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Absorção e distribuição de agentes tóxicos
Introdução
O corpo humano pode ser exposto a uma variedade de substâncias tóxicas que podem estar presentes em vários meios ambientais, tais como ar, solo,água, ou alimentos. No entanto, apenas simplesmente serem expostos a esses produtos químicos perigosos não se traduz necessariamente em uma resposta toxicológica. O corpo do mamífero tem vários mecanismos de defesa inerentes e barreiras de membrana que tendem a impedir entrada ou absorção e distribuição destes tóxicos uma vez um evento de exposição ocorreu. No entanto, se o agente tóxico é rapidamente absorvido para dentro do corpo, ainda existem outras barreiras anatômicas e fisiológicas que podem impedir a distribuição para o tecido e induzir uma resposta tóxica. À medida que a reação toxicológica é muitas vezes relacionados com a dose exposta, as interações entre a substância tóxica e as barreiras do corpo e os mecanismos de defesa terá um efeito sobre a circulação de substâncias tóxicas no corpo, e, finalmente modular a taxa e a extensão de absorção e distribuição de substâncias tóxicas para o tecido alvo.
A pele representa o maior órgão do corpo humano, e uma das suas funções primárias pode ser visto como uma barreira física para a absorção de agentes tóxicos. As outras principais vias de entrada de tóxicos para o corpo são através do trato respiratório e gastrointestinal, o que pode ser visto a oferecer menos resistência à absorção de substâncias tóxicas do que a pele. Em geral, o trato respiratório oferece a mais rápida via de entrada, e a via cutânea a menos rápida. Uma razão para esta grande diferença é principalmente porque a espessura da membrana, que é realmente a distância física entre o ambiente externo (superfície da pele, o ar no pulmão, ou lúmen do intestino) e os vasos capilares, varia entre estes portais de entrada. A entrada total depende da quantidade presente eo saturabilidade dos processos de transporte envolvidos.
O metabolismo hepático terá o efeito mais significativo sobre a biodisponibilidade da substância tóxica a seguir à absorção gastrointestinal, mas a atividade microbiana e várias enzimas no trato gastrointestinal e a pele pode desempenhar um papel significativo em absorção oral e dérmica, respectivamente. características físico-químicas das substâncias tóxicas, tais como a forma de produto químico pode ser um indicador útil de se o agente tóxico será absorvido e distribuído no corpo. A este respeito tóxico peso molecular, ionização (pKa), e coeficiente de partição octanol / água (log P) são índices úteis de prever o transporte química de uma mídia ambientais através das membranas biológicas para a corrente sanguínea. O leitor também deve estar ciente de que para aquelas substâncias tóxicas que são facilmente ionizados, o gradiente de pH através das membranas pode determinar a extensão do transporte de substâncias tóxicas e acumulação em tecidos
Uma vez que o produto tóxico foi absorvido, as moléculas tóxicas pode mover-se em torno do corpo de duas maneiras: (1) através de transferência de fluxo de massa (isto é, na corrente sanguínea) e (2) por difusional transferência (isto é, uma molécula-por-molécula em distâncias curtas). Disposição é o termo usado frequentemente para descrever os efeitos simultâneos de processos de distribuição e de eliminação a subsequente absorção. O sistema cardiovascular proporciona a distribuição de todos tóxicos, independentemente da sua natureza química, a vários órgãos e tecidos com várias níveis de afinidades para substâncias tóxicas. Deve ser lembrado que a massa de órgãos e de sangue perfusão podem variar, o que pode contribuir para a distribuição diferencial de tóxicos. Tóxico disposição pode também ser influenciada pela ligação na corrente sanguínea de proteína do plasma. A natureza desta interacção de substâncias tóxicas-proteína está dependente da natureza química da o agente tóxico, a presença de outras substâncias tóxicas ou drogas na corrente sanguínea, bem como Os níveis de proteína do plasma. No entanto, o que distingue um farmacocineticamente tóxico e outra são as características difusionais. Ou seja, a sua capacidade de atravessar não aquoso barreiras difusionais (por exemplo, membranas de células) a partir de um compartimento aquoso. Isto normalmente envolve o movimento em vários compartimentos separados por membranas lipídicas. Isto é por conseguinte, importante compreender os mecanismos através dos quais as drogas e atravessar membranas as propriedades físico-químicas das moléculas e as membranas que influenciam o movimento de drogas a partir do ambiente para o corpo através de qualquer via oral, inalação, ou por via dérmica rotas. Estes factores também influenciam o movimento de um compartimento para outro dentro o corpo durante a distribuição, assim como o metabolismo e excreção. 
