Biossinalização: Comunicação Celular

Prévia do material em texto

Biossinalização 
 
- A sinalização celular faz parte de um 
complexo sistema de comunicação que 
governa e coordena as atividades e funções 
celulares dos seres vivos. 
- As células comunicam entre si a partir dos 
sinais que elas emitem umas às outras. 
Esses sinais estimulam a célula que os 
recebe a produzir respostas como: 
diferenciar-se, manter-se viva ou morrer, 
multiplicar-se, degradar, sintetizar ou 
segregar solutos ou macromoléculas, 
contrair-se, mobilizar-se e conduzir 
estímulos elétricos. 
Importância da biossinalização: 
- Alteração no Metabolismo (Ex: 
Gliconeogênese) 
- Alteração no padrão de expressão gênica 
(Ex: Diferenciação Celular no 
desenvolvimento embrionário) 
- Alterações Estruturais (Ex: Contração 
Muscular) 
- Manutenção do Estado Funcional (Ex: 
Fatores de Sobrevida) 
- Migração (Ex: Diapedese) • Regulação da 
Divisão Celular (Ex: Controle de Populações 
Celulares) 
- Fertilização (Ex: Ativação do Metabolismo 
do Gameta Feminino) 
- Desenvolvimento (Ex: Morfogênese) 
- Ação de Medicamentos (Ex: Interação 
Fármaco x Alvo Molecular) 
Como ocorre a sinalização: 
- Cada célula está programada para 
responder a determinados sinais. Para isso, 
elas possuem receptores que reconhecem 
 
as moléculas sinalizadoras (ligantes ou 
agonistas), os primeiros mensageiros, e 
trazem sinais de fora para dentro da célula 
levando à modificações intracelulares, por 
exemplo. 
- As moléculas sinalizadoras podem ser 
hormônios , proteínas, aminoácidos, 
neurotransmissores, neurormônios. Além 
disso, elas podem ser de dois tipos: 
sinalizadores que penetram nas células e 
sinalizadores que atuam na superfície 
celular. Os do primeiro caso precisam ser 
moléculas ou substâncias pequenas e 
hidrofóbicas que encontram-se no meio 
intracelular. 
- Célula que emite ou libera os ligantes: 
célula sinalizadora 
- Célula que recebe os ligantes: célula-alvo 
(possui os receptores). 
 
Etapas da biossinalização: 
1. Síntese e liberação de molécula 
sinalizadora pela célula 
sinalizadora; 
2. Transporte da molécula 
sinalizadora até a célula-alvo; 
3. Célula-alvo reconhece a molécula 
sinalizadora através de seus 
receptores; 
4. Um sinal é emitido; 
5. Esse sinal promove modificações 
no metabolismo celular que 
induzem a geração de uma 
resposta celular. 
Formas de sinalização: 
 
- Neste tipo de sinalização tanto os ligantes 
quanto os receptores são proteínas 
integrais da membrana plasmática (uma 
célula estimula outra) – Junções 
comunicantes (GAP). 
 
 
- Atua em curtas distâncias. A molécula 
sinalizadora é liberada no meio 
extracelular, ativando somente células 
vizinhas presentes no mesmo 
microambiente (sinalização regional) – 
Inflamação (citocinas e histamina) 
 
 
- A célula sinalizadora é também a célula-
alvo, ou seja, a molécula sinalizadora é 
liberada, por exocitose, pela célula 
sinalizadora e atua na própria célula – 
Sistema imunológico (controle de 
proliferação celular); 
 
 
- A molécula sinalizadora é liberada no 
meio extracelular nas sinapses, ativando 
somente uma única célula, que se encontra 
presente na junção sináptica (entre o 
terminal axônio e a célula-alvo) - 
Neurotransmissores; 
 
 
- A molécula sinalizadora é liberada no 
meio extracelular, atingindo a corrente 
sanguínea, até chegar na célula-alvo – 
Hormônios (antagonistas). 
 
- Sinalização neuroendócrina: neurônios 
especializados secretam neurormônios e 
através dela chegam até à célula-alvo. 
 
