Lesão, adaptação e morte celular - Patologia

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Lesão, adaptação e morte celular
· Quando algumas células se deparam com um estresse ou com um patógeno, podem sofrer uma adaptação alcançando um novo estado constante, para assim preservar sua viabilidade e função. 
· Adaptações são respostas estruturais e/ou funcionais a estresses fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos.
· Caso a capacidade adaptativa for excedida ou se o estresse externo é inerentemente nocivo, desenvolve-se lesão celular. Tal lesão celular pode ser: 
· reversível: quando as células retornam a um estado basal estável.
· irreversível: no caso de um estresse grave persistente e de início rápido, resultando também em morte das células afetadas
Adaptações
· São alterações reversíveis. Existem as adaptações fisiológicas (em resposta a hormônios) e as patológicas.
Hipertrofia
· É um aumento no tamanho da célula que aumenta. Não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. no tamanho do órgão. Ela ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica.
· Hipertrofia fisiológica: aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e hiperplasia do musculo liso estimulado por estrogênio.
· Hipertrofia patológica: aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença de valva aórtica. Os mecanismos desencadeadores são: os desencadeantes mecânicos, como o estiramento, e os desencadeantes tróficos, que tipicamente são mediadores solúveis que estimulam o crescimento celular, como fatores de crescimento e hormônios adrenérgicos. Esses estímulos acionam as vias de transdução de sinais que levam à indução de vários genes que estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares, incluindo fatores de crescimento e proteínas estruturais. Porém há fatores limitantes como o ATP gerado pelas mitocôndrias.
Hiperplasia
· A hiperplasia ocorre se o tecido contém populações celulares capazes de se dividir; ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estímulo. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Em ambas as situações, a proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares. 
· Hiperplasia fisiológica que é subdividida em:
a) hormonal, que é exemplificada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez.
b) compensatória, na qual há crescimento de tecido residual após a remoção ou perda da porção de um órgão (fígado).
· Hiperplasia patológica: Geralmente é causada por uma estimulação excessiva hormonal ou patológica ou por fatores de crescimento. Por exemplo, após o período menstrual, há um aumento da proliferação do epitélio uterino, que é geralmente regulado por hormônios. No entanto, se o equilíbrio entre os hormônios é alterado ocorrera a hiperplasia do endométrio, causa comum de sangramento menstrual anormal. 
· O processo hiperplásico permanece controlado pois há mecanismos de controle diferentemente do câncer; se os sinais que a iniciam cessam a hiperplasia desaparecerá. 
Atrofia
· Consiste na diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular. Quando um número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em tamanho, tornando-se atrófico. Embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas. As causas da atrofia incluem a diminuição da carga de trabalho (p. ex., a imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fratura), a perda da inervação, a diminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada (marasmo e caquexia), a perda da estimulação endócrina (endométrio na menopausa sofre uma atrofia fisiológica) e o envelhecimento (atrofia senil). Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos Apesar do tamanho menor a sobrevivência é ainda possível e um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica. Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada nas células.
· A síntese de proteínas diminui por causa da redução da atividade metabólica.
· A degradação das proteínas celulares ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-proteossoma. A deficiência de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais conjugam as múltiplas cópias do pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomas.
Autofagia
· É o processo no qual as células privadas de alimento digerem seus próprios componentes na tentativa de encontrar nutrientes e sobreviver. Os vacúolos autofágicos são vacúolos revestidos por membrana que contêm fragmentos de todos os componentes celulares. Os vacúolos se fundem com os lisossomos, e seus conteúdos são digeridos pelas enzimas lisossômicas. Alguns dos restos celulares dentro do vacúolo autofágico podem resistir à digestão e persistir como corpúsculos residuais revestidos por membrana, que podem permanecer como um sarcófago no citoplasma.
