Virologia V - Hepatites B e C

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11/11/20 
Hepatites virais de transmissão sanguínea e sexual 
 
As hepatites virais são causadas por agentes de diferentes famílias e gêneros que possuem em 
comum tropismo pelo fígado, levando a alterações hepáticas de gravidade variável. 
 
Os vírus da ​hepatite B (HBV; gênero ​Orthohepadnavirus​, família ​Hepadnaviridae​) e da ​hepatite 
C (HCV; gênero ​Hepacivirus​, família ​Flaviviridae​) são transmitidos pela via parenteral e 
representam os principais agentes etiológicos da hepatite crônica, cirrose e carcinoma 
hepatocelular (CHC). A hepatite B é considerada uma DST. 
 
Outro vírus hepatotrópico humano conhecido é o vírus da ​hepatite D (HDV) que é defectivo e 
associado ao HBV 
 
● O que é hepatite? 
 
A hepatite por definição é um processo inflamatório do fígado. Esse processo inflamatório pode 
ou não vir acompanhado de sinais clínicos. Com a destruição do fígado, haverá acúmulo de 
toxinas que deveriam estar sendo metabolizadas, causando fadiga, dor abdominal e náuseas. O 
indivíduo apresentará icterícia, pois a bilirrubina não estará sendo metabolizada e excretada, 
depositando-se na pele e mucosas. 
 
Há enzimas que deveriam existir apenas no interior do hepatócito, como alaminotransferase 
(ALT), aspartatoaminotransferase (AST) e gamaglutamiltransferase (GGT). Uma vez que elas se 
encontram livres no sangue, elas são marcadores de lesão hepática. 
 
● Hepatite B 
 
→ ​Classificação e características do vírus 
 
O HBV pertence à família ​Hepadnaviridae​, gênero 
Orthohepadnavirus​. A doença é causada por vírus de 
genoma DNA circular de fita parcialmente dupla, com 
capsídeo de simetria icosaédrica e envelopado. Todo o 
genoma do HBV é codificante. 
 
No capsídeo, há uma proteína denominada HBcAg 
(antígeno do core). Livre no soro dos indivíduos 
infectados são encontrados o antígeno HBe (HBeAg), 
cuja detecção está relacionada com a taxa de replicação 
viral. No envelope, há uma proteína denominada HBsAg 
formada pelas proteínas S (pequena), M (média) e L 
(grande). O HBsAg é formado por três proteínas de 
envelope diferentes e induz a síntese de anticorpos 
neutralizantes. 
 
A partícula viral pode ​ser encontrada de 3 formas nos indivíduos infectados: completas esféricas 
infecciosas (partículas de Dane), incompletas esféricas e incompletas filamentosas 
Para as partículas completas (vírions) se adsorverem ao hospedeiro, elas necessitam das: 
 
Proteína L → Essas proteínas contêm os sítios de ligação do vírus aos receptores específicos 
nos hepatócitos. 
 
Proteína M → ​Também atua como elemento de ligação para a adsorção do HBV nas células, e 
possui uma região que mimetiza a albumina sérica humana, o que permite que o HBV penetre 
via receptores celulares de albumina no citoplasma do hepatócito. 
 
Proteína S → ​É a principal proteína que forma o HBsAg, é capaz de induzir resposta 
imunológica protetora contra o HBV, e é o antígeno utilizado na formulação de vacinas. 
 
→ ​Biossíntese viral 
1​. Adsorção das partículas aos receptores celulares. 
2​. Penetração das partículas no citoplasma celular seguida de desnudamento do ácido nucleico. 
3​. Migração do DNA viral (DNAv) para o núcleo celular. 
4​. Conversão do DNAv para a forma circular covalentemente fechada (DNAccc). 
5​. Transcrição do DNAccc em RNA mensageiros (RNAm) de diversos tamanhos que são usados 
para a tradução de proteínas e como molde para a síntese do RNA pré-genômico. 
6​. Tradução das proteínas virais. 
7​. Montagem do capsídeo. 
8​. Empacotamento do RNA pré-genômico 
9​. Síntese da fita negativa do DNAv a partir do RNA pré-genômico por transcrição reversa. 
10​. Síntese da fita positiva do DNAv. 
11​. Maturação das partículas no retículo endoplasmático rugoso (RER) no qual o HBsAg é 
incorporado à partícula. Alguns nucleocapsídeos são transportados para o núcleo, onde seus DNA 
genômicos podem ser convertidos em DNAccc para manter um estoque intranuclear de moldes 
transcricionais. 
12​. Liberação das partículas por brotamento através da membrana celular. 
 
