Inflamação- Parte I

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Inflamação- Parte I 
 
Inflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam “pegar fogo”) é uma reação dos                                   
tecidos vascularizados a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de                           
células do sangue para o interstício. 
● Um dos componentes mais importantes da execução da resposta imunitária e, embora faça parte dos                             
mecanismos defensivos contra grande número de agressões, em muitos casos ela própria pode                         
também causar danos ao organismo.  
● A reação inflamatória e a resposta imunitária são indissociáveis. 
● Mecanismos defensivos x agressões. 
● . A reação inflamatória, no entanto, nada mais é do que a expressão morfológica da resposta                               
imunitária; por isso mesmo, esses dois processos devem ser considerados em conjunto. 
Agentes inflamatórios- Agressões exógenas (físicas, químicas ou biológicas) ou endógenas (estresse                     
metabólico). 
A inflamação é um processo regulado: algumas moléculas induzem mediadores pró-inflamatórios, enquanto                       
outras estimulam mediadores responsáveis por limitar e terminar o processo. ​Uma vez que os efeitos lesivos                               
de uma inflamação dependem do balanço entre mecanismos pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, o                       
conhecimento deles é essencial para possibilitar a introdução de medicamentos mais eficazes para tratar as                             
doenças cuja natureza básica é inflamatória.  
 
Eventos: 
1. Reconhecimento da agressão (Agente inflamatório)- Moléculas que sinalizam sua presença,                   
reconhecidas por receptores em células do sistema imune. 
2. Liberação de mediadores inflamatórios. 
3. Modificações da microcirculação para saída de plasma e leucócitos dos vasos. 
4. Estímulo para reparação de danos. 
 
Histórico 
Celsius- Listou os 4 sinais cardinais da inflamação (calor, rubor, tumor, dor). 
Rudolf Virchow- A medida que a inflamação evolui, os órgãos perdiam sua função. 
John Hunter- “Inflamação não é doença”. 
Elie Metchnikoff- “Processo de fagocitose”. 
 
 
Inflamação aguda X Inflamação crônica 
De acordo com a natureza do estímulo a inflamação pode ser Aguda ou crônica. A rápida resposta inicial a                                     
infecções e ao dano tecidual é chamada de inflamação aguda. A inflamação aguda é rápida no início                                 
(tipicamente, leva minutos) e de curta duração, persistindo por horas ou poucos dias. Suas principais                             
características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a emigração de leucócitos,                             
predominantemente neutrófilos (também chamados de leucócitos polimorfonucleares). Quando a inflamação                   
aguda atinge o objetivo desejado de eliminar os agressores, a reação é reduzida, mas, se a resposta não for                                     
suficiente para remover o estímulo, pode progredir para uma fase prolongada chamada de inflamação crônica.                             
O processo inflamatório crônico é de longa duração e está associado a maior destruição tecidual, presença de                                 
linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos e deposição de tecido conjuntivo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Causas da infecção: 
● Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e toxinas microbianas estão entre as causas mais                         
comuns e clinicamente importantes da inflamação. 
● Necrose tecidual 
● Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) podem deflagrar inflamação porque causam                       
lesão tecidual traumática ou transportam microrganismos. 
● Reações imunes (também chamadas de reações de hipersensibilidade) são aquelas em que o sistema                           
imune, normalmente protetor, causa dano nos próprios tecidos do indivíduo.  
 
3 Principais componentes: 
1. Alterações no calibre vascular que leva a um aumento do influxo sanguíneo. 
2. Mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos                           
saiam da circulação. 
3. Emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para                             
eliminar o agente agressor. 
 
Alterações no fluxo e calibre vascular 
Vasoconstrição transitória (segundos) -> Vasodilatação das arteríolas (Ex: Histamina) -> Aumento do fluxo                         
sanguíneo; abertura do leito capilar <-> Calor (aquecimento)-vermelhidão (rubor, eritema). 
Microcirculação mais permeável -> Líquido rico em proteínas extravasa para dentro dos tecidos                         
extravasculares (Edema) -> diminui líquido (saída) <-> Concentração de hemácias -> Aumenta viscosidade e                           
diminui velocidade de circulação -> Microscopicamente: Estase (vasos dilatados com concentração de                       
hemácias). 
Quando a estase se desenvolve… leucócitos (neutrófilos) se acumulam na superfície do endotélio: marginação. 
 