- Em virtude do processo de especialização 
de cada célula, uma mesma substância 
sinalizadora produz respostas diferentes 
em diferentes células-alvo -> INTEGRAÇÃO 
OBS: receptores não estão somente na 
membrana plasmática, também há 
receptores dentro da célula. 
Receptores: 
- Trazem sinais de fora para dentro da 
célula levando à modificações 
intracelulares, por exemplo, a formação de 
segundos mensageiros. 
 
- ESPECIFICIDADE entre receptor e 
membrana, dada pela 
COMPLEMENTARIDADE entre moléculas 
sinalizadoras e receptoras; o antagonista 
tem estrutura semelhante ao agonista; 
- AMPLIFICAÇÃO DE SINAL: cascatas 
enzimáticas de reações -> geram uma 
amplificação de cerca de 10 mil vezes, 
dependendo da molécula (resposta gerada 
com baixa concentração inicial de ligantes); 
- SENSIBILIDADE: um pequeno aumento na 
concentração do sinal geralmente é 
suficiente para desencadear resposta (sinal 
está presente continuamente -> 
dessensibilização do sistema receptor) 
- COOPERATIVIDADE: em alguns casos, 
existem outros sítios no receptor, onde 
ligam-se modulares passivos ou ativos, que 
podem facilitar ou dificultar a geração da 
resposta. 
- MODULARIDADE: permite que, quando o 
ligante e o receptor unem-se, ambos 
sofrem uma adaptação conformacional. 
Eles integram um complexo com as 
seguintes características: 
 Adaptação induzida: assim como 
na união enzima-substrato, na 
união entre o ligante e o receptor 
há uma adaptação estrutural 
mútua -> modelo encaixe induzido; 
 Saturabilidade: o número de 
receptores existentes em cada 
célula é limitado; 
 Reversibilidade: a ligação ligante-
receptor é reversível, já que o 
complexo dissocia-se algum tempo 
depois de sua formação. 
 
 
- Acoplamento ao ligante apropriado 
(domínio de ligação); 
- Propagação do sinal regulador na célula 
alvo (domínio efetor); 
- Propagação do sinal: 
- Interação do receptor com proteína 
efetora (sistema receptor-efetor) 
- Proteína efetora: promover a síntese ou 
liberação de uma outra molécula 
reguladora intracelular: o segundo 
mensageiro. 
OBS: a interação entre a molécula 
sinalizadora e o receptor é a primeira de 
uma série de cadeias de reação. 
 
 
- Propagação do sinal: interação do 
receptor com proteína efetora, que 
promove a síntese ou liberação dos 
segundos mensageiros. Podem ser: 
Carboidratos (trifosfato de inositol ou IP3); 
Lipídeos (eicosanóides, diacilglicerol ou 
DAG); 
Nucleotídeos cíclicos (AMPc e GPMc); 
Íons (cálcio). 
 
- Os receptores que apresentam atividade 
cinase (ou quinase) promovem a 
fosforilação da proteína alvo (adição de um 
grupamento fosfato a um resíduo de 
aminoácido de uma proteína); 
- Os receptores com atividade fosfatase 
removem um grupamento fosfato da 
proteína-alvo; 
- AÇÃO ESTIMULATÓRIA OU INIBITÓRIA 
 
 
- Canais iônicos com portões na MP; 
- Receptores localizados na membrana; 
- Acoplados diretamente a um canal iônico; 
- Efeito rápido; 
- Receptor mais simples; 
- Ex: receptor de acetilcolina. 
 
- RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNA G 
(GPCR); 
- Localizados na membrana; 
- Efetor: enzima ou canal (acoplados); 
- Para hormônios e transmissores lentos; 
- Ativam, indiretamente (por meio de 
proteínas de ligação ao Trifosfato de 
Guanosina -GTP-, enzimas que geram 
segundos mensageiros intracelulares. 
- Ex: sistema receptor b-adrenérgico, que 
detecta a adrenalina. 
 
