prejudicada das células beta. 
 
Embora os receptores insulínicos possam ser normais em alguns pacientes do tipo 2, os defeitos em vias “pós-
receptor” mais distais desempenham um importante papel na resistência à insulina. 
Um aspecto importante da resistência à insulina é a reduzida capacidade de translocação de GLUT-4 para 
a superfície das células musculares. 
A obesidade está diretamente relacionada à resistência à insulina → os depósitos intra-abdominais de 
gordura visceral têm índice lipolítico maior que a gordura periférica e são mais resistentes à insulina. Além 
disso, o resultante aumento no nível de AGL circulantes promove depósitos de gordura dentro do fígado e do 
músculo, piorando a resistência à insulina. 
Os metabólitos do AGL intracelular parecem promover a resistência à insulina por meio de mecanismos 
que envolvem a fosforilação em serina (e não da tirosina) das moléculas sinalizadoras de insulina. 
Em adipócitos, resistência à insulina (também 
causada pelo aumento do receptor de insulina 
fosforilação de serina do substrato (IRS)) e 
inflamação levam à produção e liberação de 
ácidos graxos livres (FFAs) e citocinas pró-
inflamatórias que provocam resistência à insulina, 
como interleucina-6 (IL-6), fator de necrose 
tumoral (TNF) e resistina. As adipocinas 
sensibilizadoras de insulina, como a adiponectina, 
por outro lado, melhoram a resistência à insulina. 
Além disso, a ligação ao retinol a proteína 4 
(RBP4) aumenta e pode contribuir para a 
resistência à insulina. O inibidor 1 do ativador de 
plasminogênio (PAI1) não afeta a resistência à 
insulina, mas tem sido implicada em complicações da obesidade, incluindo aterosclerose acelerada e 
Diabetes tipo 2. Esses fatores contribuem para o acúmulo demetabólitos lipídicos tóxicos (diacilglicerol 
(DAG), ceramidas e acil-CoAs) em miócitos e hepatócitos, que prejudicam a sinalização da insulina (IRS-
fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) via) e ativam as vias inflamatórias (JUN amino-terminal quinase (JNK), 
IκB quinase (IKK) e ativada por mitogênio proteína quinase (MAPK)), que prejudica ainda mais a via de 
transdução do sinal da insulina. 
Disfunção mitocondrial predispondo ao acúmulo de DAG e ativação da proteína quinase C nuclear (PKC), 
bem como geração de espécies reativas de oxigênio (EROS) e aumento do estresse do retículo 
endoplasmático (ER) exacerba ainda mais a resistência à insulina. 
FA, ácido graxo; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; SOCS, supressores de sinalização de citocinas; 
TLR4, receptor 4 semelhante a Toll; TNFR, Receptor de TNF; UPR, resposta de proteína não dobrada; 
XBP1, proteína 1 de ligação à caixa X. 
Citocinas e hormônios derivados de adipócitos 
Os adipócitos produzem vários hormônios ativos no metabolismo capazes de afetar a sensibilidade à insulina. 
Leptina → age no hipotálamo para promover a saciedade e gasto energético, podendo acelerar o metabolismo 
da glicose. 
Adiponectina → circula em níveis que se correlacionam inversamente com a adiposidade e o grau de 
resistência à insulina. 
Manifestações Clínicas 
Pacientes com DM 1 apresentam pouca ou nenhuma capacidade secretória de insulina e dependem da 
insulina exógena para prevenir a descompensação metabólica e o óbito. 
Os sintomas surgem abruptamente em crianças ou adultos jovens previamente saudáveis, não obesos, que 
podem ter parentes próximos com a doença – mas normalmente não os têm. 
Na avaliação inicial, a maioria dos pacientes encontram-se enfermos e sintomáticos: poliúria, polidipsia, 
polifagia, visão embaçada, fadiga e perda de peso; 
Podem apresentar cetoacidose; 
O DM 1 possui uma fase prolongada assintomática pré-clínica, durante a qual as células beta pancreáticas 
são gradualmente destruídas por um ataque autoimune influenciado pelo HLA ou por outros fatores 
genéticos, assim como pelo ambiente. Em alguns pacientes, uma enfermidade aguda e o desenvolvimento 
de resistência insulínica secundária podem acelerar a transição da fase pré-clínica para a doença clínica. 