Podemos quantificar esta circulação ou o transporte de um compartimento para outro usando modelos matemáticos para descrever as taxas de transporte. Isso na verdade é o que fazemos na análise farmacocinética e modelagem. Farmacológicos ou a toxicocinica é, por conseguinte, a quantificação da evolução no tempo de tóxicos no corpo durante os vários processos de absorção, a distribuição, e a eliminação ou alívio (metabolismo e / ou excreção) do tóxico. Dito de outro modo, este é um estudo de como o corpo "alças" o tóxico, uma vez que se reflecte na concentração no plasma em vários pontos de tempo. Os dois parâmetros farmacocinéticos mais importantes que descrevem a disposição de um produto químico é o volume de distribuição ea depuração (corpo) sistêmica. Farmacológica e toxicodinâmica é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos de drogas e substâncias tóxicas e determina o seu mecanismo de acção. farmacológico com base fisiológica ou modelos toxicocinéticos são usadas para integrar esta informação e para prever disposição de substâncias tóxicas para um determinado cenário de exposição. Estes conceitos será introduzido no final deste capítulo.
As membranas celulares
Durante a absorção, distribuição, e processos de eliminação de substâncias tóxicas do vão encontrar várias membranas celulares antes de interagir com o tecido alvo. Cada passo do processo envolve estes translocação do produto químico em várias barreiras de membranas, a partir da pele ou mucosa através das membranas capilares, e através das membranas celulares e organelos (Figura 6.1). Estas barreiras de membranas pode variar de as áreas relativamente espessas da pele para as membranas pulmonares relativamente finas. Em todos os casos, no entanto, as membranas de tecido, célula, e organelo celular são relativamente semelhantes.
As membranas celulares são predominantemente uma matriz de lípido ou pode ser considerada uma barreira lipídica com uma largura média de uma membrana é, aproximadamente, 75 A. A membrana ˚ é descrito como o modelo de mosaico fluido (Figura 6.2), que consistem em (1) uma bicamada de fosfolípidos com hidrocarbonetos orientadas para dentro (fase hidrófoba), (2) as cabeças hidrofílicas orientada para fora (fase hidrofílica), e (3) associada intra e extracelulares e proteínas transversal da membrana. A razão de lípido para proteína varia de 5: 1 para a membrana de mielina e 1: 5 para a estrutura interna das mitocôndrias. No entanto, a 100% da superfície da membrana de mielina é bicamada lipídica, enquanto que a membrana interna das mitocôndrias podem ter superfície bicamada lipídica de apenas 40%. Neste exemplo, a proporção da superfície da membrana lipídica que é claramente irá influenciar a distribuição de substâncias tóxicas de diferentes graus de lipofilicidade.
Os componentes lipídicos na autorização de membrana movimento considerável de macromoléculas, e constituintes da membrana pode mover-se sensivelmente dentro de membranas. a fluidez da membrana, uma função da composição lipídica, pode ser alterado pela temperatura e produtos químicos (por exemplo, anestésicos). Vários tipos de lípidos são encontrados nas membranas, com fosfolípidos e colesterol predominando.
Os esfingolípidos compreender o componente minoritário primária.
A fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina e são a principal fosfatídeos, e suas cadeias de hidrocarbonetos de ácido dois gordos (tipicamente 16 a 18, mas variando de 12 a 22) compreendem a região não polar. Alguns dos ácidos gordos são insaturados e contribuem significativamente para a fluidez da membrana.
As proteínas, os quais têm muitos papéis fisiológicos em função celular normal, são intimamente associado com lípidos e podem estar localizados em toda bicamadas lipídicas. Estas proteínas podem estar localizado em qualquer superfície ou atravessar toda a estrutura. forças hidrofóbicas é responsável por manter a integridade estrutural de proteínas e lípidos dentro membranas, mas o movimento dentro das membranas pode ocorrer. Externa e interna proteínas de membrana podem funcionar como receptores. Muitas proteínas que atravessam a membrana são proteínas de transporte, e estão envolvidos na translocação de ligantes; isto é, eles são envolvida no transporte ativo e facilitada.
