FARMACOCINÉTICA

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FARMACOCINÉTICA
MOVIMENTO DA DROGA NO ORGANISMO
Constitui-se da absorção, distribuição, metabolismo(biotransformação) e excreção dos fármacos
IMPORTÂNCIA:
Determinação adequada da posologia.
Inclusive para casos especiais.
Interpretação de resposta inesperada do medicamento.
Melhor compreensão da ação das drogas.
Pesquisa para melhorias e medicamentos novos.
FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DO TRANSPORTE DOS FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS:
Os mecanismos pelos quais o transporte ocorre e as propriedades físico-químicas e as propriedades físico químicas influenciam todo o processo da disposição dos fármacos no organismo.
As características do fármaco que são determinantes são:
Peso molecular e conformação estrutural,
Grau de ionização,
Lipossolubilidade relativa dos componentes.
Membranas celulares:
As membranas celulares são relativamente permeáveis à água, assim, o fluxo volumoso de água pode levar consigo moléculas dos fármacos.
Difusão, gradientes estáticos ou osmóticos.
Complexos de proteínas e fármacos são muito grandes e polares para se mover como a água.
Como a transferência transmembrana de um fármaco geralmente ocorre com ele livre, esses complexos constituem um reservatório inativo, que podem influenciar os efeitos do fármaco.
ABSORÇÃO:
Existem medicações que não têm como objetivo serem absorvidas para efeito farmacológico, como drogas de efeito tópico, anestésicos locais, que entram na circulação com objetivo de serem excretadas.
Transportes:
Droga fluidos circulantes (principalmente sangue) = absorção
Sangue tecidos = distribuição... metabolização.
Tecidos circulação ambiente = excreção.
Devem ser considerados vários aspectos no estudo da absorção de drogas:
Membranas biológicas, propriedades físico-químicas, forças responsáveis pela passagem da droga por membranas, modalidades de absorção, locais de absorção, vias e sistemas de administração de drogas.
Membrana plasmática:
Envoltório lipoproteico e apolar, possuem receptores que se ligam à diversos tipos de moléculas e participam dos processos de metabolismo energético.
Impermeável aos íons (muito polares, tem carga ne kk) e maioria das moléculas polares (hidrossolúveis) água não se aplica..
Permeáveis a moléculas apolares (lipossolúveis).
Propriedades físico-químicas das drogas que interferem na absorção:
Lipossolubilidade: Solubilidade da droga na bicamada lipídica, permitindo travessia fácil por difusão passiva.
Hidrossolubilidade: A absorção se dá quando existem na membrana transportadores específicos ou canais e poros hidrofílicos.
Estabilidade química da molécula da droga.
Peso molecular, tamanho e volume da molécula.
Carga elétrica da droga, polaridade, ionização, meio: Polar, apolar (passa mais fácil normalmente)
Forma farmacêutica e via de administração da droga.
Concentração da droga no local de absorção, depende de:
Constante de dissociação iônica da droga pK
pH do meio,
Coeficiente de distribuição ou de partição gordura/água da parte não ionizada da droga.
Indica a distribuição e o equilíbrio da droga na fase gordurosa e fase líquida dos sistemas biológicos.
É uma maneira de exprimir a lipossolubilidade da droga: Quanto ↑ coeficiente = ↑ lipossolubilidade e ↑absorção.
Propriedades do paciente que interferem na absorção:
Vascularização do local.
Superfície de absorção
Permeabilidade capilar
Situações que alterem essas propriedades facilmente alteram o efeito de um fármaco.
Ex: anestesia local em lugar com abcesso dentoalveolar alteração.
Situações fisiológicas e patológicas.
POLARIDADE MOLECULAR, IONIZAÇÃO E pH:
Drogas:
São geralmente eletrólitos fracos, sendo bases ou ácidos fracos com ionização parcial.
Numa solução apresentam uma parte ionizada e uma não ionizada.
A dissociação é influenciada pelo pH do meio.
A parte não ionizada = ↓polar = ↑lipossolúvel = + facilmente absorvida.
Quanto ↓ pKa de uma solução, ↑ acidez.
Um ácido com pKa alto é um ácido fraco, e com pKa baixo é um ácido forte.
Uma base com pKa alto é uma base forte, e com o pKa baixo é uma base fraca.
Relação pH e pKa:
pH>pKa= pH básico + pka ácido ácidos mais ionizados e bases em forma não iônica. (compara a parte ácida e básica, o que tiver maior determina força = menos dissocia)
pH<pKa= pH ácido + pka básico ácidos não ionizados e bases ionizadas.