A maioria dos pacientes necessita de tratamento com altas doses de insulina a fim de restaurar um metabolismo 
desordenado. No entanto, um período conhecido como lua de mel pode se seguir, durante o qual doses 
menores de insulina são necessárias devido à parcial recuperação da função das células beta e da reversão da 
resistência insulínica provocada pela doença aguda. Em alguns pacientes, este processo comumente leva 
vários anos e às vezes é chamado de diabetes autoimune latente da idade adulta. 
Pacientes com DM tipo 2 apresentam sintomas clássicos de poliúria, polidipsia, polifagia e perda de 
peso inexplicada. Nesses pacientes, uma medida aleatória/’casual” de glicose plasmática de 200mg/dL ou 
mais é suficiente para confirmar o diagnóstico. 
Complicações metabólicas agudas 
1- Cetoacidose diabética (CAD): ocorre mais frequentemente em pacientes com diabetes estabelecido 
como o resultado de uma doença intercorrente (p.ex, infecção), redução inadequada da dosagem de 
insulina, ou injeções de insulina esquecidas. 
As três características bioquímicas fundamentais da CAD são: hiperglicemia, cetose e cetoacidose. Esses 
fatores resultam dos efeitos combinados de atividade insulínica circulante deficiente e secreção excessiva de 
hormônios contrarregulatórios. Esses desequilíbrios hormonais mobilizam a liberação de substratos do 
músculo (aminoácidos, lactato, piruvato) e de tecido adiposo (AGL, glicerol) para o fígado, onde são 
convertidos à glicose ou corpos cetônicos. Ambos são liberados na corrente sanguínea 
Achados físicos na CAD são secundários à desidratação e cetoacidose → pele e membranas mucosas secas, 
pressão venosa jugular reduzida, taquicardia, hipotensão ortostática, função mental deprimida e respirações 
de Kussmaul (profundas e rápidas). A cetose pode ser identificada através de um cheiro adocicado e enjoativo 
no hálito do paciente. 
OBS: um grau de alcalose respiratória sobreposta (p. ex., provocada por vômitos ou uso de diuréticos) pode 
obscurecer a verdadeira gravidade da cetoacidose – que é estabelecida a partir do pH arterial. 
• Através da oxidação, os AGL são convertidos 
em acetil-CoA. Quando a produção de acetil-
CoA ultrapassa a capacidade de utilização 
hepática, a substância passa a ser convertida em 
corpos cetônicos (acetoacetato, beta-
hidroxibutirato e acetona). 
• A hiperglicemia presente na CAD é causada por 
diminuição da utilização periférica de insulina, 
aumento da secreção hepática de glicose e 
diminuição da sua excreção. 
• A secreção hepática exacerbada de glicose 
ocorre devido à gliconeogênese e glicogenólise. 
• A consequência é o aumento da osmolaridade 
plasmática, o que leva a um deslocamento de 
fluidos do espaço intra para o extracelular, com 
desenvolvimento de desidratação celular. 
• Ultrapassando o limite renal, surgem a 
glicosúria e a diurese osmótica, induzindo 
perda de volume extracelular. 
 
2- Estados hiperglicêmicos – Síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) 
Como as pessoas com DM tipo 2 produzem um pouco de insulina, elas geralmente não apresentam cetoacidose 
mesmo quando o diabetes tipo 2 fica sem tratamento por bastante tempo. No entanto, no EHH, o valor da 
glicemia pode ficar extremamente alto. Esses níveis muito elevados de glicose no sangue levam a pessoa a 
expelir um alto volume de urina, o que acaba causando uma desidratação grave, fazendo com que o sangue da 
pessoa fique excepcionalmente concentrado (hiperosmolar). 
Os sintomas do EHH incluem desidratação extrema e confusão; é diagnosticado por meio de exames de sangue 
que mostram níveis muito elevados de glicose e sangue muito concentrado; o tratamento é com líquidos 
intravenosos e insulina; as complicações incluem coma, convulsões e morte. 
Complicações crônicas do diabetes: retinopatia diabética, nefropatia diabética, neuropatia diabética, pé 
diabético 
A lesão celular induzida pela glicose é mais pronunciada nos tipos celulares que são incapazes de regular a 
sua concentração intracelular de glicose (p.ex., células endoteliais e neurônios), e isso acarreta uma produção 
aumentada de espécies reativas do oxigênio, assim como dos produtos de glicação avançada (AGEs), vias 
de pólio e hexosamina aceleradas com consequente ativação da proteína quinase C. 