Os complexos de proteínas de membrana intrínsecas e os lípidos podem formar hidrofílico ou hidrofóbico canais que permitem o transporte de moléculas com propriedades físico-químicas diferentes características. A natureza anfipática da membrana cria uma barreira para ionizado, medicamentos altamente polares, embora não excluí-los completamente. A presença de poros de cerca de 4 A são acreditados para permitir o movimento de pequena pronto moléculas tais como água. Assim certas moléculas que normalmente seriam excluídos pode atravessar rapidamente a barreira lipídica da membrana altamente
Vale a pena notar que as diferenças entre as membranas, tais como a presença de diferentes lípidos, a quantidade de lípido superfície, as diferenças em tamanho e forma de proteínas, ou as características físicas de ligação, podem causar diferenças de permeabilidade entre membranas. Estas diferenças bioquímicas e biofísicas são pensados para ser responsável pelas diferenças de permeabilidade na pele de diferentes regiões anatômicas do corpo
MECANISMOS DE TRANSPORTE
Em geral, existem quatro maneiras principais, através da qual as moléculas pequenas através das membranas biológicas lipídicas:’
Difusão passiva. Difusão ocorre através da membrana lipídica.
Filtration. Difusão ocorre através dos poros aquosos. 
Transportes especiais. O transporte é auxiliado por uma molécula transportadora, que actuam como uma "balsa."
Endocitose. Transporte toma a forma de endocitose para líquidos e sólidos para a fagocitose.
O primeiro eo terceiro rotas são importantes em relação aos mecanismos farmacocinéticos. Os poros aquosos são muito pequenas em diâmetro para a difusão da maior parte das drogas e substâncias tóxicas, embora importantes para a circulação de água e pequenas moléculas polares (por exemplo, ureia). Pinocitose é importante para algumas macromoléculas (por exemplo, insulina que cruzam a barreira hematoencefálica).
Difusão passiva
A maioria dos medicamentos e substâncias tóxicas passar através das membranas por difusão simples para baixo um gradiente de concentração. A força de condução sendo o gradiente de concentração através da membrana.
em que D é o coeficiente de difusão, SA é a área de superfície da membrana, Pc é o coeficiente de partição, d é a espessura da membrana, e de CH e CL são as concentrações de ambos os lados da membrana (alto e baixo, respectivamente). A primeira parte desta equação (DPC / d) representa o coeficiente de permeabilidade da droga. A permeabilidade expressa a facilidade de penetração de um produto químico e tem unidades de velocidade, a distância / tempo (cm / h).
O coeficiente de difusão ou difusividade do agente tóxico, D, é principalmente dependente da solubilidade do produto tóxico na membrana e o seu peso molecular e conformação molecular. Dependendo da membrana, existe um tamanho funcional molecular e / ou corte de peso que impede que as moléculas muito grandes de ser passivamente absorvidos através de qualquer membrana. Seria de esperar que pequenas moléculas de peso molecular de se difundir mais rapidamente do que os maiores tóxicos peso molecular. Por conseguinte, a amplitude de um coeficiente de difusão muito tóxicos reflecte a facilidade com a qual é capaz de se difundir através da membrana. O leitor deve também estar ciente de que, como um tóxico atravessa a partir do doador ou meio aquoso e por meio de membrana, há realmente dois ambientes de difusão e, portanto, dois coeficientes de difusão a considerar. Outro factor importante que pode influenciar o coeficiente de difusão é a viscosidade da membrana. Esta característica físico-químicas devem permanecer constantes em sistemas biológicos, mas pode ser modificado nas membranas da pele expostas a várias formulações farmacêuticas ou pesticidas. aditivos de formulação ou excipientes podem entrar na barreira da membrana e alterar reversivelmente ou irreversivelmente a viscosidade e, assim, o coeficiente de difusão do medicamento ou pesticida nas membranas de barreira da pele.
O coeficiente de partição, o qual irá ser descrito em mais detalhe mais adiante neste capítulo, é a solubilidade relativa do composto no lípido e água, e a solubilidade do composto realmente reflecte a capacidade do agente tóxico para se deslocar de um ambiente relativamente aquosa através de uma membrana lipídica . É este factor que é frequentemente manipulada em formulações de pesticidas e de drogas para criar um veículo. Membrana permeabilidade é, portanto, fortemente correlacionada com a solubilidade lipídica do produto tóxico na membrana bem como o meio ambiente aquoso envolvente, a membrana. Tenha em atenção que existem casos em que o coeficiente de partição ou a solubilidade lipídica do produto tóxico pode ser muito grandes, e pode haver uma tendência para que o medicamento para sequestrar na membrana. área de superfície da membrana e espessura da membrana também pode variar entre os diferentes órgãos do corpo, mas não se espera que estes dois fatores na equação de Fick variar consideravelmente. O componente final da equação de Fick é o gradiente de concentração (CH - CL) através da membrana, a qual é a força motriz para a difusão, e, como será demonstrado abaixo na discussão sobre a cinética de primeira ordem, é o factor mais importante a ditar a taxa de transporte na maioria das membranas biológicas.