Num composto que se encontra 50% ionizado pK=pH.
Relação pH e ionização das drogas:
Droga ácida + meio ácido ionização diminuída e consequentemente absorção aumentada.
Droga ácida + meio alcalino ionização aumentada e absorção diminuída.
Droga básica + meio ácido ionização aumentada e absorção diminuída.
Droga básica + meio alcalino ionização diminuída e absorção aumentada
Distribuição das partes na membrana:
Como o que consegue atravessar a membrana é o que não está ionizado, a parte ionizada fica aprisionada do lado de fora Precisam de sistemas transportadores especiais.
Caso os valores de pH, intra e extracelularmente sejam iguais (cada ambiente forma uma solução com as moléculas ionizadas e não ionizadas), a concentração de substância nos dois meios vai ser equilibrada. (no corpo geralmente ocorre assim)
A distribuição deveria depender do gradiente de concentração, porém as variações de pH influenciam muito, tornando possível que de um dos lados da membrana biológica haja muito mais eletrólito que do outro.
Alta presença desse fenômeno em mamíferos homeotérmicos na mucosa gastrointestinal e túbulos renais.
Drogas no TGI:
Prontamente absorvidas: Forma não ionizada lipossolúvel e pKa para ácidos > 2 e pH do ácido < 11.
LOCAIS DE ABSORÇÃO DAS DROGAS:
Trato gastrointestinal:
Mucosa bucal:
Circulação venosa veia jugular = as drogas não sofrem ação do fígado que poderia inativa-las.
Drogas que seriam inativadas pelo suco gástrico têm essa alternativa.
A absorção nessa região é rápida, principalmente na zona sublingual.
Exemplos de drogas que podem ser absorvidas nesse local: trinitrina (nitroglicerina), esteroides (metiltestosterona, estradiol), nicotina, cocaína etc.
Mucosa gástrica: Não contribui muito para a absorção de drogas.
Pode ter uma boa absorção principalmente se sua velocidade de esvaziamento for diminuída.
A água, pequenas moléculas, não eletrólitos lipossolúveis e drogas de natureza ácida fraca são absorvidos pela mucosa gástrica por difusão passiva.
O ↓ pH do estômago ↓ a taxa de ionização de ácidos fracos (ex: AAS, fenobarbital), assim ↑ sua taxa de absorção por membranas.
Alcalinização do meio ↓ a irritação, mas pode ↓ a absorção bom para pacientes com problemas gástricos.
O ↓ pH do estômago aumenta a ionização de bases fracas (nicotina, atropina), assim diminui sua absorção.
Mucosa do intestino delgado:
Principal e mais extensa superfície de absorção, com ↑ vascularização, superfície de contato e pH alcalino (não é fixo).
A maioria das drogas é absorvida por difusão passiva.
Pinocitose: Proteínas e toxina botulínica.
Difusão facilitada: Drogas lipoinssolúveis com alta ionização derivados do amônio quaternário.
Transp. Ativo: Drogas que se assemelham a substâncias nutritivas normais.
Mucosa retal:
Drogas absorvidas nessa região não sofrem metabolismo hepático pois o sangue que vêm pelas veias da região não passa pelo sistema porta.
Trato respiratório:
Mucosa nasal: 
Mucosa traqueal e brônquica:
Alvéolos pulmonares:
Área ricamente vascularizada, com grande área de absorção, o epitélio é pavimentoso simples.
Pele:
Geralmente se buscam efeitos locais.
Porém a pele íntegra pode, inclusive, absorver certos tóxicos, como inseticidas fosforados, nicotina e outros compostos, podendo mesmo levar o paciente à morte.
Regiões subcutânea e intramuscular:
Capilares sanguíneos e linfáticos: Difusão simples e filtração.
Mucosas geniturinária, conjuntival, peritônio e medula óssea: Apesar de não serem, no homem, locais habituais de absorção de drogas, essas regiões possuem membranas biológicas de fácil travessia e, portanto, capazes de absorver drogas.
BIODISPONIBILIDADE:
Dose parte perdida no estomago parte não absorvida destruída na parede do intestino destruída no fígado o que chega na circulaçãosistêmica.
Via oral: Padrão de absorção errático não tem certeza da quantidade, se vai ficar igual. 
Relaciona dose e efeito da droga, também usando da análise das formas farmacêuticas e via de administração.
Dois conceitos:
Indica a porção da droga que atinge a circulação geral, em forma inalterada.