Além disso, uma variedade de proteínas são, não enzimaticamente, glicosiladas in vivo (hemoglobina, 
colágeno, partículas de lipoproteínas de baixa densidade e proteínas dos nervos periféricos) em proporção 
direta com os níveis predominantes de glicose. 
Os AGEs se acumulam em uma diversidade de tecidos (incluindo rins e vasos sanguíneos), onde se ligam a 
um receptor para AGE (RAGE). Essa ligação contribui para a lesão celular através de diversos mecanismos, 
como a estimulação das reações oxidativas e das citoquinas inflamatórias, complemento e fatores de 
crescimento. 
Na via dos polióis, há a formação de diacilglicerol que, por sua vez, pode ativar isoformas específicas da 
proteína quinase C, que estimulam a liberação de TGF beta (fator de crescimento transformante beta) e 
desempenham papel importante na proliferação celular e na permeabilidade vascular. 
 
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS DA OBESIDADE 
A obesidade é uma doença inflamatória → maior expressão do gene codificador da adipocina pró-
inflamatória, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) no tecido adiposo, além de uma redução da sensibilidade 
à insulina após exposição a uma dieta de ganho de peso. 
Em indivíduos obesos, o tecido adiposo aumenta a síntese de adipocinas (citocinas), com efeito pró - 
inflamatório, como o angiotensinogênio, o TNF-a, a interleucina 6 (IL-6), leptina etc. Ao contrário do 
observadoem indivíduos magros, em que estas moléculas não são tão expressas. 
A resposta inflamatória da obesidade eleva a expressão de adipocinas pró-inflamatórias e à redução de 
adipocinas com propriedades anti-inflamatórias, como a adiponectina. No entanto, quando o excesso de peso 
corporal é eliminado, há uma maior expressão nas adipocinas anti-inflamatórias, uma redução das pró-
inflamatórias e uma melhora na resposta à resistência à insulina. 
Tecido adiposo 
O tecido adiposo é formado pelos tecidos visceral (TAV) e subcutâneo (TAS), os quais, devido à sua 
localização, possuem características metabólicas diferentes. 
➢ O TAV, localizado principalmente na região abdominal, é mais ativo metabolicamente, promove mais 
lipólise e liberação de ácidos graxos, possui mais resistência à insulina e secreta uma maior 
quantidade de adipocinas pró-inflamatórias (resistina, angiotensina I, resistina, PAI-1, PCR e IL-6). 
➢ O TAS, localizado na região glúteo-femural e abdominal, produz uma maior quantidade de adipocinas 
pró-inflamatórias, como a leptina e a ASP (proteína estimuladora de acilação). 
Adipocinas inflamatórias: são proteínas de baixo peso molecular, com diversas funções metabólicas e 
endócrinas, que participam da inflamação e resposta do sistema imune. São consideradas como fatores de 
risco independentes para doenças da artéria coronária e cerebrovascular. As principais fontes de adipocinas 
são os TAS e TAV. 
1- IL-6 e TNF-alfa: são adipocinas com função imunológica, e são produzidas pelos adipócitos em 
resposta a estímulos infecciosos ou inflamatórios; são adipocinas que participam ativamente dos 
mecanismos de lesão cerebral (em isquemias, por exemplo). 
Dentre todas as adipocinas, a IL-6, TNF-alfa, leptina (pró-inflamatória) e a adiponectina (anti-inflamatória) 
vêm recebendo atenção especial. O aumento das adipocinas pró-inflamatórias se correlaciona com doenças 
cardiovasculares. 
➢ A resposta inflamatória promove aumento da síntese de adipocinas pró-inflamatórias e redução da 
concentração plasmática de adiponectina, que possui ação anti-inflamatória. 
IL-6: estimula a síntese hepática de triacilglicerol → hipertrigliceridemia → obesidade visceral; inibe a 
atividade da lipoproteína lipase e estimula a lipólise → contribui para doença aterosclerótica; altera a 
sinalização insulínica em hepatócitos ao inibir o receptor de insulina dependente de autofosforilação → 
promove resistência à ação do hormônio no tecido. 
TNF-alfa: inibe a fosforilação da tirosina do receptor de insulina (IRS-1) → resistência à insulina. 
2- Adpisina: conhecida como fator D, é por meio de sua interação com complementos C3 e B que se 
origina a proteína estimuladora da acilação (ASP); o fator D estimula a síntese de TG no tecido adiposo 
branco por aumentar a translocação de GLUT-4, a produção de glicerol-3-fosfato. Além disso, ASP 
inibe a lipólise pela inibição da lipase hormônio-sensível. 
