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Problema 2 – Intermediária Módulo XIII – DOR Introdução (fisiologia) A serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, ciclo de sono-vigília, motivação e recompensa, processos cognitivos, percepção de dor, função neuroendócrina e vários outros processos fisiológicos; • As projeções serotoninérgicas para a medula modulam a percepção da dor, regulação visceral e controle motor, enquanto as projeções para o prosencéfalo são importantes em modulação do humor, cognição e função neuroendócrina; • O sistema noradrenérgico modula vigilância, respostas ao estresse, função neuroendócrina, controle de dor e atividade do sistema nervoso simpático; A 5-HT e a NE são liberadas principalmente de varicosidades neuronais; • A serotonina é sintetizada do aminoácido triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano, em seguida, a L-aminoácido aromático descarboxilase converte o 5- hidroxitriptofano em serotonina; Baseado na teoria das monoaminas, pressupõe-se que as drogas de escolha para um tratamento que minimize os sintomas depressivos são drogas que favoreçam a elevação das taxas de NE e 5-HT; Inibidores da recaptação O tônus serotoninérgico é mantido em estado de equilíbrio dinâmico pelo balanço entre a liberação e a recaptação do transmissor; Por conseguinte, os inibidores do transportador da recaptação de serotonina diminuem a taxa de recaptação, resultando em aumento efetivo na sua concentração; Esses fármacos aliviam os sintomas de uma variedade de transtornos psiquiátricos comuns, incluindo depressão, ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo; Quatro classes de inibidores da recaptação estão em uso: • Antidepressivos tricíclicos (ATC) não seletivos • Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS); • Inibidores da recaptação de serotoninanorepinefrina (IRSN) e; • Inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (ISRN); Antidepressivos tricíclicos Os ATC devem seu nome à sua estrutura química comum, que consiste em três anéis que incluem dois anéis aromáticos fixados a um anel ciclo- heptano; O ATC protótipo é a imipramina, e outros membros dessa classe incluem amitriptilina, desipramina, nortriptilina e clomipramina; Os ATC com aminas secundárias afetam preferencialmente o sistema da NE, enquanto os com aminas terciárias atuam principalmente no sistema da 5-HT; Os antidepressivos tetracíclicos tendem a ser mais seletivos para o sistema NE; • Os ATC inibem a recaptação de 5-HT e NE do espaço extracelular por meio do bloqueio dos seus transportadores de recaptação; • Esses agentes não afetam a recaptação de dopamina (DA); • O mecanismo molecular da inibição dos transportadores ainda não foi elucidado; Como o maior tempo de permanência do neurotransmissor no espaço extracelular leva à ativação aumentada dos receptores, os inibidores da recaptação produzem elevação das respostas pós-sinápticas; Problema 2 – Intermediária Módulo XIII – DOR Os ATC são úteis no tratamento das síndromes dolorosas e são empregados com essa indicação em doses mais baixas que as necessárias para produzir efeitos antidepressivos; • Particularmente no tratamento da enxaqueca, distúrbios de dor somática e da síndrome da fadiga crônica; O perfil de efeitos adversos dos ATC resulta de sua capacidade de ligação a diversos canais e receptores, além de seus alvos terapêuticos; • Os efeitos mais perigosos envolvem o sistema cardiovascular, principalmente no retardo potencialmente letal da condução, como bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio de ramo; • Por conseguinte, os ATC devem ser sempre prescritos com cautela em pacientes com risco de tentativa de suicídio, e deve-se efetuar um ECG para excluir qualquer possibilidade de doença do sistema de condução; Os ATC também podem atuar como antagonistas em receptores muscarínicos, histamínicos, adrenérgicos e dopamínicos; • Os efeitos anticolinérgicos são mais proeminentes e incluem sintomas típicos: náuseas, vômitos, anorexia, boca seca, visão turva, confusão, constipação intestinal, taquicardia e retenção urinária; • Os efeitos anti-histamínicos incluem sedação, ganho de peso e confusão; • Os efeitos antiadrenérgicos consistem em hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e tontura; • A hipotensão ortostática representa um risco particularmente significativo em pacientes idosos, e, nesses indivíduos, é necessário proceder a um cuidadoso monitoramento; Inibidores seletivos da recaptação de serotonina O