No segundo conceito se levam em consideração alguns aspectos em relação a como os metabólitos da droga:
atingem a circulação sistêmica;
chegam ao local ou locais de ação(biofases);
liberam-se em locais pré-absortivos do corpo.
Biodisponibilidades:
Biodisponibilidade absoluta:
Velocidade e extensão com que a molécula da droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré-absortivos para alcançar a circulação sistêmica.
Biodisponibilidade sistêmica: é a entrada da droga na circulação sistêmica.
Biodisponibilidade biofásica: indica a chegada da droga na biofase.
Biodisponibilidade pré-absortiva: quando a droga tem objetivo de causar efeitos locais.
Bioequivalência comparativa:	
Quando dois medicamentos apresentam, com a mesma quantidade, mesma biodisponibilidade.
Variação da biodisponibilidade:
Inúmeros fatores podem influir no tempo gasto pela droga para alcançar a circulação sistêmica e também na percentagem da droga que aí chega.
Maneira de liberação da droga da forma farmacêutica e solubilização.
Transferência da droga dissolvida através de membranas biológicas e através de órgãos, como o fígado, para a circulação geral.
Motilidade gastrointestinal, o pH etc.
Fatores individuais e característicos do paciente.
Biodisponibilidade total = via intravenosa.
Quando as drogas são administradas na forma sólida, o principal fator limitante é o processo de liberação.
Depende da sua desintegração e dissolução.
A taxa de dissolução pode ser influenciada por características da forma farmacêutica, tamanho e forma da partícula, forma do cristal, aditivos (corantes, lubrificantes, desintegrantes), agentes suspensores, pressão de compressão (ao serem fabricados) e conteúdo de umidade dos comprimidos.
Se a liberação da droga da sua forma farmacêutica for retardada, a absorção pode ser incompleta.
Avaliação da biodisponibilidade:
A determinação da biodisponibilidade é, mais frequentemente, realizada através da concentração plasmática da droga ou da excreção da droga na urina.
se determina em relação a uma formulação farmacêutica de referência.
pesquisam-se os seguintes dados:
A concentração plasmática máxima da droga;
O tempo de concentração máxima da droga;
O pico da curva de concentração/tempo ocorre quando a taxa de entrada da droga na circulação não mais excede a taxa de remoção da droga do sangue pela distribuição aos tecidos, pelas biotransformações e excreção.
A área situada sob a curva de concentração sanguínea.
Essa área (AUC) é medida fiel da quantidade de droga que penetra na circulação sistêmica.
EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA:
É a possibilidade de a droga, antes de cair na circulação sistêmica, sofrer, ações metabólicas pelo epitélio intestinal e pelo fígado.
Esse efeito, consequentemente é afetado por doenças e situações que intercorram nessas estruturas.
Drogas administradas por via oral atravessam essa primeira passagem, pela parede intestinal e pelo sistema porta, após a absorção.
Vias paraenterais, ou sublinguais evitam esse efeito.
Para a maioria das drogas o metabolismo de primeira passagem não é significativo:
Quando se observa esse metabolismo = a droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado = com ↓ biodisponibilidade e ↓ da resposta terapêutica.
As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: 
Leia as funções com grandes aspas.
isoproterenol, terbutalina, alprenolol, propranolol, metildopa, nitroglicerina, atropina “efeito sist. cardio respiratório”.
dopamina, levodopa, imipramina, desipramina, nortriptilina “efeito no sistema nervoso.”
morfina, meperidina, pentazocina, propoxifeno, naloxona, ácido acetilsalicílico, fenacetina, lidocaína analgésicos.
 estrógenos naturais.
DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS:
Depois de administrada a droga é absorvida e distribuída, isto é, transportada pelo sangue e outros fluidos do corpo.
Quando a droga chega ao sangue são analisados:
A concentração plasmática da droga, a permeabilidade do endotélio capilar, a ligação da droga às proteínas plasmáticas, biodisponibilidade e volume de distribuição da droga.
Tecido ativo: 
Tecido indiferente: Tecidos em que o fármaco vai interagir porem não exibe ação
Tecido reserva: 
Ligação das drogas às proteínas:
As drogas, além de se ligarem à proteínas sanguíneas podem se ligar a proteínas teciduais fora dos seus locais de ação, formando “depósitos”.
No sangue quase todas as drogas se partem em duas porções:
Uma livre, dissolvida no plasma:
Tecnicamente apenas essa parte é distribuída, atravessa o endotélio vascular e atinge o compartimento extracelular a parte ligada às proteínas apenas exerce papel de reserva e só consegue se distribuir quando se dissocia e torna-se porção livre também.
