Determinantes da filtração glomerular

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Determinantes da filtração glomerular
FUNÇÕES RENAIS
· Filtração - Reabsorção + Secreção = Urina;
· Controle do Equilíbrio Ácido-Base;
· Controle do Equilíbrio Hidroeletrolítico;
· Produção de Hormônios: Renina, Eritropoietina;
· Calcitriol (Vitamina D ativa).
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
O primeiro passo na formação de urina é a filtração de grandes quantidades de líquidos através dos capilares glomerulares para dentro da cápsula renal, aproximadamente 180 L por dia. A maior parte desse filtrado é reabsorvido, deixando apenas cerca de 1 L de excreção diária de urina, variando de acordo com a ingestão hídrica. A elevada taxa de filtração glomerular depende da alta taxa de fluxo sanguíneo renal, bem como de propriedades especiais das membranas nos capilares glomerulares.
COMPOSIÇÃO DO FILTRADO GLOMERULAR
A maioria dos capilares glomerulares é relativamente impermeáveis a proteínas, assim, o filtrado glomerular é, em condições fisiológicas, essencialmente livre de proteínas e desprovido de elementos celulares como as hemácias. As concentrações de outros constituintes do filtrado glomerular, incluindo a maior parte dos sais e moléculas orgânicas, são similares às concentrações no plasma. Exceções a essa generalização incluem umas poucas substâncias de baixo peso molecular, tais como cálcio e ácidos graxos, que não são livremente filtradas por estarem parcialmente ligadas às proteínas plasmáticas. Por exemplo, quase metade do cálcio e a maior parte dos ácidos graxos plasmáticos estão ligadas às proteínas plasmáticas e essa parte ligada não é filtrada pelos capilares glomerulares.
A FILTRAÇÃO GLOMERULAR CORRESPONDE A 20% DO FLUXO PLASMÁTICO RENAL
A filtração glomerular é determinada pelo balanço das forças hidrostáticas e coloidosmóticas, atuando através da membrana capilar; e pelo o coeficiente de filtração capilar (Kf), que é o produto da permeabilidade e da área de superfície de filtração dos capilares. Os capilares glomerulares têm elevada intensidade de filtração, muito maior que a maioria dos outros capilares, devido à alta pressão hidrostática glomerular e ao alto coeficiente de filtração capilar (Kf). No ser humano adulto médio, a FG é de cerca de 125 mL/min, ou 180 L/dia. A fração do fluxo plasmático renal filtrado (a fração de filtração) é, em média, de 0,2, significando que cerca de 20% do plasma, que fluem pelos rins, são filtrados pelos capilares glomerulares. 
MEMBRANA CAPILAR GLOMERULAR
A membrana capilar glomerular é semelhante à encontrada em outros capilares, exceto por ter três (em vez de duas) camadas principais: (1) o endotélio capilar; (2) a membrana basal; e (3) a camada de células epiteliais (podócitos), sobre a superfície externa da membrana basal capilar. Juntas, essas camadas compõem uma barreira à filtração que filtra diversas centenas de vezes mais água e solutos do que a membrana capilar normal. Mesmo com essa alta intensidade da filtração, a membrana capilar glomerular normalmente não filtra proteínas plasmáticas. A alta intensidade da filtração pela membrana capilar glomerular é decorrente, em parte, à sua característica especial. O endotélio capilar possui milhares de pequenos poros chamados fenestrações. Embora as fenestrações sejam relativamente grandes, as proteínas das células endoteliais são ricamente dotadas de cargas fixas negativas que impedem a passagem das proteínas plasmáticas. 
Revestindo o endotélio, está a membrana basal que consiste em uma trama de colágeno e fibrilas proteoglicanas com grandes espaços, pelos quais grande quantidade de água e de pequenos solutos pode ser filtrada. A membrana basal evita de modo eficiente a filtração das proteínas plasmáticas, em parte devido às fortes cargas elétricas negativas associadas aos proteoglicanos. A última parte da membrana glomerular é a camada de células epiteliais que recobre a superfície externa do glomérulo. Essas células não são contínuas, mas têm longos processos semelhantes a pés (podócitos) que revestem a superfície externa dos capilares. Os podócitos são separados por lacunas, chamadas fendas de filtração, pelas quais o filtrado glomerular se desloca. As células epiteliais, que também contêm cargas negativas, criam restrições adicionais para a filtração das proteínas plasmáticas. Assim, todas as camadas da parede capilar glomerular representam barreiras à filtração das proteínas do plasma.