Metaplasia
· É uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Surge por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica (transdiferenciação) de células já diferenciadas. A diferenciação de células-tronco para uma linhagem em particular é causada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente das células. Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica de diferenciação. Existem 3 tipos: 
· Epitélio colunar para escamosa: ocorre no trato respiratório em resposta à irritação crônica como nos fumantes. A deficiência de vitamina A (ácido retinoico) induz metaplasia escamosa no epitélio respiratório. Não é muito pois os mecanismos de proteção contra infecções são perdidos. Além disso, se os estímulos persistirem pode ser iniciado uma transformação maligna no epitélio metaplásico.
· Epitélio escamoso para colunar: esôfago de Barrett.
· Metaplasia do tecido conjuntivo: formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que normalmente não contêm esses elementos. 
Lesão celular
· A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas (no DNA ou nas proteínas). Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular. Causas:
Hipóxia
· É uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. A hipóxia pode ser causada por isquemia, pela oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, e pela redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na anemia ou no envenenamento por monóxido de carbono ou após grave perda sanguínea. Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer.
Agentes químicos
· Mesmo substâncias inócuas, como glicose, o sal ou mesmo água, se absorvidas ou administradas em excesso podem perturbar o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular. Até o O2 em excesso é tóxico. Poluentes do ar, inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais, como o álcool.
· Os venenos alteram a permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a integridade de uma enzima ou cofator, podendo culminar na morte do organismo
Agentes
físicos
· Incluem traumatismos mecânicos, extremos de temperatura (queimaduras e frio profundo), alterações bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.
Agentes Infecciosos
· Variam desde vírus submicroscópicos a tênias grandes; entre eles estão as riquétsias, as bactérias, os fungos e os protozoários. Embora o sistema imune defenda o corpo contra micróbios patogênicos, as reações imunes podem também resultar em lesão à célula ou ao tecido. Os exemplos incluem as reações autoimunes contra os próprios tecidos e as reações alérgicas contra substâncias ambientais, em indivíduos geneticamente suscetíveis.
Fatores genéticos
· Causam lesão celular por deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo, ou a acumulação de DNA danificado ou proteínas mal dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. As variações genéticas (polimorfismos) podem influenciar também a suscetibilidade das células a lesão por substâncias químicas e outras lesões ambientais.
Desequilíbrio nutricional
· Deficiência proteico-calórica, carência de vitaminas, obesidade, anorexia.
Envelhecimento
· A senescência celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos. Essas alterações levam à diminuição da capacidade de responder ao dano e, finalmente, à morte das células e do organismo.
Mecanismos de Lesão
Depleção de ATP
· As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas (p. ex., cianeto). Os tecidos com maior capacidade glicolítica (como o fígado) são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigênio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise (p. ex., o cérebro). O fosfato de alta energia, na forma de ATP, é necessário para virtualmente todos os processos de síntese e degradação dentro da célula, incluindo o transporte de membrana, a síntese de proteínas, a lipogênese e as reações de diacilação-reacilação, necessárias para a renovação dos fosfolipídios. Efeitos:
· A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de ATP é reduzida, resultando em acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE.
· Ocorre aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular. Como consequência, as reservas de glicogênio intracelular são rapidamente exauridas e o ácido lático se acumula, levando à diminuição do pH intracelular e à diminuição da atividade de muitas enzimas celulares.
· A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares, descritos adiante.
· A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular (REG) e dissociação dos polissomos em monossomos, com consequente redução da síntese de proteína. Finalmente, ocorre dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas, e a célula sofre necrose.
Lesão mitocondrial
· As mitocôndrias produzem ATP e são sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas e radiação. Os danos mitocondriais resultam em graves anormalidades bioquímicas:
· Falha na fosforilação oxidativa leva a depleção progressiva de ATP, culminando na necrose da célula e leva também à formação de espécies reativas de oxigênio, com muitos efeitos deletérios.
· A lesão mitocondrial frequentemente resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria e à alteração do pH, comprometendo a fosforilação oxidativa.