Farmacologicamente ativa
A alteração da fração livre tem implicações: Hipoalbuminemia {cirrose, síndrome nefrotica, desnutriçãp grave}, idade (reduz a capacidade de ligação).
Uma ligada às proteínas plasmáticas ou teciduais:
Formam um complexo reversível, passível de dissociação.
ex: fração albumínica, globulinas e hemoglobina.
Farmacologicamente inerte.
Existe no sangue um equilíbrio entre a parte livre e a ligada às proteínas, e à medida que a porção livre é utilizada, a porção ligada se dissocia.
Certas substâncias de baixa solubilidade no plasma, acabam sendo transportadas ligadas à proteínas.
Vitaminas A, E e corticosteroides.
A relação entre as partes livre e ligada é bem variável:
Influi na ação terapêutica.
O grau de ligação depende de:
Afinidade entre as drogas e as proteínas plasmáticas
Concentração sanguínea da droga.
Concentração proteica.
Competição farmacológica:
Uma droga X que esteja ligada à albumina pode ser deslocada por uma outra droga Y que possua maior afinidade com a albumina.
Assim: Já que não vai estar ligada à albumina, a droga X se torna fração livre, podendo, em dependência de sua concentração plasmática, assumir efeitos tóxicos.
A fenilbutazona, por exemplo, desloca anticoagulantes cumarínicos da sua ligação proteica, aumentando, desse modo, o efeito anticoagulante
A ligação proteica das drogas exerce efeito acentuado no manejo da droga pelo corpo. Um exemplo desse fato é dado pela comparação de dois glicosídios cardíacos, digitoxina e digoxina, que, apesar de possuírem ações farmacodinâmicas comuns, diferem profundamente em suas propriedades farmacocinéticas. 
Permeabilidade vascular:
As drogas atravessam a parede dos capilares de dois modos:
Via transcelular: a droga atravessa a célula endotelial por pinocitose, transporte ativo ou difusão simples.
Via intercelular: Através de sistemas de poros e/ou canais entre as células.
Os capilares de certos tecidos, como o hepático e o renal, apresentam características próprias de permeabilidade, em consequência de suas funções específicas. O rim excreta a maior parte dos compostos hidrossolúveis. O fígado não só biossintetiza macromoléculas proteicas como também recebe a maior parte das substâncias que são absorvidas pelo intestino delgado, antes de serem distribuídas ao resto do organismo. Os capilares ·cerebrais também apresentam propriedades especiais.
Volumes real e aparente de distribuição:
O volume real de distribuição de uma droga relaciona-se à água do corpo e não pode exceder o volume total da água corpórea, isto é, em torno de 40 litros, no adulto de 70 kg.
O volume aparente, ao contrário, representa uma constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica, podendo variar de frações de 1 litro até mais de 40 litros por kg de peso.
O volume aparente de distribuição descreve a relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma.
Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais, em comparação com a concentração plasmática e vice-versa.Variam com fatores ligados ao indivíduo e fatores ligados à droga.
Barreia hematoencefálica:
Certas substâncias que penetram livremente em tecidos moles, como fígado, rins e músculos, não conseguiam atingir o cérebro. Ao mesmo tempo que substâncias dos grupos dos anestésicos, analgésicos e tranquilizantes rapidamente atingem o tecido cerebral.
Propriedades físico-químicas das drogas:
Drogas apolares, lipossolúveis, de tamanho molecular reduzido, atravessam a barreira hematoencefálica, enquanto as drogas polares, ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas.
O capilar cerebral é diferenciado do resto do corpo, possuindo maior potencial seletivo (3 teorias do, porquê).
Drogas que estejam no sangue também podem atingir o líquido cefalorraquidiano pela travessia de plexo coroide, constituindo a chamada barreira hemoliquórica. Naturalmente a droga que atinge o líquido cefalorraquidiano vai, com este, chegar livremente ao cérebro.
O epitélio coroide realiza transporte ativo de certas substâncias do líquido cefalorraquidiano para o sangue, com mecanismo semelhante ao da secreção dos túbulos renais proximais.
Como, entretanto, o líquido cefalorraquidiano é contínuo com o fluido extracelular do cérebro, as duas barreiras são englobadas geralmente na expressão única hematoencefálica. 
Em clínica, a barreira hematoencefálica assume importância especial em dois casos: (a) quando se deseja levar fármacos antimicrobianos até o SNC a fim de combater infecções aí localizadas; (b) drogas que precisam atingir o encéfalo, a fim de modificar a atividade do SNC (hipnóticos, anestésicos, tranquilizantes etc.)