A FILTRABILIDADE DOS SOLUTOS É INVERSAMENTE RELACIONADA AO SEU TAMAMANHO
A membrana capilar glomerular é mais espessa que a da maioria dos outros capilares, mas também é muito mais porosa e, portanto, filtra líquidos com mais alta intensidade. Apesar da alta intensidade da filtração, a barreira de filtração glomerular é seletiva na determinação de quais moléculas serão filtradas, com base no seu tamanho e em sua carga elétrica. 
	FILTRABILIDADE DE SUBSTÂNCIAS PELOS CAPILARES GLOMERULARES BASEADA NO PESO MOLECULAR
	Substância
	Peso Molecular
	Filtrabilidade
	Água
	18
	1,0
	Sódio
	23
	1,0
	Glicose
	180
	1,0
	Inulina
	5.500
	1,0
	Mioglobina
	17.000
	0,75
	Albumina
	69.000
	0,005
· Filtrabilidade de 1,0: substância é filtrada tão livremente quanto a água; 
· Filtrabilidade de 0,75: substância é filtrada apenas 75% tão rapidamente quanto a água. 
Note que eletrólitos, tais como sódio e pequenos compostos orgânicos como a glicose, são livremente filtrados. Conforme o peso molecular da molécula se aproxima ao da albumina, a filtrabilidade rapidamente diminui em direção ao de zero.
GRANDES MOLÉCULAS, COM CARGA NEGATIVA, SÃO FILTRADAS MENOS FACILMENTE QUE MOLÉCULAS COM CARGA POSITIVA COM IGUAL DIMENSÃO MOLECULAR.
O diâmetro molecular da proteína plasmática albumina é de apenas cerca de 6 nanômetros, enquanto se supõe que os poros da membrana glomerular tenham cerca de 8 nanômetros. No entanto, a albumina tem filtração restrita por causa da sua carga negativa e da repulsão eletrostática exercida pelas cargas negativas dos proteoglicanos presentes na parede dos capilares glomerulares. Dextranas são polissacarídeos que podem ser produzidas como moléculas neutras, com carga positiva ou com carga negativa. Para qualquer raio molecular, moléculas com carga positiva são filtradas muito mais rapidamente do que as moléculas com carga negativa. 
Polímeros neutros também são filtrados mais rapidamente que polímeros com carga negativa, com peso molecular igual. A razão para essas diferenças da filtrabilidade é que as cargas negativas da membrana basal e dos podócitos são meio importante para restringir a passagem de grandes moléculas com carga negativa, incluindo as proteínas plasmáticas. Em certas doenças renais, as cargas negativas, na membrana basal, são perdidas até mesmo antes que ocorram alterações histológicas visíveis. Como resultado dessa perda das cargas negativas nas membranas basais, algumas das proteínas, com baixo peso molecular, especialmente a albumina, são filtradas e aparecem na urina, condição conhecida como proteinúria ou albuminúria. 