· As mitocôndrias contêm várias proteínas que, quando liberadas para o citoplasma, informam à célula que há uma lesão interna e ativam a via de apoptose.
Influxo de Cálcio
· O cálcio livre dentro do citosol possui concentrações menores do que seu exterior ou do cálcio intracelular sequestrado nas mitocôndrias e no RE. 
· A isquemia e certas toxinas causam aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente por causa da liberação de Ca2+ armazenado intracelularmente e, mais tarde, do cálcio que resulta do influxo aumentado através da membrana plasmática.
· O aumento do cálcio citosólico ativa várias enzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais. Essas enzimas incluem as fosfolipases (que causam danos à membrana), as proteases (que clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto), as endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as trifosfatases de adenosina (ATPases), acelerando a depleção de ATP. O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular induzem a apoptose, através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
ERO
· Os radicais livres são espécies químicas extremamente instáveis e reagem prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos. Os radicais livres iniciam reações auto catalíticas e as moléculas que reagem com eles são, por sua vez, convertidas em radicais livres, propagando, assim, a cadeia de danos. 
· A lesão celular por ERO envolve danos causados pelos radicais livres; essas situações incluem a lesão de isquemia-reperfusão, a lesão química e por radiação, a toxicidade do oxigênio e outros gases, o envelhecimento celular, a destruição dos micróbios pelas células fagocíticas e a lesão tecidual causada por células inflamatórias
· Normalmente as ERO são produzidas durante as reações de oxidação e redução que ocorrem durante a respiração e a geração de energia mitocondrial. Também são produzidas pelos leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos, como uma arma para destruição de micróbios. São geradas nos fagossomas e fagolisossomas dos leucócitos por surto respiratório (ou surto oxidativo). O óxido nítrico (NO) é outro radical livre reativo produzido pelos leucócitos e outras células. 
· A lesão ocorre por:
· Ligações duplas de lipídios polinsaturados na membrana são vulneráveis ao ataque por radicais livres derivados do oxigênio. As interações lipídio-radical geram peróxidos, que são instáveis e reativos, e sobrevém uma reação em cadeia auto catalítica. 
· Os radicais livres promovem ligação cruzada das proteínas mediadas por sulfidrila, resultando no aumento da degradação ou perda da atividade enzimática. As reações radicais livres também podem causar a fragmentação dos polipeptídios. 
· As reações radicais livres com a timina no DNA mitocondrial e nuclear produzem quebra do filamento único no DNA. Essa lesão no DNA foi implicada na morte celular, envelhecimento celular e transformação maligna das células.
Aumento da permeabilidade da membrana
· A membrana plasmática pode ser danificada por isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos do complemento e por uma variedade de agentes químicos e físicos.
· Nas células, a produção de fosfolipídios pode ser reduzida sempre que houver queda dos níveis de ATP, levando ao decréscimo das atividades enzimáticas dependentes de energia. 
· Uma lesão celular acentuada está associada ao aumento da degradação dos fosfolipídios da membrana, provavelmente devido à ativação de fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de Ca2+ citosólico.
· Radicais livre e a peroxidação da membrana
· A ativação de proteases pelo Ca2+ citosólico aumentado pode danificar os elementos do citoesqueleto.
· Produtos de degradação de lipídios possuem efeito detergente sobre as membranas. Também se inserem na bicamada lipídica da membrana ou trocam de posição com os fosfolipídios da membrana, causando potencialmente alterações na permeabilidade e alterações eletrofisiológicas.
· Os danos às membranas mitocondriais resultam em decréscimo da produção de ATP, culminando em necrose. Os
anos à membrana plasmática levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons, bem como à perda dos conteúdos celulares. Já os danos às membranas lisossômicas resultam em extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas. 
Acúmulo de DNA modificado e proteínas mal dobradas
· As células possuem mecanismos que reparam as lesões de DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após lesão por radiação ou estresse oxidativo) a célula morre por apoptose. Uma reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente dobradas, as quais podem ser resultantes de mutações herdadas ou disparadores externos, como os radicais livres.