As mudanças no fluxo e no calibre vascular se iniciam logo após a lesão e consistem no seguinte:  
● A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo a histamina, nos músculos lisos                               
vasculares. É uma das primeiras manifestações de inflamação aguda. Inicialmente, a vasodilatação                       
envolve as arteríolas e, então, leva à abertura de novos leitos capilares na área. O resultado é o fluxo                                     
sanguíneo aumentado, que é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação.  
● A vasodilatação é rapidamente seguida por aumento de permeabilidade da microvasculatura, com                       
extravasamento de fluido rico em proteína nos tecidos extravasculares; esse processo é descrito em                           
detalhes a seguir.  
● A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a fluxo sanguíneo mais lento, concentração                                 
de hemácias em pequenos vasos e aumento de viscosidade do sangue. Essas alterações resultam na                             
obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando lentamente, uma condição                     
denominada estase, que é vista como congestão vascular e vermelhidão localizada do tecido                         
envolvido.  
● À medida que a estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se                           
acumulam ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por                             
mediadores produzidos nos locais de infecção e dano tecidual, expressando níveis aumentados de                         
moléculas de adesão. Os leucócitos, então, aderem ao endotélio e, logo depois, migram através da                             
parede vascular para dentro do tecido intersticial. 
 
Edema Exsudato X Transudato 
Excesso Tem pouca 
Alto conteúdo proteico e células Baixo conteúdo proteico e poucas células 
O pus, um exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos),                           
restos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos. 
 
 
 
Mecanismos responsáveis pelo aumento da permeabilidade vascular 
● A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços interendoteliais é o                         
mecanismo mais comum de extravasamento. É deflagrada por histamina, bradicinina, leucotrienos e                       
outros mediadores químicos. É chamada resposta transitória imediata, pois ocorre rapidamente após a                         
exposição ao mediador e, em geral, tem vida curta (15 a 30 minutos). 
● A lesão endotelial,resultando em necrose e separação das células endoteliais. O dano direto ao                             
endotélio é encontrado em lesões graves, como, por exemplo, em queimaduras, ou é induzido pela                             
ação de microrganismos e suas toxinas, que têm como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que                               
aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e, portanto,                           
amplificar a reação. Na maioria dos exemplos, o extravasamento se inicia imediatamente após a lesão                             
e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados.  
● Aumento no transporte de fluidos e proteínas, denominado de transcitose, através da célula endotelial.                           
Esse processo pode envolver canais intracelulares que são estimulados por determinados fatores,                       
como, por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que promove o extravasamento                           
vascular. No entanto, a contribuição desse processo para a permeabilidade vascular da inflamação                         
aguda é incerta.  
 
Objetivo: Transporte de leucócitos ao local da lesão e ativá-los. 
Consequência da ativação de leucócitos: Choque séptico (condição grave que ocorre em decorrência da sepse                             
e traz risco de vida. ​Ocorre quando um agente infeccioso, como bactérias, vírus ou fungo, entra na                                 
corrente sanguínea de uma pessoa. Essa infecção afeta todo o sistema imunológico, desencadeando                         
uma reação em cadeia que pode provocar uma inflamação descontrolada no organismo​). 
 
Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Inflamação  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Leucócito vai para margem do endotélio MARGINAÇÃO 
2. Subsequentemente, os leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio, separam-se e se ligam                         
novamente, rolando, dessa forma, na parede do vaso (adesão fraca das selectinas e glicoproteínas).                           
ROLAMENTO 
3. Com uma ativação endotelial, libera-se moléculas que aumentam a expressão de integrinas dos                         
leucócitos. Tais moléculas de adesão promovem aderência maior do leucócito ao endotélio, fenômeno                         
chamado adesão. Elas ligam-se aos ICAMs. ADESÃO 
4. Migração dos leucócitos através do endotélio, chamada de transmigração ou diapedese. A                       
transmigração dos leucócitos ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. As quimiocinas agem                     
nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a migrar através dos espaços interendoteliais em                               
direção ao gradiente de concentração química; ou seja, rumo ao local da lesão ou da infecção onde as                                   
quimiocinas estão sendo produzidas. TRANSMIGRAÇÃO/DIAPEDESE 
5. Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por meio de um                                       
processo chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção seguindo um gradiente químico.                         
Ambas as substâncias, exógenas e endógenas, podem agir como quimioatraentes. QUIMIOTAXIA 
 