→ ​Patogênese e manifestações clínicas 
 
A infecção pelo HBV pode levar a uma série de quadros clínicos, que vão desde a infecção 
assintomática até o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC). 
 
Cerca de 90% de indivíduos adultos infectados não desenvolvem sintomas; os demais podem 
desenvolver hepatite crônica com evolução para cirrose e hepatocarcinoma. Uma pequena 
proporção pode desenvolver a forma fulminante da doença seguida de óbito e 90% se curam. 
 
 
Os danos aos hepatócitos é causado pela resposta inflamatória e pela ação dos linfócitos T 
citotóxicos (CTL). Quando o tecido hepático sofre injúria com a morte de hepatócitos, as células 
estreladas hepáticas respondem produzindo fibras de colágeno (fibrose). 
 
A infecção pelo HBV possui ​período de incubação de 45 a 180 dias​ (média de 60 a 90 dias). 
 
A ​fase aguda é caracterizada pela presença do HBsAg no soro do indivíduo, seguida pelo 
aparecimento de IgM anti-HBc e anti-HBc total (IgM + IgG). O HBeAg, indicativo de replicação 
viral e infecciosidade, surge no final do período de incubação e desaparece pouco antes do 
HBsAg, no decorrer da fase sintomática. É um marcador geralmente associado à presença do 
genoma viral. A ​convalescença ocorre de 2 a 16 semanas a partir da infecção, com declínio de 
IgM anti-HBc, permanência de IgG anti-HBc e desaparecimento do HBsAg. A ​cura é 
caracterizada pela soroconversão do HBsAg para anti-HBs, que confere imunidade ao indivíduo, 
e pela normalização das enzimas hepáticas. A hepatite fulminante (1 a 2%) é decorrente da 
necrose maciça do fígado, levando rapidamente ao estabelecimento de encefalopatia, seguida 
de falência múltipla dos órgãos. 
Eventos clínicos e sorológicos da hepatite B aguda 
 
Na ​forma crônica (cerca de 40% dos adultos que adquirem hepatite B), o vírus continuará 
replicando e causando lesão hepática durante toda a vida do indivíduo. Os portadores crônicos 
apresentam o marcador HBsAg persistente no soro por período igual ou superior a 6 meses, não 
havendo soroconversão para antiHBs. 
 
A infecção crônica pelo HBV desenvolve-se em 3 fases sucessivas: (i) ​replicação viral ativa​, com 
lesões hepáticas discretas ou ausentes, devido à baixa resposta imunológica do hospedeiro e à 
alta infecciosidade; (ii) ​diminuição da replicação viral​, com desaparecimento do antígeno HBeAg 
e surgimento do anticorpo anti-HBe devido à intensificação da reação imunológica, resultando 
em lesões hepáticas graves e elevado risco e estabelecimento de cirrose; e (iii) ​inativação da 
replicação viral com síntese contínua de HBsAg​, grande risco de desenvolvimento de CHC 
(especialmente nos casos de cirrose estabelecida) e possível reativação da infecção e 
reinstalação da infecciosidade. 
 
Existem ​3 situações diferentes de infecção crônica pelo HBV que podem se estabelecer 
conforme a expressão clínica e histológica da doença. Uma delas é a ​hepatite crônica 
persistente​, que normalmente é assintomática, com exame clínico normal ou com hepatomegalia 
discreta. Apresenta testes hepáticos normais, exceto para transaminases, que sofrem elevação 
de até 4 vezes nos valores de referência. 
A ​hepatite crônica ativa é caracterizada por enfraquecimento e icterícia, hepatomegalia 
moderada, esplenomegalia,fosfatase alcalina e gamaglutamiltranspeptidase (GGT) normais ou 
moderadamente elevadas. 
 