· Lesão Reversível
· Lesão Isquêmica e Hipóxica
· A isquemia, por causa da redução do fluxo sanguíneo, também compromete a distribuição de substratos para a glicólise. Consequentemente, a geração de energia anaeróbica também cessa nos tecidos isquêmicos depois que os substratos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pela acumulação de metabólitos que normalmente poderiam ser removidos pelo fluxo sanguíneo. Por essa razão, a isquemia lesa os tecidos mais rapidamente que a hipóxia. As principais alterações celulares em células privadas de oxigênio são a diminuição de geração de ATP, a lesão mitocondrial e a acumulação de ERO.
· A perda de ATP ocasiona a falha de muitos sistemas celulares dependentes de energia, que incluem (1) bombas de íons (levando à tumefação celular e ao influxo de Ca2+, com suas consequências deletérias); (2) depleção dos estoques de glicogênio e acumulação de ácido lático, diminuindo o pH intracelular; e (3) redução da síntese de proteínas.
· Nesse ponto, toda a célula e suas organelas (mitocôndrias, RE) estão tumefatas, com concentrações aumentadas de água, sódio e cloreto, e concentração reduzida de potássio. Se o oxigênio for restaurado, a lesão será reversível. Se a isquemia persistir, sobrevirá lesão irreversível e necrose. Pode ocorrer acumulação de ERO. A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também contribui; a via apoptótica é ativada pela liberação de moléculas próapoptóticas das mitocôndrias.
Lesão de Isquemia-Reperfusão
· Sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas.
· Uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação devido a uma produção aumentada de ERO pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes. Isso porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta de oxigênio devido à ação das oxidases dos leucócitos, das células endoteliais ou das células do parênquima. Os mecanismos de defesa antioxidantes celulares também podem ser comprometidos pela isquemia. 
· A inflamação pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas. Os produtos dos leucócitos ativados podem causar lesão adicional ao tecido. A ativação do sistema complemento também contribui para a lesão de isquemia-reperfusão.
Lesão Química (Tóxica)
· Algumas substâncias químicas atuam diretamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com uma organela celular.Muitos agentes quimioterápicos antineoplásicos também induzem lesão celular por efeitos citotóxicos diretos. Nesses casos, o maior dano é mantido pelas células que usam, absorvem, excretam ou concentram os compostos.
· Muitas outras substâncias químicas não são biologicamente ativas, mas devem ser primeiro convertidas a metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as células-alvo. Essa modificação é normalmente realizada pelo citocromo P-450, no retículo endoplasmático agranular do fígado e outros órgãos. Embora os metabólitos possam causar danos à membrana e lesão celular, por ligação covalente direta a proteínas e lipídios, o mecanismo mais importante de lesão envolve a formação de radicais livres.
Necrose
· Pode-se definir como as alterações morfológicas que acontecem após a morte celular em um tecido vivo, devido à ação progressiva de enzimas nas células que sofreram uma lesão letal. A necrose é o correspondente macroscópico e histológico da morte celular causada por uma lesão exógena irreversível. As células necróticas não conseguem manter a integridade da membrana plasmática, extravasando seu conteúdo e podendo causar inflamação no tecido adjacente
· As células necróticas apresentam um aumento da eosinofilia, devido à perda da basofilia causada pelo RNA no citoplasma normal e devido também ao aumento da ligação da eosina às proteínas plasmáticas desnaturadas. O citoplasma apresenta vacúolos e tem um aspecto corroído, podendo haver calcificações. As células mortas podem ser substituídas por grandes massas de fosfolipídios, denominadas figuras de mielina.
· As células necróticas são vistas ao microscópio eletrônico com descontinuidade de membranas plasmáticas e organelas.