De primeira ordem Kinetics. Quando a velocidade de um processo é dependente de uma constante de velocidade e um gradiente de concentração, um processo de cinética linear ou de primeira ordem será operativa. O leitor deve ter consciência de que existem numerosas desvios do processo de primeira ordem quando o transporte química in vivo é analisado, e esta pode ser considerada uma aproximação uma vez que, em muitos obstáculos, a penetração é lento e um longo período de tempo é necessário para alcançar constante Estado. A taxa de circulação de um produto tóxico através de uma membrana pode ser expressa como a alteração na quantidade de substância tóxica, A, (dA) ou concentração de substâncias tóxicas, C, (DC) por unidade de tempo (dt), que é igual a dA / dt. Cálculo pode ser utilizada para expressar as taxas de instantâneos ao longo de intervalos de tempo muito pequenos (DT). Assim, os processos de taxa pode, em seguida, ser geralmente expressa como
onde dA / dt é a taxa de química (X), movimento (por exemplo, absorção, distribuição, eliminação), K é a constante de velocidade do processo, e n é a ordem cinética do processo de transporte (por exemplo, absorção). O n seja igual a 1 (primeira ordem) ou 0 (ordem zero). Assim, a equação de velocidade de primeira ordem é escrita como
e a equação da velocidade de ordem zero quanto
Sabemos da lei de Fick que a taxa de difusão (agora expressa como dA / dt) é
Uma vez que um agente tóxico atravessa uma membrana, que é rapidamente removido do "lado receptor" (compartimento B na Figura 6.3), quer por absorção para a corrente sanguínea ou a eliminação a partir
do organismo. Assim, é A1, que é a principal força motriz, e se substituir este com A em todas as equações, em seguida,
Se deixarmos K = (DžSažPc / d) e, em seguida, uma vez que A está presente na equação, n deve ser igual a 1, por isso temos um processo de velocidade de primeira ordem. lei de Fick da difusão, que é importante para quantificar as taxas de absorção, distribuição, eliminação e, portanto, é a base para a utilização de uma cinética de primeira ordem, na maioria dos modelos farmacocinéticos.
Portanto, em um processo de primeira ordem, a velocidade do movimento da droga é directamente proporcional à quantidade de droga (A) no corpo, que é geralmente uma função da dose. K é a constante de primeira ordem taxa fraccionada com unidades de litros / hora (tempo 1) e representa a fracção do fármaco que é transportado por unidade de tempo. Assim, em um processo de primeira ordem, a velocidade do movimento da droga é proporcional à dose, mas a fracção transferida por unidade de tempo é uma constante independente da dose
Quando uma cinética de primeira ordem de retenção, existe uma relação simples entre a constante de taxa de penetração, K, e t0.5 (tempo necessário para que metade da dose utilizada para penetrar)
em que as unidades de K são uma percentagem da unidade de alteração / hora. Também pode derivar a concentração do agente tóxico, se conhecer o volume ou de volume de distribuição (Vd) do compartimento de agente tóxico quanto
-Transportadora Mediada Membrane Transport
Este mecanismo é importante para os compostos que não possuem a solubilidade lipídica suficiente para mover rapidamente através da membrana por difusão simples. Uma proteína associada à membrana está geralmente envolvida, a especificidade, a inibição competitiva, e o fenómeno da saturação e a sua cinética são melhor descritos por de Michaelis-Menten da enzima modelos cinéticos. penetração da membrana por este mecanismo é mais rápida do que a difusão simples e, em caso de transporte activo, pode proceder para além do ponto em que as concentrações são iguais em ambos os lados da membrana. Geralmente, existem dois tipos de processos de transporte mediada por transportadora:
difusão facilitada passiva envolve o movimento para baixo um gradiente de concentração, sem uma entrada de energia. Este mecanismo, que pode ser altamente selectiva para estruturas conformacionais específicos, é necessário para o transporte de compostos endógenos, cuja taxa de transporte por difusão simples, de outra forma ser demasiado lento. O exemplo clássico de difusão facilitada é o transporte de glicose nas células vermelhas do sangue
transporte ativo requer energia e os transportes estão contra uma concentração. Manutenção contra esse gradiente requer energia. Muitas vezes, é acoplado a enzimas produtoras de energia (por exemplo, ATPase) ou para o transporte de outras moléculas (por exemplo, Na +, Cl-, H +), que gera energia à medida que atravessar as membranas. transporte da droga mediada por transportador pode ocorrer em apenas alguns locais do corpo, e os principais sites são
\ BBB, membranas neuronais, plexo coróide
\ células tubulares renais
\ Hepatócitos, trato biliar
Há casos em que substâncias tóxicas têm semelhanças químicas ou estruturais a produtos químicos endógenos que dependem desses mecanismos de transporte especiais para absorção fisiológica normal e pode, portanto, utilizar o mesmo sistema de transporte de membrana. Exemplos úteis de drogas conhecidas para ser transportado por este mecanismo incluem levodopa, que é utilizado no tratamento da doença de Parkinson, e fluorouracilo, uma droga citotóxica. Levodopa é tomado pelo transportador que transporta normalmente fenilalanina, e fluorouracilo é transportado pelo sistema que transporta o natural pirimidinas, timina, uracilo e. Ferro
é absorvido por um transportador específico nas células da mucosa do jejuno, e cálcio por um sistema transportador dependente de vitamina D. O chumbo pode ser mais rápida movido por um sistema de transporte que é normalmente envolvido na absorção de cálcio.