Há ainda a ​cirrose​, doença progressiva que consiste na formação excessiva de tecido conjuntivo 
seguido de endurecimento e contração do fígado e com risco bastante elevado de evolução para 
CHC. 
 Eventos clínicos e sorológicos da hepatite B crônica. 
 
→ ​Diagnóstico laboratorial 
 
O diagnóstico da infecção pelo HBV deve ser realizado pela análise conjunta de exames clínicos 
e laboratoriais para esclarecimento da doença. A hepatite B aguda pode ser identificada por 
meio de exames bioquímicos que avaliam as taxas de transaminases do indivíduo, mas os 
testes imunoenzimáticos constituem as principais ferramentas para o diagnóstico das hepatites 
virais, já que detectam os antígenos e anticorpos presentes no soro do indivíduo portador da 
infecção e podem também indicar a fase de infecção. 
 
A partir da descoberta do antígeno Austrália e de sua associação com hepatite, marcadores 
sorológicos importantes para o diagnóstico laboratorial da hepatite B foram estabelecidos. São 
eles: HBsAg, anticorpo contra o HBsAg (anti-HBs), anticorpo contra HBc (anti-HBc), HBeAg e 
anticorpo contra o HBeAg (anti-HBe). A ​janela imunológica para os testes sorológicos da 
hepatite B é de ​30 a 60 dias​. 
 
O ​HBsAg é o primeiro e principal marcador que aparece no curso da infecção pelo HBV, o qual, 
na hepatite aguda, declina a níveis indetectáveis em até 24 semanas. A vacina disponível hoje 
no mercado apresenta somente HBsAg. O ​anti-HBcAg IgM é o marcador de infecção recente, 
encontrado no soro até 32 semanas após a infecção. O ​anti-HBcAg IgG é o marcador de longa 
duração, presente nas infecções agudas e crônicas, representando contato prévio com o vírus. 
O ​HBeAg é o marcador de replicação viral, tendo sua positividade como indicativo de alta 
infecciosidade. O ​anti-HBeAg surge após o desaparecimento do HBeAg, indicando fim da fase 
replicativa. O ​anti-HBsAg é o único anticorpo que confere imunidade ao HBV e está presente no 
soro após o desaparecimento do HBsAg, sendo indicador de cura e imunidade. 
 
Além desses marcadores sorológicos, a pesquisa do ácido nucleico viral (DNA do HBV), pode 
ser realizada por meio de técnicas de biologia molecular quantitativa e qualitativa, como a reação 
em cadeia da polimerase (PCR). A j​anela imunológica para os testes moleculares da hepatite B 
é de ​25 dias​. 
 
→​ Prevenção e controle 
 
O programa de prevenção busca reduzir os casos de hepatite, tanto aguda quanto crônica, 
através da seleção e controle de doadores de sangue, sêmen, tecidos e da educação da 
população em relação às formas de transmissão, por meio de programas de conscientização e 
treinamento de profissionais de saúde. 
Apesar disso, o modo mais eficaz de prevenir a hepatite B é por meio das ​vacinas​, incluindo 
programas de vacinação que englobe crianças e adolescentes em todo o mundo, além de 
adultos que constituam uma população com especial risco para essa doença. No Brasil, a vacina 
contra a hepatite B foi implantada em 1992 e está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS). 
 
A ​imunização contra a hepatite B é realizada em 3 doses​, com intervalo de 1 mês entre a 1 a e a 
2 a , e de 6 meses entre a 1 a e a 3 a (0, 1 e 6 meses). A vacina deve ser aplicada no músculo 
deltoide. Após administração do esquema completo, a vacina induz imunidade em 90 a 95% dos 
casos vacinados. 
 
A ​imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHAHB) usualmente é administrada em dose única, 
0,5 ml para recémnascidos ou 0,06 mℓ/kg de peso corporal (máximo de 5 mℓ) para as demais 
idades. A IGHAHB deve ser aplicada por via intramuscular, inclusive na região glútea. ​É indicada 
para pessoas não vacinadas​, após exposição ao vírus da hepatite B, nas seguintes situações: 
prevenção da infecção perinatal pelo vírus da hepatite B; vítimas de acidentes com material 
biológico positivo ou fortemente suspeito de infecção por HBV, sem vacinação para hepatite B; 
comunicantes sexuais de casos agudos de hepatite B; vítimas de abuso sexual; e 
imunocomprometidos após exposição de risco, mesmo que previamente vacinados. 
 