· A necrose de coagulação acontece caracteristicamente quando há morte celular por hipóxia em todos os tecidos, à exceção do cérebro. Nesse tipo de necrose, predomina a coagulação proteica, e tende a acontecer em tecidos com alto teor de proteínas. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme. A acidose intracelular desnatura proteínas e enzimas, bloqueando a proteólise celular. Há manutenção da arquitetura básica e contorno das células por, pelo menos, alguns dias.
· A necrose de liquefação é característica de infecções, pois essas promovem o acúmulo de células inflamatórias, e da morte por hipóxia do sistema nervoso. Ocorre quando há o predomínio de liquefação enzimática; acontece quando o tecido tem grande teor gorduroso. As células mortas são completamente digeridas e há transformação do tecido em uma massa viscosa.
· A necrose caseosa é uma forma distinta de necrose de coagulação, encontrada comumente em focos de tuberculose. Esse termo é derivado da aparência branca, semelhante a queijo, da área necrótica. Essa área, nos focos tuberculosos, é cercada por uma borda inflamatória (reação granulomatosa).
· A necrose gordurosa se refere a áreas de destruição de gordura que ocorre como resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas na cavidade abdominal, quando de uma pancreatite aguda, por exemplo. A maioria das células necróticas e de seus fragmentos acaba desaparecendo, devido à digestão enzimática e à fragmentação, seguidas da fagocitose por macrófagos e leucócitos. Se essa fagocitose e destruição dos restos celulares necróticos não ocorrer rapidamente, sais de cálcio e outros minerais podem ser atraídos, acontecendo calcificação no local. Esse fenômeno é denominado calcificação distrófica.
· A necrose fibrinoide é observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos; ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias.
Apoptose
· Os fragmentos das células apoptóticas se separam. A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos se tornam alvos atraentes para os fagócitos. Rapidamente, as células mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória.
· Funciona para eliminar células potencialmente prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade. É também um evento patológico quando as células são lesadas de modo irreparável, especialmente quando a lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula.
· Em situações fisiológicas acontece: Destruição programada de células durante a embriogênese; Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio, tal como a célula endometrial; Perda celular em populações celulares proliferativas mantendo um número constante; Morte de células que já tenham cumprido seu papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao término da resposta imune; Eliminação de linfócitos auto-reativos; Morte celular induzida
por linfócitos T citotóxicos.
· Em condições patológicas ocorre por lesão de DNA se a lesão é leve, mas doses maiores mesmo estímulo resulta em morte celular por necrose; Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas; Lesão celular em certas infecções; atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto.
Mecanismos da Apoptose
· A apoptose resulta da ativação de enzimas caspases (cisteína proteases que clivam proteínas depois dos resíduos aspárticos). Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: via mitocondrial e via receptor de morte.
Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose
· As mitocôndrias contêm uma série de proteínas que são capazes de induzir apoptose; essas proteínas incluem o citocromo c e outras proteínas que neutralizam inibidores endógenos da apoptose. Quando as células são privadas de fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência ou são expostas a agentes que lesam o DNA ou acumulam quantidades inaceitáveis de proteínas anormalmente dobradas, um grupo de sensores é ativado. Esses sensores são membros da família Bcl-2, as chamadas “proteínas BH3. Eles ativam dois membros pró-apoptóticos das famílias chamadas Bax e Bak que se inserem dentro da membrana mitocondrial, formando canais através dos quais o citocromo c e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol. Esses sensores também inibem as moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL, aumentando o extravasamento de proteínas mitocondriais. O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9.
· Muitas células expressam moléculas de superfície membros da família do fator de necrose tumoral (TNF). Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T ativados. Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte. Estas, por sua vez, recrutam e ativam a caspase 8. Em muitos tipos celulares, a caspase 8 pode clivar e ativar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, chamado de Bid, dentro da via mitocondrial. A ativação combinada de ambas as vias lança um golpe letal para a célula. As proteínas celulares FLIP bloqueiam a cascata de ativação das caspases dos receptores de morte.
· A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.
· As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente. As formas ativas dessas enzimas são produzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases degradam também os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células.