DETERMINANTES DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR
A filtração glomerular é determinada pela soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas através da membrana glomerular que fornecem a pressão efetiva de filtração e pelo coeficiente glomerular (Kf). FG = Kf × Pressão líquida de filtração
A pressão efetiva de filtração representa a soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que favorecem ou se opõem à filtração através dos capilares glomerulares. Essas forças incluem: a pressão hidrostática, nos capilares glomerulares (pressão hidrostática glomerular - PG) que promove a filtração; a pressão hidrostática na cápsula de Bowman (PB), por fora dos capilares que se opõe à filtração; a pressão coloidosmótica das proteínas plasmáticas (pG) que se opõe à filtração; e a pressão coloidosmótica das proteínas na cápsula de Bowman (pB) que promove a filtração. Em condições normais, a concentração de proteínas, no filtrado glomerular é tão baixa que a pressão coloidosmótica do líquido, na cápsula de Bowman, é considerada nula.FG = Kf × (PG − PB − pG + pB)
FORÇAS FAVORÁVEIS À FILTRAÇÃO X FORÇASQUE SE OPÕE À FILTRAÇÃO
	FORÇAS FAVORÁVEIS À FILTRAÇÃO
	FORÇAS QUE SE OPÕE À FILTRAÇÃO
	Pressão hidrostática glomerular 60
	Pressão hidrostática na cápsula de Bowman 18
	Pressão coloidosmótica na cápsula de Bowman 0
	Pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares 32
	
	Pressão efetiva de filtração = 60 − 18 − 32 = +10 mmHg
O AUMENTO DO COEFICIENTE DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR ELEVA A FG
O coeficiente glomerular (Kf) é a medida do produto da condutividade hidráulica e da área de superfície dos capilares glomerulares. O Kf não pode ser medido diretamente, mas é estimado experimentalmente pela divisão da intensidade da filtração glomerular pela pressão efetiva de filtração: 
Kf = FG/Pressão efetiva de filtração
Como a FG total para ambos os rins é de cerca de 125 mL/min e a pressão efetiva de filtração é de 10 mmHg, o Kf normal é calculado aproximadamente 12,5 mL/min/mmHg de pressão de filtração. Quando o Kf é expresso por 100 gramas de peso renal, seu valor é 4,2 mL/min/mmHg, valor cerca de 400 vezes mais alto que o Kf da maioria dos outros sistemas capilares do corpo; o Kf médio, de muitos outros tecidos no corpo, é de apenas cerca de 0,01 mL/min/mmHg por 100 gramas. Esse alto Kf para os capilares glomerulares contribui, de modo acentuado, para a rápida intensidade de filtração do líquido. Embora o Kf elevado aumente a FG e o Kf diminuído reduza a FG, alterações no Kf, provavelmente não são mecanismos primários para a regulação normal da FG no dia a dia. Algumas doenças, no entanto, reduzem o Kf pela diminuição do número de capilares glomerulares funcionantes (portanto, reduzindo a área de superfície para filtração) ou pelo aumento da espessura da membrana capilar glomerular e redução da sua condutividade hidráulica. Por exemplo, hipertensão crônica não controlada e diabetes melito gradualmente reduzem o Kf pelo aumento da espessura da membrana capilar glomerular e, eventualmente, pela lesão grave dos capilares, o que ocasiona perda da função capilar.
A PRESSÃO HIDROSTÁTICA AUMENTADA NA CÁPSULA DE BOWMAN DIMINUI A FG 
Aumentando-se a pressão hidrostática na cápsula renal, reduz-se a filtração glomerular, enquanto ao se diminuir essa pressão, a FG se eleva. No entanto, alterações na pressão da cápsula renal normalmente não servem como meio primário de regulação da FG. Em certas condições patológicas, associadas à obstrução do trato urinário, a pressão na cápsula renal pode aumentar, de forma acentuada, causando redução grave da FG. 
A PRESSÃO COLOIDOSMÓTICA CAPILAR AUMENTADA REDUZ A FG 
À medida que o sangue passa da arteríola aferente ao longo dos capilares glomerulares para as arteríolas eferentes, a concentração de proteínas plasmáticas aumenta por cerca de 20%. A razão para esse aumento é que aproximadamente 1/5 do líquido nos capilares passa por filtração para o interior da cápsula de Bowman, concentrando as proteínas plasmáticas glomerulares que não são filtradas. Assumindo-se que a pressão coloidosmótica do plasma, que entra nos capilares glomerulares, seja de 28 mmHg, esse valor geralmente aumenta para cerca de 36 mmHg, quando o sangue alcança a terminação eferente dos capilares. Portanto, a pressão coloidosmótica média das proteínas plasmáticas nos capilares glomerulares, fica entre 28 e 36 mmHg, ou em torno de 32 mmHg. 
Assim, dois fatores que influenciam a pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares são: a pressão coloidosmótica no plasma arterial e a fração de plasma filtrada pelos capilares glomerulares (fração de filtração). Aumentando-se a pressão coloidosmótica do plasma arterial, eleva-se a pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares, que, por sua vez, diminui a FG. Aumentando-se a fração de filtração também se concentram as proteínas plasmáticas e se eleva a pressão coloidosmótica glomerular. Como a fração de filtração é definida como FG/fluxo plasmático renal, a fração de filtração pode ser aumentada pela elevação da FG ou pela redução do fluxo plasmático renal. Por exemplo, redução do fluxo plasmático renal, sem nenhuma alteração inicial na FG, tenderia a aumentar a fração de filtração, o que elevaria a pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares e reduziria a FG. Por essa razão, alterações do fluxo sanguíneo renal podem influenciar a FG, independentemente de variações da pressão hidrostática glomerular. Com o aumento do fluxo sanguíneo renal, fração mais baixa de plasma é inicialmente filtrada para fora dos capilares glomerulares, causando elevação mais lenta na pressão coloidosmótica, nos capilares glomerulares e menos efeito inibidor da FG. Consequentemente, até mesmo, com pressão hidrostática glomerular constante, a maior intensidade do fluxo sanguíneo para o glomérulo tende a aumentar a FG, e menor intensidade do fluxo sanguíneo tende a diminuir a FG.