→ ​Tratamento 
 
Não há indicação de tratamento para a forma aguda​. Na forma crônica, o tratamento visa 
eliminar o vírus ou inibir sua replicação, diminuindo a inflamação hepática e diminuindo a 
progressão para cirrose e câncer. 
 
As duas drogas utilizadas são o interferon-alfa (IFN-α) e a lamivudina. O IFN-α apresenta baixa 
resposta e significativos efeitos colaterais. A lamivudina é uma análogo de nucleosídeo que 
bloqueia diretamente a replicação do HBV ao inibir a DNA polimerase. Como o tratamento com 
lamivudina é longo, podem aparecer linhagens resistentes. O desenvolvimento do adefovir 
dipivoxil permitiu o tratamento de infecções causadas por estirpes resistentes à lamivudina. 
 
Além dos 3 antivirais mencionados anteriormente existem ainda entecavir, interferon peguilado 
α-2a e α-2b, telbivudina e tenofovir. 
 
● Hepatite C 
 
→ ​Classificação e características do vírus 
 
O HCV é classificado na família ​Flaviviridae​, gênero 
Hepacivirus (do grego hepar, hepatos, fígado), sendo 
um pequeno vírus com tropismo por células 
hepáticas, esférico, envelopado e que possui como 
material genético uma molécula de RNA de fita 
simples de polaridade positiva. 
 
Seu envelope glicolipoproteico é derivado da membrana da célula hospedeira e apresenta 2 
glicoproteínas denominadas E1 e E2, responsáveis pelo reconhecimento e ligação aos 
receptores celulares, que permitem a entrada da partícula viral no hepatócito. O genoma contém 
apenas uma única sequência de leitura aberta que codifica uma poliproteína. 
 
 
OBS.: A RNA polimerase-RNA dependente do vírus não possui a capacidade de realizar correção 
de erros durante replicação. Assim, esses vírus apresentam altíssima variabilidade genética, 
formando ​quasispecies​, uma ​complexa população de vírus, formada por subpopulações do vírus, 
dentro de um mesmo indivíduo​. Devido a essa alta variabilidade, é muito difícil para o sistema 
imune combater a infecção, tornando a chance de cronicidade muito alta (MOTIVO QUE NÃO HÁ 
VACINA E O VÍRUS FACILMENTE GANHA RESISTÊNCIA AOS ANTIVIRAIS) 
 
A elevada taxa de replicação do HCV (estimada em 10¹² vírions por dia), somada à ausência de 
atividade de correção de erros de incorporação de nucleotídeos de sua RNA polimerase durante 
a replicação do genoma, possibilita o acúmulo de mutações que produz grande variabilidade de 
sequências entre os isolados do HCV. 
 
→ ​Biossíntese viral 
 
A replicação do HCV segue a estratégia básica de outros vírus de RNA de polaridade positiva e 
ocorre no citoplasma da célula. A entrada do vírus na célula hospedeira envolve uma série de 
interações complexas que permitem a adsorção, entrada e fusão do HCV por meio da ligação 
das glicoproteínas E1 e E2 a receptores celulares. 
 
Após a adsorção, o HCV é internalizado na célula via endocitose pH-dependente mediada por 
clatrina. O genoma é liberado no citoplasma da célula após ocorrer fusão da partícula viral com 
um compartimento endossomal celular. O RNAde polaridade positiva é, então, dirigido ao 
retículo endoplasmático rugoso onde se liga através da sequência IRES presente na porção 5′ 
não traduzida. Ali, inicia-se a tradução do genoma viral produzindo a poliproteína do HCV, 
posteriormente clivada por proteases virais e celulares para gerar as 10 proteínas do vírus. 
 