primeiro ISRS a ser aprovado pela FDA foi a fluoxetina; esse fármaco continua sendo um dos mais amplamente prescrito; Outros ISRS incluem citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e escitalopram; Embora a eficácia dos ISRS seja semelhante à dos ATC no tratamento da depressão, sua maior seletividade e o perfil reduzido de efeitos adversos os tornaram agentes de primeira linha para o tratamento da depressão, bem como dos transtornos da ansiedade; • A superdosagem de ISRS produz efeitos relativamente benignos em comparação com a letalidade potencial das superdosagens dos ATC; Os ISRS também são utilizados no tratamento das síndromes do pânico, TOC, ejaculação precoce e TEPT; Os ISRS assemelham-se aos ATC quanto a seu mecanismo de ação, exceto pelo fato de os ISRS serem significativamente mais seletivos para os transportadores da 5-HT; A inibição da recaptação de serotonina aumenta os níveis de serotonina no espaço extracelular, intensificando as respostas pós-sinápticas; A escolha do fármaco frequentemente depende de determinadas questões como custo e tolerabilidade aos efeitos adversos; • Além disso, dada a variabilidade das respostas individuais dos pacientes a cada antidepressivo, pode ser necessário que o paciente utilize mais de um ISRS para encontrar o fármaco mais efetivo; Como os ISRS são mais seletivos que os ATC em doses clinicamente efetivas, eles apresentam bem menos efeitos adversos; • Os ISRS não apresentam de cardiotoxicidade significativa e não se ligam com tanta afinidade aos receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos ou dopamínicos; • Por consequência, os ISRS são, em geral, mais bem tolerados que os ATC; • Os ISRS, todavia, não são totalmente desprovidos de efeitos adversos: todos eles podem provocar certo grau de disfunção sexual; • Outro efeito adverso comum é o desconforto GI: a sertralina mais frequentemente é relacionada com diarreia, enquanto a paroxetina está associada a constipação intestinal; • Um efeito adverso mais grave dos ISRS consiste na síndrome serotoninérgica, decorrente de elevação rara, porém perigosa, dos níveis de 5-HT, que pode ocorrer quando se administra Problema 2 – Intermediária Módulo XIII – DOR concomitantemente um ISRS e um inibidor da monoamina oxidase (IMAO); • As manifestações clínicas da síndrome serotoninérgica incluem: hipertermia, rigidez muscular, mioclonia e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais; • Os ISRS também podem causar vasospasmo em pequena porcentagem de pacientes e, em certas ocasiões, foram associados à ocorrência de hiponatremia; A retirada abrupta dos ISRS pode causar uma síndrome de descontinuidade dos ISRS, caracterizada por ansiedade, disforia, sintomas gastrintestinais e gripais, insônia, despersonalização e tendência suicida franca; Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina Embora os ISRS sejam agentes de primeira linha para o tratamento da depressão, existe uma população significativa de pacientes que só responde parcialmente a esses fármacos, particularmentena presença de afecções médicas ou transtornos psiquiátricos como comorbidades; Além disso, embora os ATC sejam frequentemente úteis nos casos em que a dor somática constitui um problema significativo, o amplo perfil de receptores de ATC torna sua prescrição difícil em pacientes com complicações clínicas ou fragilidade; Uma classe mais recente de fármacos, os inibidores da recaptação de serotonina- norepinefrina (IRSN), demonstrou ser particularmente útil nesse grupo de pacientes; Os IRSN atualmente disponíveis incluem venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprana; A venlafaxina bloqueia o transportador de recaptação de 5-HT e o transportador de recaptação de NE por um mecanismo que depende de sua concentração; • Em outras palavras, em baixas concentrações, o fármaco comporta-se como um ISRS, ao passo que, em concentrações elevadas, também aumenta os níveis extracelulares de NE; A desvenlafaxina é o metabólito ativo da venlafaxina e seu perfil terapêutico assemelha-se ao do fármaco original; A duloxetina também inibe especificamente a recaptação de NE e de 5-HT, e foi aprovada para o tratamento da depressão, bem como da dor neuropática e de outras síndromes dolorosas; A milnaciprana é um inibidor seletivo da recaptação de NE e de 5-HT que foi recentemente aprovada para o tratamento da fibromialgia, com base em ensaios clínicos que demonstraram melhora dos sintomas de dor e disforia;
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