A PRESSÃO HIDROSTÁTICA CAPILAR GLOMERULAR AUMENTADA ELEVA A FG 
A pressão hidrostática capilar glomerular foi estimada em cerca de 60 mmHg nas condições normais. Variações da pressão hidrostática glomerular servem como modo primário para a regulação fisiológica da FG. Aumentos da pressão hidrostática glomerular elevam a FG, enquanto diminuições da pressão hidrostática glomerular reduzem a FG. A pressão hidrostática glomerular é determinada por três variáveis, cada uma das quais sob controle fisiológico: pressão arterial; resistência arteriolar aferente e resistência arteriolar eferente. O aumento da pressão arterial tende a elevar a pressão hidrostática glomerular e, portanto, aumentar a FG. A resistência aumentada das arteríolas aferentes reduz a pressão hidrostática glomerular e diminui a FG. De modo oposto, a dilatação das arteríolas aferentes eleva tanto a pressão hidrostática glomerular quanto a FG. A constrição das arteríolas eferentes aumenta a resistência ao fluxo de saída dos capilares glomerulares. Esse mecanismo eleva a pressão hidrostática glomerular, e, enquanto o aumento da resistência eferente não reduzir demasiadamente o fluxo sanguíneo renal, a FG se elevará discretamente. No entanto, como a constrição arteriolar eferente também reduz o fluxo sanguíneo renal, a fração de filtração e a pressão coloidosmótica glomerular aumentam, à medida que a resistência arteriolar eferente se eleva. Portanto, se a constrição das arteríolas eferentes é grave (mais que três vezes o normal), a elevação da pressão coloidosmótica excede o aumento na pressão hidrostática capilar glomerular, causada pela constrição arteriolar eferente. Quando essa situação ocorre, a força efetiva de filtração na realidade diminui, provocando redução na FG. Assim, a constrição arteriolar eferente tem efeito bifásico na FG. Em níveis moderados de constrição ocorre leve aumento da FG, mas com maior constrição há queda da FG. A causa primária para eventual diminuição da FG é a seguinte: conforme a constrição eferente se agrava, e a concentração de proteínas plasmáticas aumenta, ocorre elevação rápido não linear da pressão coloidosmótica causado pelo efeito Donnan; quanto maior a concentração proteica, mais rapidamente a pressão coloidosmótica se elevará por causa da interação dos íons ligados às proteínas plasmáticas, que também exercem efeito osmótico com as cargas negativas das proteínas plasmáticas. Em resumo, a constrição de arteríolas aferentes reduz a FG. Entretanto, o efeito da constrição arteriolar eferente depende do grau de constrição; constrição eferente moderada eleva a FG, mas constrição eferente grave (aumento na resistência de mais de três vezes) tende a reduzir a FG. 
	Determinantes Físicos
	Causas Fisiológicas/Fisiopatológicas
	↓Kf → ↓FG
	Doença renal, diabetes melito, hipertensão
	↑PB → ↓FG
	Obstrução do trato urinário.
Ex.: cálculos renais
	↑pG → ↓FG
	↓ Fluxo sanguíneo renal, proteínas plasmáticas aumentadas
	↓PG → ↓FG ↓AP → ↓PG
	↓ Pressão arterial (tem apenas um pequeno efeito devido à autorregulação)
	RE → ↓PG
	↓ Angiotensina II (fármacos que bloqueiam a formação da angiotensina II)
	↑RA → ↓PG
	↑ Atividade simpática, hormônios vasoconstritores.