- São proteínas de ligação a 
nucleotídeos de guanosina, presentes 
na membrana interna da célula e que 
possuem uma conexão com receptores 
específicos na parte extracelular; 
- A proteína G é responsável por 
amplificar ou diminuir os sinais 
intracelulares, promovendo uma rápida 
resposta ao estímulo. 
- É uma proteína trimérica, subdividida 
em partes Alfa, Beta e Gama; 
- GDP: forma inativa da guanina 
associada à proteína G (Guanosina 
Difosfato) – pobreza energética; 
- GTP: forma ativa da guanina associada 
à proteína G (Trifosfato de Guanosina); 
- As proteínas G são classificadas de 
acordo com a estrutura e sequência da 
subunidade α, sendo que as três 
principais isoformas são a Gs, a Gq e a 
Gi: 
a. A proteína Gs (estimulatória) é 
amplificadora de sinais, ativa a 
adenilato ciclase – enzima da 
membrana plasmática – AMPc, 
ativa PKa; 
b. A proteína Gq - ativação da 
enzima fosfolipase C, participa 
da formação desegundos 
mensageiros – IP3 e DAG, 
elevação de Ca2+ e ativa PKc; 
c. A proteína Gi (inibitória) inibe a 
atividade da enzima adenilato 
ciclase. 
 
 Três componentes essenciais definem a 
transdução de sinalização via GCPR: 
I. um receptor na membrana 
plasmática com sete segmentos 
helicoidais transmembrana 
(atravessa a bicamada lipídica 7 
vezes); 
II. uma proteína G que altera entre as 
formas ativa e inativa, facilitando a 
sinalização; 
III. uma enzima ou proteína efetora 
(ou canal iônico) na MP que é 
regulada pela proteína G ativada. A 
enzima é ativada por apenas uma 
subunidade da proteína G 
(subunidade alfa). 
 
Sistemas efetores acoplados a proteína G: 
1- Adenilato ciclase – AMPc 
2- Fosfolipase C - fosfato de inositol 
3- Fosfolipase A2 - ácido araquidônico (AA) 
4- Canais iônicos 
 
- A proteína G, estimulada pelo receptor 
ativado, troca o GDP ligado a ela por GTP, 
e, então, dissocia-se do receptor ocupado e 
liga-se a enzima efetora vizinha, alterando 
sua atividade. A enzima ativada, então, 
gera um segundo mensageiro que afeta 
alvos seguintes. 
 
 Adenilato Ciclase: 
- Receptor: receptor metabotrópico ligado 
à proteína G (proteína integral); 
- Agonista (1º mensageiro): glucagon; 
- Proteína efetora: adenilato ciclase; 
- 2º mensageiro: AMPc 
 
Jejum --> glicemia baixa (hipoglicemia) --> 
pâncreas libera glucagon (1º mensageiro)-> 
chega ao receptor e o estimula --> 
automaticamente ativa a proteína G 
(subunidade alfa) --> GDP ligado à proteína 
é convertido em GTP --> GTP fornece 
energia para que a proteína G se desloque 
até à adenilato ciclase (proteína efetora) -> 
adenilato ciclase transforma ATP em AMPc 
(2º mensageiro) --> AMPc ativa a PKA 
(proteína quinase A) --> PKA fosforila o 
gligogênio, que fica no fígado --> liberação 
de glicose no sangue (glicemia regulada). 
 
Regulação celular via AMPc: 
- Metabolismo energético 
- Divisão e diferenciação celular 
- Transporte de íons 
- Proteínas contráteis no músculo liso 
 
 Fosfolipase A2: 
- Receptor: proteína integral ligada à 
proteína G; 
- 1º mensageiro: TNF – α; 
- Proteína efetora: Fosfolipase A2; 
- 2º mensageiro: ácido aracdônico (A.A) 
 
Infecção de garganta --> bactéria --> 
macrófagos fagocitam a bactéria e se 
tornam ativos --> produzem uma citosina 
chamada TNF-α, que é inflamatória (1º 
mensageiro) --> TNF-α interage com o 
receptor e ativa a proteína G --> GDP ligado 
à proteína G é convertido em GTP --> GTP 
fornece energia para a subunidade α da 
proteína G se deslocar até a fosfolipase A2 
(proteína efetora), que é ativada --> 
fosfolipase A2 hidrolisa fosfolipídeos da 
MP, convertendo-os em ácido aracdônico 
(2º mensageiro) --> enzimas COX 1 e 2 
(ciclo oxigenases 1 e 2) e converte o AA em 
prostaglandinas (moléculas inflamatórias) -
-> inflamação (dor, febre, vasodilatação). 
 