Essa travessia obedece às propriedades já apontadas a respeito do biotransporte.
Exemplos:
O tiopental: Barbitúrico para anestesia geral (EV), atravessa fácil e rapidamente a barreira hematoencefálica em 1 ou 2 minutos, alcançando concentração máxima no SNC. 
As sulfonamidas e a isoniazida também penetram rapidamente no líquido extracelular cerebral.
A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira porque é ácido orgânico muito ionizado e sua fração não ionizada não é lipossolúvel No caso de infecções, as meninges tomam-se mais permeáveis, e se observa maior travessia da penicilina nesse quadro patológico.
Os anestésicos gerais atingem facilmente o SNC por não serem ionizados e porque são lipossolúveis com elevado coeficiente de partição gordura/água.
As substâncias hidrossolúveis podem atravessar por difusão simples se possuírem pequeno peso molecular (ureia, álcool).
Outras substâncias atravessam com o auxílio de sistemas transportadores, como é o caso da glicose.
Barreira placentária:
A barreira placentária representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação materna e a fetal.
As drogas que atravessam essa barreira biológica são as lipofílicas e não polares e de peso molecular inferior a 1.000, do mesmo modo como acontece na barreira hematoencefálica.
O tiopental, outros anestésicos, álcool, antibióticos, morfina e heroína, por possuírem as propriedades citadas, podem atravessar.
A placenta não é apenas uma barreira inerte, mas também um tecido metabolizador que pode transformar drogas, produzindo metabólitos das mesmas e até inativá-las, protegendo, assim, os órgãos ainda imaturos do feto ou produzindo metabólitos tóxicos.
A talidomida é teratogênica porque a placenta ou o feto a metabolizam e produzem metabólitos polares que são responsáveis pelos efeitos sobre o feto.
Acumulo de drogas:
Certas drogas não se distribuem de maneira uniforme, acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos. Esses depósitos ou sequestras estabelecem um equilíbrio com o plasma sanguíneo e vão-se liberando lentamente. 
Os metais pesados, por exemplo, como mercúrio e bismuto no baço, rim e fígado. 
A quinacrina fígado em percentagem muitas vezes superior à concetração sanguínea. 
As drogas muito lipossolúveis na gordura corporal, como é o caso do tiopental e dos inseticidas clorados (DDT). 
A tetraciclina e o chumbo tecido ósseo.
METABOLISMO DAS DROGAS/biotransformação:
Se apresenta em quatro modalidades:
Inativação: As drogas ou seus metabólitos são inativados ou têm atividade ↓.
morfina, cloranfenicol, propranolol e muitas outras.
Metabólito ativo de droga ativa: Muitas drogas são parcialmente transformadas em um ou mais metabólitos ativos.
hidrato de cloral (tricloroetanol), fenacetina (paracetamol), fenilbutazona (oxifenilbutazona), primidona (fenobarbital), trimetadiona (dimetadona), diazepam (desmetildiazepam, oxazepam), digitoxina (digoxina), imipramina (desipramina) amitriptilina (nortriptilina), codeína (morfina), espironolactona (canrenona).
Ativação de droga inativa: Algumas drogas, chamadas pró-drogas ou pró-fármacos, são inativas e necessitam ser metabolizadas para se tomarem ativas.
↑ estabilidade, biodisponibilidade e ↓ efeitos adversos e toxicidade.
levodopa (dopamina), enalapril (enalaprolat), a-metildopa (metilnoradrenalina), sulindaco (sulfeto), proguanil (proguanil triazina), inibidores de MAO (derivados hidrazínicos), prednisona (prednisolona), bacampicilina (ampicilina), sulfassalazina (ácido 5-aminossalicílico), ciclofosfamida (aldofosfamida, mostarda de fosforamida, acroleína), mercaptopurina (ribonucleotídio de metilmercaptopurina).
Ausência de metabolismo: São excretadas em forma inalterada, sem sofrer metabolismo.
Por serem extremamente hidrossolúveis, os rins conseguem processar sem sofrer o metabolismo prévio do fígado.
Penicilinas e anestésicos gerais inalatórios
Reações não sintéticas ou catabólicas de fase 1:
OBS: não necessariamente todos os fármacos vão passar pelas duas fases de reações, depende da sua hidrossolubilidade e outras características, os conjugados podem ir direto pra II.