Ex.: norepinefrina, endotelina
CONTROLE DA FILTRAÇÃOGLOMERULAR
Os determinantes da FG mais variáveis e sujeitos ao controle fisiológico incluem a pressão hidrostática glomerular e a pressão coloidosmótica capilar glomerular. Essas variáveis, por sua vez, são influenciadas pelo sistema nervoso simpático, por hormônios e por autacoides (substâncias vasoativas são liberadas nos rins, agindo localmente) e outros controles por feedback intrínsecos aos rins.
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
Essencialmente, todos os vasos sanguíneos renais, incluindo as arteríolas aferentes e eferentes, são ricamente inervados pelas fibras nervosas simpáticas. A forte ativação dos nervos simpáticos renais pode produzir constrição das arteríolas renais e diminuir o fluxo sanguíneo renal e a FG. 
CONTROLE HORMONAL E AUTACÓIDE 
	Hormônio ou Autacoide
	Efeito na FG
	Norepinefrina
	↓
	Epinefrina
	↓
	Endotelina
	↓
	Angiotensina II
	(previne ↓)
	Óxido nítrico derivado do endotélio
	↑
	Prostaglandinas
	↑
MECANISMOS INTRÍNSECOS
Mecanismos de feedback intrínsecos dos rins normalmente mantêm o fluxo sanguíneo renal e a FG relativamente constantes, mesmo com alterações acentuadas da pressão sanguínea arterial. Esses mecanismos ainda funcionam independentes das influências sistêmicas em rins perfundidos com sangue removidos do corpo. Essa relativa constância da FG e do fluxo sanguíneo renal é conhecida como autorregulação. A função primária da autorregulação do fluxo sanguíneo na maioria dos tecidos, excetuando-se os rins, é manter o fornecimento de oxigênio e de nutrientes em nível normal e remover os produtos indesejáveis do metabolismo, a despeito das variações da pressão arterial. Nos rins, o fluxo sanguíneo normal é muito maior do que o requerido para essas funções. A principal função da autorregulação nos rins é manter a FG relativamente constante e permitir o controle preciso da excreção renal de água e solutos. A FG normalmente permanece autorregulada, apesar de consideráveis flutuações da pressão arterial que ocorrem durante as atividades diárias da pessoa. Em geral, o fluxo sanguíneo renal é autorregulado em paralelo com a FG, mas a FG é mais eficientemente autorregulada em certas condições.
I. Feedback tubuloglomerular: Os rins têm um mecanismo especial de feedback que relaciona as mudanças na concentração de cloreto de sódio na mácula densa com o controle da resistência arteriolar renal e a autorregulação da FG. Esse feedback permite assegurar o fornecimento relativamente constante de cloreto de sódio ao túbulo distal e ajuda a prevenir flutuações espúrias da excreção renal que de outro modo ocorreriam. Em muitas circunstâncias, esse feedback autorregula o fluxo sanguíneo renal e em paralelo a FG. O mecanismo de feedback tubuloglomerular tem dois componentes que agem em conjunto para controlar a FG: mecanismo de feedback arteriolar aferente e mecanismo de feedback arteriolar eferente. Esses mecanismos de feedback dependem da disposição anatômica especial do complexo justaglomerular. O complexo justaglomerular consiste em células da mácula densa na parte inicial do túbulo distal e de células justaglomerulares nas paredes das arteríolas aferentes e eferentes. A mácula densa é um grupo de células especializadas nos túbulos distais em íntimo contato com as arteríolas aferentes e eferentes. As células da mácula densa contêm o aparelho de Golgi, organelas secretoras intracelulares, direcionadas para as arteríolas, sugerindo que essas células possam secretar substâncias direcionadas para as arteríolas.
II. Autorregulação miogênica do fluxo sanguíneo renal e FG: é a capacidade dos vasos sanguíneos individuais resistirem ao estiramento, durante o aumento da pressão arterial, fenômeno conhecido como mecanismo miogênico. O estiramento da parede vascular permite movimento aumentado de íons cálcio do líquido extracelular para as células, essa contração evita a distensão excessiva do vaso e, ao mesmo tempo, pela elevação da resistência vascular, ajuda a prevenir o aumento excessivo do fluxo sanguíneo renal e da FG quando ocorre elevação da pressão arterial.
BIBLIOGRAFIA
GUYTON, C. Tratado de Fisiologia Médica. 13ª edição. Capítulo 27 – Filtração Glomerular, Fluxo Sanguíneo Renal e seus Controles. 2017.