OBS: os AINES (anti-inflamatórios não 
esteroides) inibem a ação das enzimas COX 
1 e 2, impedindo o processo de inflamação. 
 
 Fosfolipase C: 
- Receptor: proteína integral ligada à 
proteína G; 
- 1º mensageiro: acetilcolina; 
- Proteína efetora: fosfolipase C; 
- 2º mensageiro: IP3 (inositol trifosfato) e 
DAG (diacilglicerol – presente na MP). 
 
Acetilcolina (1º mensageiro) --> interage 
com o receptor e ativa a proteína G --> 
GDP ligado à proteína G é convertido em 
GTP --> GTP fornece energia para a 
subunidade alfa da proteína G se deslocar 
até a fosfolipase C (proteína efetora), que é 
ativada --> pode liberar DAG 
(diacilglicerol), que ativa a proteína 
quinase C (PKC) ou pode liberar IP3 (2º 
mensageiro) --> IP3 se conecta a um 
receptor do retículo endoplasmático --> 
fosforila canais de Ca2+ (abre canais) --> 
Ca2+ sai e se liga à calmodulina --> gera 
estiramentos de elastinas --> ocorre a 
contração da musculatura lisa. 
 
Ação do Ca2+ como segundo mensageiro: 
- Modifica o comportamento de várias 
proteínas depois de se complexar com 
proteínas ligadoras de cálcio; 
- Calmodulina: uma vez ligada ao cálcio, ela 
modifica o comportamento de muitas 
enzimas, inclusive quinases; 
- Após o processo de sinalização o Ca2+ 
baixa suas concentrações: 
 troca de Na+ pelo Ca2+ 
 bomba de Ca2+ (MP) 
 bomba de Ca2+ (RE) 
 transporte ativo intra-mitocondrial 
(raro) 
 
- Localizados na membrana; 
- Para insulina e fatores de crescimento; 
- Efeito lento; 
- Não possuem enzimas efetoras e nem a 
capacidade de produzir segundos 
mensageiros; 
- Medeiam as ações de citocinas, fatores de 
crescimento, hormônios (insulina); 
- Controlam as funções celulares - 
crescimento e diferenciação celular, 
transcrição de genes. 
 
Glicemia alta (hiperglicemia) --> GLUT-2 do 
pâncreas estimula as células β das Hilotas 
de Langerhans a produzirem insulina --> 
insulina (1º mensageiro) interage com a 
tirosina quinase (receptor) --> estimula a 
subunidade α que estimula a subunidade β 
--> subunidade β se auto fosforila (se 
comporta como uma quinase) e se torna 
ativa --> ativa as IRS’s --> fosforila a PI3 
cinase --> fosforila PKB (proteína quinase 
B) --> fosforila GLUT-4 --> GLUT-4 se torna 
ativa e migra para a membrana, passando a 
capturar glicose --> taxa de glicose no 
sangue diminui. 
IRS ativado pode fosforilar MAP cinase --> 
MAP cinase vai para o núcleo --> ativa 
genes que promovem crescimento celular, 
diferenciação celular e ações anti-
apoptóticas. 
 
- Localizados na membrana; 
- Para NO (óxido nítrico) e ANP (peptídeo 
natriurético atrial); 
- Regula a tonicidade muscular 
(vasodilatador); 
 
Aumento da pressão arterial --> stress de 
estiramento vascular (músculos lisos dos 
vasos sanguíneos) --> ativa a NO sintase --> 
transforma arginina em citrulina --> ocorre 
a liberação de NO --> NO é permeável à 
membrana das células do músculo liso do 
vaso --> atravessa a membrana e o NO se 
liga ao guanilato ciclase (receptor) --> 
guanilato ciclase converte GTP em GMPc -> 
GMPc ativa a Quinase G --> fosforila canais 
de Ca2+ --> liberação de Ca2+ para fora da 
célula --> relaxamento da musculatura lisa -
-> normaliza a PA. 
Se o GMPc ativar as fosfatases, quando a 
PA estiver controlada --> desfosforilação 
de canais de Ca2+ --> para de liberar Ca2+ 
para fora da célula --> contração da 
musculatura lisa.