Drogas administradas pela via oral
Transforma uma subst. apolar, lipofílica... em uma subst. polar = diminuir a absorção para preparar para excreção.
Podem ser inativados, ou mais ativados ainda e voltam a circulação.
Pro-fármacos: fármacos que precisam passar pela fase 1 para que tenham efeito
Alguns ansiolíticos quando passam na fase 1 
Indução ou inibição de atividade enzimática.
Uso de medicamentos e substancias químicas como o álcool.
Oxidação:
Adição de oxigênio ou adição de um radical negativo OU remoção de um hidrogênio ou de um radical positivo.
Grupo mais importante.
Principais tipos: Hidroxilação, oxigenização em átomos de C, N e S, N-desalquilação, O-desalquilação e desaminação oxidativa.
Muitas vezes, a adição do oxigênio produz intermediários de vida curta que mais tarde são estabilizados.
Enzimas de membranas lipofílicas do RER do fígado e outros tecidos:
Formação de vesículas na membrana = microssomos.
Apresentam a mesma característica da membrana que o compõe, ou seja, de aspecto liso ou rugoso.
Os microssomos rugosos realizam síntese proteica,
Microssomos lisos possuem enzimas que participam do metabolismo das drogas:
Entre elas, a mono-oxigenase.
As enzimas precisam de um agente redutor= NADPH e de O2.
Redução de uma molécula de O2 para cada substrato e esse oxigênio no produto se apresenta com um átomo em forma de água e um átomo.
No processo de REDOX, a primeira enzima é uma flavoproteína NADPH -citocromo p450 redutase
 A segunda enzima é uma hemoproteína da superfamília do citocromo p450 ou CYP:
Citocromo é qualquer hemoproteína que transfere elétrons, em cujo mecanismo de ação a transferência de um único elétron é efetuada por uma alteração reversível de valência do átomo central de ferro do grupo prostético do heme entre os estados oxidativos +2 e + 3.
Existem diferentes isoenzimas que metabolizam diferentes fármacos.
CYP2D, CYP2C e CYP3A responsáveis pela metabolização de cerca de 50% dos fármacos disponíveis na terapêutica.
Elevado grau de polimorfismo.
Mais de uma enzima pode participar da metabolização de uma droga.
Os barbitúricos, os fenotiazínicos, o paracetamol, os esteroides, a fenitoína, os benzodiazepínicos, a teofilina e muitas outras drogas são metabolizados pelas isoenzimas do P450.
A redução do heme P450 é limitante da taxa dasoxidações hepáticas das drogas.
O P450 oxidado (FeH) combina-se com a droga substrato, formando um complexo.
Existem vários tipos de oxidação que funcionam com diferentes drogas e dependem do citocromo P450:
Hidroxilação aromática - acetanilida, propranolol, fenobarbital, fenitoína, fenilbutazona, anfetamina, varfarina, 17 a -etinilestradiol, benzpireno;
Hidroxilação alifática - amobarbital, pentobarbital, secobarbital, clorpropamida, ibuprofeno, meprobamato, glutetimida, fenilbutazona, digitoxina;
Epoxidação - aldrin; N-desalquilação- morfina, etilmorfina, benzfetamina, aminopirina, cafeína, teofilina;
0-desalquilação - codeína, p-nitroanisol;
5-desalquilação- 6-metiltiopurina, metitural;
N-oxidação- anilina, clorfentermina, 2-acetilaminofluoreno, acetominofeno, nicotina, metaqualona;
S-oxidação - tioridazina, cimetidina, clorpromazina;
Desaminação - anfetamina, diazepam;
Dessulfuração- tiopental;
Descloração - tetracloreto de carbono.
Existem oxigenações que não dependem do citocromo P450:
Mono-oxigenase flavínica: clorpromazina, amitriptilina, benzfetamina, desipramina, nortriptilina, metimazol, propiltiouracil;
Oxidases amínicas: feniletilamina, adrenalina;
Desidrogenação: etano!.
Redução:
A redução é o inverso da oxidação e envolve as enzimas do citocromo P450, que então agem em direção oposta àquela observada na oxidação. Exemplos de drogas que são reduzidas: hidrato de cloral, cloranfenicol e halotano.
Hidrólise:
Essa reação consiste na clivagem da molécula da droga pela junção da água.
As amidas e polipeptídios são hidrolisados por amidases e peptidases. A hidrólise ocorre no fígado, intestino, plasma e outros tecidos.
Exemplos de drogas que sofrem hidrólise: ésteres da colina, procaína, lidocaína, procainamida, petidina e oxitocina.