A poliproteína é induzida pela proteína NS4B e é o local provável da replicação do RNA viral 
onde a fita positiva serve de molde para a síntese de uma fita negativa complementar 
(intermediário replicativo) pela ação da enzima NS5B RNA polimerase-RNA dependente que, por 
sua vez, serve de molde para a síntese de novos genomas de RNA de polaridade positiva. As 
novas fitas positivas de RNA são traduzidas em novas poliproteínas virais ou direcionadas para 
a montagem de novas partículas infecciosas. Os processos de montagem e liberação de 
partículas virais ainda não são inteiramente compreendidos; no entanto, estudos mostram que 
estão intimamente relacionados com o metabolismo celular de lipídios. 
 
→ ​Patogênese e manifestações clínicas 
 
A transmissão do HCV ocorre principalmente por contato com sangue contaminado, sendo a via 
sexual responsável pela minoria dos casos. O período de incubação é de 2 a 26 semanas. A 
detecção do RNA do HCV no soro de pacientes infectados ocorre após 7 a 21 dias da exposição 
ao vírus. 
 
Assim como o HBV, o HCV não é citopático, fato este comprovado por diversos argumentos tais 
como falta de correlação entre carga viral, lesão hepática e prognóstico da doença. A resposta 
imunológica do tipo celular dirigida contra os hepatócitos, na tentativa de controle da infecção 
viral, acaba levando à agressão do tecido hepático 
 
Apesar de os níveis de RNA viral no soro aumentarem rapidamente e alterações nos 
marcadores bioquímicos hepáticos, como a ALT e a bilirrubina, serem indicativas de lesão 
hepática e observadas nas semanas seguintes à infecção, menos de 20% dos indivíduos 
infectados apresentam sintomas na fase aguda e, quando estes existem, raramente são 
associados com a hepatite C. Isso ocorre porque as manifestações inespecíficas como dor 
abdominal, anorexia, prostração, náusea ou vômito geralmente precedem os sintomas clássicos 
de hepatite. 
 
Os sintomas clássicos são icterícia, colúria (urina escura cor de café, apresentando espuma 
amarela, por acúmulo de bilirrubina direta no sangue e consequente excreção pela urina) e 
acolia fecal (fezes esbranquiçadas pela ausência de estercobilina derivada da bilirrubina direta), 
cuja duração é de 2 a 12 semanas. 
 
As formas de hepatite fulminante são raras, porém podem ser observadas em co-infecções com 
o HBV ou o HAV. 
 
A definição de um caso de ​hepatite C aguda se dá da seguinte maneira: ​soroconversão recente 
(menos de 6 meses) do anti-HCV documentada (anti-HCV não reagente no início dos sintomas 
ou no momento da exposição, convertendo para anti-HCV reagente na segunda dosagem, 
realizada com intervalo de 90 dias); ou anti-HCV não reagente e detecção do HCV-RNA por 
volta de 90 dias após o início dos sintomas ou da data da exposição, quando esta for conhecida 
em indivíduos com histórico de exposição potencial ao HCV. 
 
Já a definição de um caso de ​hepatite C crônica segue o seguinte critério: anti-HCV reagente 
por mais de 6 meses; e confirmação diagnóstica com HCV-RNA positivo. Na infecção crônica a 
replicação viral persiste no fígado e provavelmente em outros tecidos, mesmo após o 
aparecimento de anticorpos circulantes específicos. O grande problema associado à infecção 
crônica pelo HCV é o dano hepático contínuo que acaba levando ao desenvolvimento de cirrose 
hepática (em 15 a 50% dos casos) e, posteriormente, à descompensação hepática (3 a 6% dos 
pacientes com cirrose ao ano) e ao carcinoma hepatocelular (1 a 5% dos pacientes cirróticos ao 
ano). 
A ​evolução para a cirrose é consequência da progressão da fibrose e diversos fatores estão 
associados a isso como a duração da infecção; idade; sexo masculino; consumo de álcool; 
infecção em indivíduos com idade acima de 40 anos; coinfecção com o HIV e/ou HBV; e baixa 
contagem de linfócitos TCD4 +. Alterações metabólicas como obesidade e diabetes também são 
apontadas como cofatores para a fibrogênese. 
 
A infecção pelo HCV está associada à crioglobulinemia mista essencial (presença anormal de 
crioglobulinas no sangue), glomerulonefrite membranoproliferativa (lesão da membrana basal e 
mesângios dos glomérulos dos néfrons), porfiria cutânea tardia (acúmulo de uroporfirina e 
7-carboxil porfirinogênio, principalmente no fígado), tireoidite autoimune, doenças 
linfoproliferativas, síndrome de Sjögren (distúrbio do sistema imunológico caracterizado por 
secura nos olhos e na boca e destruição de glândulas exócrinas) e líquen plano. 
 
