Sinalização Celular

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SINALIZAÇÃO CELULAR
INTRODUÇÃO
A sinalização celular é um evento importante para que diversos processos celulares básicos, tais como: crescimento, proliferação e divisão celular, ocorram. Esses processos são regulados por uma ampla gama de substâncias que podem agir intra ou extracelularmente, atuando em receptores.
TRANSDUÇÃO DE SINAL
A informação pode vir sob várias formas, e a comunicação envolve, frequentemente, a conversão dos sinais de informação de uma forma para outra.
Para se caracterizar como receptor, uma molécula deve ser capaz de reconhecer especificamente outra molécula sinalizadora e de desencadear uma reposta celular, quando unida com o respectivo ligante.
· Molécula sinalizadora (ligante): é qualquer molécula que se liga a um sítio específico em uma proteína ou outra molécula.
· Receptor: é uma proteína ou uma lipoproteína na superfície ou no interior da célula à qual se liga, de forma específica, à molécula sinalizadora.
UM MESMO LIGANTE PODE ENVIAR DIFERENTES SINAIS, QUE PODEM CAUSAR DIFERENTES EFEITOS EM DIFERENTES TIPOS CELULARES.
VELOCIDADE DA RESPOSTA
· Resposta imediata: requerer apenas a alteração da função de uma determinada proteína que já se encontra expressa na célula.
· Resposta lenta: quando o estímulo extracelular requerer a alteração da expressão gênica, e consequente síntese da(s) proteína(s) envolvida(s) na resposta celular.
TIPOS DE SINALIZAÇÃO
· CONTATO-DEPENDENTE OU JUSTÁCRINA: duas moléculas próximas tem contato físico e liberação de sinalizadores. Ex.: insulina.
· PARÁCRINA: a célula produz o ligante que irá sinalizar outra célula próxima a ela. Ex.: apresentação de antígeno.
· AUTÓCRINA: a própria molécula sinalizadora é a célula-alvo. Ex.: citocinas de expansão clonal. 
· ENDÓCRINA: moléculas sinalizadoras, como hormônios, são lançadas na corrente sanguínea para atuar em células-alvo distantes.
· SINÁPTICA: neurotransmissores são lançados em junções especializadas entre neurônios e células-alvo. 
TIPOS DE RECEPTORES
INTRACELULARES
· Receptores expressos pelas próprias células, como proteínas intracelulares localizadas no citoplasma ou no núcleo;
· Respondem a pequenos ligantes hidrofóbicos que são capazes de difundirem-se através da membrana plasmática;
· Reposta lenta ao estímulo;
Ex.: o cortisol, o estrogênio, a testosterona, o hormônio tireoidiano, a vitamina D.
ÓXIDO NÍTRICO
É um gás solúvel, altamente lipofílico, sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e alguns grupos de neurônios. Importante sinalizador intracelular.
EXTRACELULARES OU DE SUPERFÍCIE CELULAR
· Moléculas sinalizadoras são grandes demais ou muito hidrofílicas;
· Não atravessam a membrana e ligam-se a receptores de membrana;
· Agem na transdução do sinal, convertendo um evento extracelular em um sinal intracelular.
RECEPTOR ACOPLADO À PROTEÍNA G
· A ligação do ligante a um receptor acoplado à proteína G abre um canal iônico ou altera a atividade enzimática.
· Composto pelo receptor e três subunidades: α, β e γ. A subunidade α hidrolisa GTP, enquanto a dupla βγ é responsável pelo ancoramento na membrana.
ASSOCIADOS AOS CANAIS IÔNICOS
Receptores associados a proteína G atuam indiretamente na regulação da atividade da célula por meio do canal iônico na membrana plasmática.
Ex.: Receptor de acetilcolina em células musculares esqueléticas.
RECEPTORES ASSOCIADOS À ENZIMAS
Transmite a informação recebida por meio de atividade enzimática.
· Sítio ligante: exposto na superfície da célula.
· Sítio catalítico: voltado para o citoplasma.
Quando o ligante é reconhecido pela parte exposta do receptor, a mudança conformacional resultante torna ativo o sítio catalítico intracelular. Podem ser do tipo: tirosina-quinase ou tirosina-fosfatase.