Ciclização:
Nesse caso, forma-se a estrutura cíclica a partir de um composto de cadeia alifática, como se observa com o proguanil.
Deciclização:
Nesse caso há uma abertura da estrutura em anel de moléculas cíclicas das drogas, como se observa nos barbituratos e na fenitoína.
Reações sintéticas ou anabólicas ou de conjugação ou de fase 2:
A droga ou seu metabólito da fase I conjuga-se com uma substância endógena, derivada geralmente de carboidrato ou aminoácido forma um ácido orgânico polar altamente ionizado, o qual é facilmente excretado pela urina ou bile.
As reações exigem muita energia.
Várias modalidades:
Conjugação com glicuronídio;
Mais importante.
Compostos que possuem grupo hidroxílico ou carboxílico se conjugam facilmente com o ácido glicurônico.
A conjugação é feita por glicuronosiltransferases, com ligações éster, éter ou amida.
A parte de ác. Glic. é muito hidrossolúvel isso facilita a excreção posterior.
O conjugado normalmente é inativo.
Ex: cloranfenicol, aspirina, fenacetina, morfina, metronidazol.
substratos endógenos também sofrem esse tipo de reação, tais como bilirrubina, hormônios esteroides e tiroxina.
As drogas conjugadas com glicuronídio são excretadas pela bile e podem ser hidrolisadas por bactérias intestinais.
A droga liberada é reabsorvida e repete o mesmo destino.
Esse ciclo entero-hepático prolonga a ação da droga, como ocorre com a fenolftaleína e anticoncepcionais orais.
Acetilação:
Compostos que possuem radicais amínicos e hidrazínicos são conjugados com o auxílio da acetil CoA.
Ex: assulfonamidas, a isoniazida, o PAS e a hidralazina.
Múltiplos genes controlam as acetiltransferases e a taxa de acetilação indica polimorfismo genético, representado pelos acetiladores lentos e rápidos.
As N-acetiltransferases catalisam a conjugação de acetil com a molécula da droga. 
O resultado dessa conjugação é o aumento da hidrossolubilidade e aumento da excreção do composto.
Metilação:
As enzimas e os fenóis podem ser metilados. 
Ex: adrenalina, histamina e ácido nicotínico.
As metiltransferases catalisam a conjugação metílica de pequena moléculas, tais como drogas, hormônios e neurotransmissores, e também de proteínas, RNA e DNA.
A metilação ocorre nos átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre na molécula-alvo.
A catecol-0-metiltransferase (COMT), por exemplo, é responsável pela biotransformação de dopamina em noradrenalina.
A N-metilação é uma via bem estabelecida pelo metabolismo de neurotransmissores, tais como a conversão de noradrenalina em adrenalina e a metilação de nicotinamida e histamina.
Conjugação com sulfato:
As sulfotransferases (SULTs) são importantes para o metabolismo de drogas, neurotransmissores e hormônios, especialmente os hormônios esteroides. 
A sulfatação torna o composto inativo e mais hidrossolúvel, o que facilita a sua excreção.
Entretanto, esse processo pode também provocar a ativação de certos compostos, tais como o anti-hipertensivo minoxidil e diversos hormônios esteroides.
Sete isoformas das SULTs foram identificadas nos seres humanos.
Atuam sobre substratos fenólicos tais como dopamina, estradiol e acetaminofeno.
Conjugação com glicina;
Os salicilatos e outras drogas que possuem grupo ácido carboxílico são conjugados com glicina.
Conjugação com glutationa;
Nessa conjugação forma-se um mercapturato. 
Inativa substâncias altamente reativas como a quinona e os intermediários de epóxido formados durante o metabolismo de certas drogas:
Ex: paracetamol.
Quando se formam elevadas quantidades de tais intermediários, no envenenamento ou após indução enzimática = houve ↓ do fornecimento de glutationa e se formam derivados tóxicos com os componentes dos tecidos, provocando dano tissular.
Síntese de ribonucleosídio ou ribonucleotídio.
Essa reação é importante para a ativação de muitos antimetabólitos purínicos usados na quimioterapia do câncer.
Indução enzimática:
Algumas das drogas que servem como substratos em administração repetida podem induzir o P450 e:
↑ da taxa da sua síntese ou ↓ sua taxa de degradação. 
A indução provoca: 
↑ do metabolismo do substrato e, usualmente, 
↓ da ação farmacológica do indutor e das drogas coadministradas metabólitos inativos
↑ toxicidade metabólitos ativos.