→ ​Diagnóstico laboratorial 
 
O diagnóstico pode ser bem mais simples do que para a hepatite B. Devido a dificuldade de 
detectar antígeno e anticorpo deve ser efetuado um anti-HCV geral e uma RT-PCR. Se for feito o 
exame molecular e resultar em positivo para RNA, então o paciente terá contraído hepatite C. 
Caso após seis meses o paciente ainda estiver infectado com o RNA, então ele terá 
desenvolvido a forma crônica. 
 
OBS.: A dificuldade de ​detectar antígeno e anticorpo na hepatite C se deve ​a quantidade de vírus C 
no sangue infectado ser menor que os da ​hepatite B e também não se observa antígenos no 
sangue, ao contrário da ​hepatite B​. 
 
A ​janela imunológica para os testes sorológicos da hepatite C é de ​33 a 129 dias (ELISA 2ª 
geração) ou ​49 a 70 dias (ELISA 3ª geração). Esse teste, entretanto, não diferencia uma 
infecção ativa de outra já resolvida. Portanto, o marcador anti-HCV serve apenas para indicar 
exposição prévia ao vírus. 
A detecção de RNA do HCV é indicada para confirmar o diagnóstico de hepatite C; caracterizar 
transmissão vertical; em acidentes com materiais biológicos, para definir a transmissão; e no 
monitoramento clínico, para avaliar a resposta virológica. A ​janela imunológica para os testes 
moleculares​ é de ​22 dias​. 
 
→ ​Prevenção e controle 
 
Até o momento, não existe vacina contra o HCV. Desta forma, a maneira mais adequada para a 
prevenção da infecção é a identificação da via de transmissão mais frequente em determinada 
localidade e a criação de medidas específicas para evitar a exposição a sangue e materiais 
contaminados. 
 
A prevenção é feita através da seleção de doadores de tecido, órgão e sangue, modificação de 
comportamento de alto risco (como usuários de drogas injetáveis), precaução com sangue e 
fluidos corpóreos. 
 
http://www.hepcentro.com.br/hepatite_b.htm
http://www.hepcentro.com.br/hepatite_b.htm
→ ​Tratamento 
 
Assim como demonstrado nos últimos anos para o tratamento contra o HIV, novas terapias 
contra o HCV buscando a inibição de diferentes alvos enzimáticos (proteases, helicases e 
polimerase viral) essenciais para a replicação viral têm sido desenvolvidas. O tratamento é 
recomendado para pacientes com níveis elevados de ALT por mais de 6 meses, presença de 
anticorpos anti-HCV, RNA viral detectávele biópsia hepática demonstrando algum grau de 
fibrose, inflamação e necrose. 
 
O ​objetivo final do tratamento contra o HCV é ​atingir uma resposta virológica sustentada​, 
caracterizada por níveis indetectáveis de RNA após 24 semanas do término do tratamento, o 
que, na maioria dos casos, representa a eliminação (clearance) do vírus. 
 
A determinação do genótipo do HCV é importante para a definição da estratégia terapêutica. 
Assim, as diretrizes médicas atuais indicam que pacientes infectados com os genótipos 2, 3, 4, 5 
e 6 devem ser tratados com ​IFN-α PEG​ e ​ribavirina​. 
 
Os pacientes infectados com o genótipo 1, mais resistente ao tratamento com IFN, devem 
receber uma terapia combinada com o IFN-α PEG, ribavirina e um inibidor de protease 
(​telaprevir​ ou ​boceprevir​). 
 
O monitoramento dos níveis de RNA viral deve ser realizado periodicamente após o fim do 
tratamento para a definição do tipo de resposta alcançada por cada paciente. Em 2013, a 
agência americana Food and Drug Administration (FDA) aprovou as drogas ​simeprevir (Olysio®), 
inibidor da protease do HCV, e ​sofosbuvi​r (Sovaldi®), que atua inibindo a RNA polimerase viral.