A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de                                       
estímulo. Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório                           
durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos pelos monócitos em 24 a 48 horas. Há várias razões                                     
para a preponderância inicial dos neutrófilos: eles são mais numerosos no sangue, respondem mais                           
rapidamente às quimiocinas e podem ligar-se mais firmemente às moléculas de adesão que são rapidamente                             
expressas nas células endoteliais, tais como P- e E-selectinas. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos têm                                 
vida curta: entram em apoptose e desaparecem em 24 a 48 horas. Os monócitos não apenas sobrevivem por                                   
mais tempo, como também podem proliferar nos tecidos e, então, tornar-se a população dominante nas                             
reações inflamatórias crônicas. No entanto, eles são exceções a esse estereótipo de infiltração celular. Em                             
certas infecções – por exemplo, aquelas produzidas por bactérias Pseudomonas –, o infiltrado celular é                             
dominado por neutrófilos continuamente recrutados por vários dias; em infecções virais, os linfócitos podem                           
ser as primeiras células a chegar; algumas reações de hipersensibilidade são dominadas por linfócitos ativos,                             
macrófagos e células do plasma (refletindo a resposta imunológica); nas reações alérgicas, os eosinófilos                           
podem ser o tipo celular principal. 
 
Ativação de leucócitos 
A ativação resulta em vias de sinalização que são desencadeadas nos leucócitos, levando a aumento no Ca2+                                   
citosólico e ativação de enzimas como a proteína quinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais mais                                   
importantes para a destruição dos microrganismos e outros agentes lesivos são a fagocitose e a morte                               
intracelular. 
● Fagocitose  
A fagocitose envolve três fases sequenciais: (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo                               
leucócito; (2) sua ingestão, com subsequente formação do vacúolo fagocítico; e (3) morte ou degradação do                               
material ingerido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. A fagocitose de uma partícula envolve a ligação aos receptores na membrana do leucócito (os                             
receptores de manose, receptores depuradores (scavenger) e receptores para várias opsoninas                     
ligantes aos microrganismos ingeridos). 
2. Após a ligação da partícula aos receptores do fagócito, as extensões do citoplasma (pseudópodes)                           
fluem ao redor dela e a membrana plasmática se fecha para formar uma vesícula (fagossomo) que                               
engloba a partícula. Em seguida, o fagossomo se funde com o grânulo lisossômico, resultando na                             
liberação do conteúdo do grânulo para dentro do fagolisossomo. Durante esse processo, o fagócito                           
também pode liberar o conteúdo do grânulo para dentro do espaço extracelular. 
Inflamações agudas- Aftas 
 
Lesões induzidas por leucócitos 
● Síndrome da angústia respiratória aguda (SARA)- É uma resposta aguda grave de insuficiência                         
respiratória e diversas formas de agressão aos pulmões. Tem como consequência o edema pulmonar. 
● Glomerulonefrite- É uma inflamação do glomérulo (unidade funcional do rim). 
Defeitos da função leucocitária mais suscetíveis à infecções 
● Supressão da medula óssea causada pela QT e RTX- defeito na produção de leucócitos. 
● Doenças metabólicas- Diabetes- função anormal dos leucócitos- defeitos na adesão, quimiotaxia,                     
fagocitose e atividade microbicida. 
Infecção bucal secundária à condição de leucopenia 
 
Resultados da inflamação aguda 
● Resolução (remoção dos estímulos nocivos). 
● Inflamação crônica 
● Cicatrização (fibrose é um tipo de cicatrização- perda de função). 
 
● Resolução completa. Em um cenário         
perfeito, todas as reações inflamatórias,         
uma vez que tenham tido sucesso na             
neutralização e na eliminação do estímulo           
agressor, deveriam terminar com a         
restauração do local da inflamação ao           
normal.Isso é chamado de resolução. É o               
resultado normal quando a lesão é           
eliminada ou de curta duração, ou quando             
houve pouca destruição tecidual e as           
células parenquimatosas danificadas     
podem regenerar-se. A resolução envolve a           
remoção dos restos celulares e         
microrganismos pelos macrófagos e a         
reabsorção do fluido de edema pelos           
linfáticos.  
● Reparo pela substituição do tecido         
conjuntivo (cicatrização ou fibrose). Isso         
ocorre após importante destruição tecidual, quando a lesão inflamatória envolve tecidos que são                         
incapazes de regeneração ou quando existe exsudação abundante de fibrina no tecido ou em                           
cavidades serosas (pleura, peritônio) que não podem ser adequadamente limpas. Em todas essas                         
situações, o tecido conjuntivo cresce para dentro das áreas de dano ou exsudato, convertendo-as em                             
uma massa de tecido fibroso – processo também chamado de organização.  
● Progressão da resposta para inflamação crônica (ver adiante). A transição de aguda para crônica                           
ocorre quando a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado da persistência                           
do agente lesivo ou de alguma interferência no processo normal de reparo.