Inibição enzimática:
Certas drogas que funcionam como substratos podem inibir a atividade enzimática do citocromo P450. 
Drogas que contêm o núcleo imidazólico, como a cimetidina e o cetoconazol, se ligam fortemente ao ferro do heme do P450 e:
 ↓ metabolismo de substratos endógenos ou de outras drogas coadministradas.
inibição competitiva.
Alguns substratos inativam, de maneira irreversível, o P450, através de interação covalente de um intermediário ativo, gerado metabolicamente, que pode reagir com a apoproteína do P450 ou com o heme ou até fazer com que o heme se fragmente e modifique a apoproteína de modo irreversível.
Interação medicamentosa:
As principais interações medicamentosas ocorrem ao nível do metabolismo das drogas. 
Nessas interações, certas drogas podem induzir ou inibir o metabolismo de outras drogas. 
A inibição enzimática, por exemplo, constitui o mecanismo básico das interações medicamentosas farmacocinéticas.
O tipo mais comum de inibição consiste em inibição competitiva, em que duas drogas competem pelo mesmo sítio ativo da enzima. 
A droga que possui maior afinidade pela enzima inibe o metabolismo de outra droga, elevando o nível de concentração plasmática ou tissular dessa última.
A indução do metabolismo das drogas, como já foi citado anteriormente, se deve à síntese aumentada da proteína enzimática ou ao decréscimo da degradação proteolítica da enzima.
EXCREÇÃO DAS DROGAS:
As principais modalidades:
Excreção renal, excreção biliar, excreção pulmonar, e outras como suor, saliva, lágrimas, leite materno, fezes, secreção nasal etc.
As drogas secretadas na bile pelo fígado, geralmente são reabsorvidas no próprio intestino.
Via renal:
Não excreta eficientemente substâncias lipofílicas.
Quando mais lipossolúvel maior a reabsorção. existem drogas para alterar isso.
Portanto, substâncias como essas são metabolizadas em derivados polares (fase 2), que aí sim, são secretados na urina.
Em casos de insuficiência renal acentuada, certas drogas, como a digoxina, que são excretadas pela urina, podem passar a serexcretadas pelas fezes.
As drogas secretadas nos rins variam em relação à sua percentagem de secreção, consequentemente o tempo que ela leva pra ser excretada varia
Depende de de 3 fatores principais: 
filtração glomerular:
Só passam pela filtração glomerular drogas com peso molecular menor que 20.000.
Ex: albumina não passa.
Processos de secreção ou reabsorção tubulares ativas:
É considerado o sistema mais eficiente de secreção renal.
Normalmente 20% do conteúdo plasmático é filtrado nos glomérulos = vai direto pra o túbulo c. prox.
80% segue para os capilares peritubulares
Existem dois sistemas de transporte que vão mandar as drogas para a luz tubular:
São capazes de ir contra o gradiente eletroquímico.
Um para drogas ácidas e ácidos endógenos.
Ex. drogas ácidas: acetazolamida, ácido aminossalicílico, furosemida, conjugados do ácido glicurônico, penicilinas, probenecida, diuréticos tiazídicos etc.
Um para bases orgânicas.
Ex. drogas básicas: amilorida, dopamina, histamina, mepacrina, quinina, derivados de amônio quaternário, triantereno etc.
Difusão passiva pelo epitélio tubular
à medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida e o volume final da urina representa apenas I% do volume do filtrado.
As drogas que possuem elevada lipossolubilidade, o que significa elevada permeabilidade tubular, são, portanto, lentamente excretadas, pois são mais reabsorvidas.
Se a droga é altamente polar e, portanto, tem baixa permeabilidade tubular, a droga filtrada permanece no túbulo e sua concentração na urina se eleva cerca de I 00 vezes mais do que no plasma.
Relação com o pH:
Uma droga básica é mais rapidamente excretada em urina ácida porque:
 ↓ pH no túbulo ↑ ionização da droga = ↓ reabsorção. 
Drogas ácidas são mais rapidamente excretadas se a urina é alcalina. 
Ex: superdose de aspirina, a alcalinização da urina acelera a excreção dessa droga.
A excreção renal exerce grande influência sobre a concentração plasmática das drogas.
Clearence renal:
Remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo depuração.
As biotransformações hepáticas, a excreção renal, a eliminação pulmonar e excreção fecal são os processos usuais de eliminação das drogas que determinam o clearance.
É inversamente proporcional à sua meia-vida de eliminação (t112) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição (V d).
O clearence renal é somado à outros clearences do corpo para indicar o clearence total de uma droga no organismo.