O PROCESSO DE TRANSPORTE DE GLICOSE PARA AS CÉLULAS
· A glicose utiliza inúmeros mecanismos para entrar nas células. Isso ocorre com o auxílio de moléculas de transportadores de glicose facilitadores (GLUT).
· GLUT4, é o principal transportador para o tecido adiposo, muscular e cardíaco.
· A inclusão de GLUT4 nas membranas plasmáticas da maior parte das células é facilitada pela insulina, a qual eleva a taxa de difusão facilitada de glicose nas células.
SINALIZAÇÃO DA INSULINA
1. A insulina se liga às subunidades α; 
2. As subunidades β se tornam autofosforiladas; 
3. Isso ativa uma tirosina quinase, levando à fosforilação do substrato do receptor de insulina (IRS);
4. O IRS fosforilado se liga ao fosfatidilinositol (PI), resultando na ativação do PI 3-quinase;
5. O PI 3-quinase ativado, ativa outras moléculas, até a ativação de GLUT4;
6. Moléculas GLUT4 se deslocam para a superfície celular e facilitam a captação da glicose.
SEGUNDOS MENSAGEIROS
Pequenas moléculas liberadas ou formadas no citosol em resposta a um sinal extracelular. Ajudam a propagar o sinal dentro da célula. São ativados/produzidos, após a ativação de um receptor associado a proteína G.
AMP CÍCLICO
· O AMPc dispara uma enorme diversidade de eventos intracelulares.
· Uma das enzimas mais importantes ativadas por AMPc é a proteína quinase A (PKA).
· Uma proteína quinase é uma enzima que fosforila outras proteínas.
· A proteína quinase A ganhou esse nome por causa de seu modo de ativação, o A é de AMPc.
FOSFOLIPASE C
· Enzima frequentemente ativada por proteína G;
· Uma fosfolipase é classificada como A, C ou D de acordo com o local onde ela cliva o fosfolipídio;
· O alvo da fosfolipase C ativada por proteína G é um fosfolipídio da face interna da membrana plasmática, o fosfatidilinositol 4,5 bifosfato, mais conhecido pela sigla PIP2.
· Proteína G ativa a enzima Fosfolipase C que induz a produção dos segundos mensageiros IP3 e DAG a partir de PIP2.
A clivagem gera duas moléculas:
1. Diacilglicerol: também conhecido como DAG, um glicerol com duas caudas de ácido graxo, que permanece na membrana;
2. Inositol trifosfato (IP3): é liberado para o citoplasma.
CÁLCIO
· Papel relevante em diversas atividades celulares, tais como: contração muscular, proliferação celular e fertilização.
· O aumento da concentração citosólica do íon cálcio ativa diversas enzimas, mediante a interação com uma proteína intracelular denominada calmodulina (aumentando a transmissão de sinal).
· A ligação do íon cálcio com a calmodulina, forma o complexo Ca+2. Calmodulina, que é responsável pela ativação uma série de proteínas com atividade quinase ou fosfatases.
· O cálcio, quando ligado a calmodulina possui uma área de ação mais ampla.
GUANILATO CICLASE (GMPC)
· Sistema da guanilato ciclase (GMPc) e do óxido nítrico (NO) – sinalização mais especializada.
· Em contraste com o AMPc, que afeta uma ampla variedade de processos, o GMPc funciona como mensageiro especializado, sendo relacionado com o relaxamento da musculatura lisa, agregação plaquetária e com o sistema visual.
RESUMINDO
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ALBERTS. Fundamentos da Biologia Celular. 4ª edição. Capítulo 16. 2017.
SILVERTHORN. Fisiologia Humana, uma abordagem integrada. 7ªedição. Capítulo 6. 2017.
A molécula sinalizadora liga-se ao receptor acoplado à proteína G (GPCR), que ativa a proteína G	
A proteína G ativa a adenilato-cilase, uma enzima amplificadora
A adenilato-ciclase converte ATP em AMP cíclico.
A AMPc ativa a proteína-cinase A
A proteína-cinase A fosforila outras proteínas, levando, por fim, a uma resposta celular.
Receptores acoplados a canais abrem ou fecham em resposta à ligação da molécula sinalizadora.
Alguns canais são diretamente associados a proteína G.
Outros canais respondem a segundos mensageiros intracelulares.
Sinais elétricos ou mecânicos também abrem ou fecham os canais iônicos.