É produzida pelos adipócitos em resposta a estímulos infecciosos ou inflamatórios, sendo um mediador pró-
inflamatório. 
Estudos sugerem que a obesidade seria uma resposta compensatória ao aumento dos níveis de ASP. 
3- Angiotensinogênio (AGT): proteína circulante produzida, principalmente, pelo fígado, que faz parte 
do SRAA; 
Angiotensinogênio ---- renina ---- → Angiotensina I ---- ECA ---- → Angiotensina II, a qual é responsável 
pelo aumento da PA, principalmente através da vasoconstrição arteriolar e por estimular a secreção de 
aldosterona. 
Estudos mostraram que a angiotensina II estimula a lipogênese e secreção de adipocinas pró-inflamatórias em 
adipócitos. 
4- Leptina: está relacionada com a regulação da ingestão alimentar e gasto energético por meio do SNC; 
atua na proliferação de células envolvidas na resposta imune, gerando produção de linfocinas pró-
inflamatórias, sendo mediadora do estado nutricional e sobre a função imunológica. 
Está envolvida no aumento da oxidação lipídica pelo músculo esquelética e na redução da síntese de TG pelo 
fígado. 
É um importante preditor de resistência à insulina e outros riscos metabólicos, independentemente do nível de 
obesidade. 
O excesso de peso na obesidade eleva a síntese hormonal dos adipócitos e, consequentemente, os níveis 
plasmáticos de leptina. Contudo, a demasiada estimulação da leptina em seus receptores centrais origina 
uma resistência à sua ação no organismo. Assim, este excesso acarreta um desequilíbrio entre a ingestão de 
alimentos e o gasto energético, além de efeitos pró-inflamatórios. A perda de peso é capaz de reestabelecer 
este equilíbrio, melhorando a qualidade de vida dos indivíduos. 
5- Resistina: secretada por monócitos e adipócitos e é expressa em indivíduos magros, porém indivíduos 
obesos comumente possuem níveis elevados de resistina. 
Promove resistência insulínica, diminuindo a gliconeogênese hepática e tem ação regulatória da adipogênese 
devido à sua alta expressão nos pré-adipócitos. 
Pode induzir a expressão de TNF-alfa, IL-6 e IL-12; 
6- Visfatina: expressa pelos macrófagos do tecido adiposo branco em problemas de saúde como doença 
pulmonar aguda, AR, doença inflamatória intestinal e renal, e IAM. 
Induz a produção de IL-6, TNF-a e IL-1 beta, influencia a regulação da homeostase glicêmica por sua ligação 
ao receptor da insulina – mas não cometem com o hormônio, possuem sítios diferenciados. 
Estudos sugerem que a visfatina pode desempenhar um papel na inflamação vascular e na aterosclerose. 
ADIPOCINAS ANTI-INFLAMATÓRIAS 
1- Interleucina 10 (IL-10): capaz de inibir a síntese de adipocinas pró-inflamatórias por linfócitos T e 
macrófagos. 
Evidências disponíveis sugerem um potencial papel protetor de IL-10 no desenvolvimento da aterosclerose. 
2- Adiponectina (Adipoq): expressa em adipócitos diferenciados, é uma das adipocinas mais abundantes 
no plasma. 
Considerada protetora para DCV, atenuando a progressão da aterosclerose, ela ainda melhora a sensibilidade 
à insulina, possui ação anti-inflamatória reduzindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-alfa), 
contribui na homeostase pós-prandial da glicose e de lipídios e provoca o aumento da oxidação de gorduras. 
3- SFRP5: altamente expressa na retina, moderadamente no fígado e pouco expressa em obesos e DM2. 
A circulação sanguínea de SFRP5 está correlacionada com marcadores de adiposidade, como o IMC, relação 
C/Q, percentual de gordura corporal, perfil lipídico, adiponectina e na resistência à insulina. 
FATOR DE CRESCIMENTO 
➢ Fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) estimula a proliferação vascular no tecido adiposo 
branco; 
➢ Fator de crescimento transformador B (TGF-beta), além da proliferação dos pré-adipócitos, regula a 
diferenciação, desenvolvimento e apoptose dos adipócitos. 
➢ Fator de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-1) estimula a proliferação e diferenciação dos adipócitos. 
➢ Fator de crescimento e hepatócito (HGF) estimula a diferenciação e o desenvolvimento de adipócitos.