Para o transporte mediado por transportador, a taxa de circulação através de uma membrana irá agora ser constante, desde que o fluxo é dependente da capacidade dos transportadores de membrana e não a massa do produto químico a ser transportado. Esses processos são descritos por de ordem zero equações cinéticas da forma:
K0 é agora a constante de velocidade de ordem zero, e é expressa em termos de massa / hora. Em um processo de transporte mediado por transportador activo a seguir à cinética de ordem zero, a taxa de transporte de drogas é sempre igual a K, uma vez que o sistema está completamente carregado ou saturado. Em níveis sub saturação, a taxa é inicialmente primeira ordem que os transportadores se tornar carregado com a substância tóxica, mas a concentrações normalmente encontradas na farmacocinética, a taxa torna-se constante. Assim, como aumentos da dose, a taxa de transporte não aumenta em proporção à dose como acontece com a constante da taxa fraccionada visto no processo de primeira ordem. Isto é ilustrado no Quadro 6.1, onde se assume que a constante de velocidade de primeira ordem, é de 0,1 (10% por minuto) e a taxa de ordem zero é de 10 mg / min. No caso de primeira ordem, estes valores serão subsequentemente diminuir (10% de 900 é de 90, etc). No caso de ordem zero, a quantidade transportada não varia com o tempo (velocidade constante de transporte).
A trama na Figura 6.4 ilustra as diferenças na passiva (linear) versus transporte (não linear) transportadora mediada. Em concentrações relativamente baixas de fármaco, processos mediados pelo transportador pode parecer ser de primeira ordem desde os transportadores de proteína não são saturados. No entanto, a concentrações mais elevadas, o comportamento de ordem zero torna-se evidente. É em parcelas como este que o linear termos (primeira ordem) e não-linear (ordem zero) veio à existência.
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS RELEVANTES PARA DIFUSÃO
As seguintes propriedades físico-químicas são importantes para a difusão química. Discutimos várias dessas propriedades em seções anteriores deste capítulo como eles se relacionam com o mecanismo de difusão passiva e seus impactos sobre a taxa de transporte tóxico através das membranas.
tamanho e forma Molecular
Solubilidade no local de absorção
Grau de ionização
lipossolubilidade Relativa de formas ionizadas e não-ionizada
Embora o peso molecular é importante, é menos importante do que a solubilidade lipídica do fármaco quando se trata de determinar a taxa de difusão passiva através das membranas.
A permeabilidade, P (P = Pc × D), de uma substância não polar através de uma membrana da célula é dependente de dois factores físico-químicas: (1) solubilidade na membrana (Pc), que pode ser expresso como um coeficiente de partição da droga entre a fase aquosa e fase de membrana, e (2) ou difusividade coeficiente de difusão (D), que é uma medida de a mobilidade das moléculas de fármaco dentro do lípido. Este último pode variar entre apenas ligeiramente tóxicos, mas o primeiro é mais importante. Lipid solubilidade é, por conseguinte, um dos mais importantes determinantes das características farmacocinéticas de uma substância química, e é importante para determinar se uma tóxicos é prontamente ionizado ou não influenciado pelo pH do ambiente. Se as substâncias tóxicas prontamente ionizado, em seguida, é preciso entender seu comportamento de produtos químicos em várias matrizes ambientais, a fim de avaliar adequadamente o mecanismo de transporte através das membranas.
Ionização
Para os fins desta discussão no transporte da membrana, os produtos químicos podem ser amplamente categorizados em aqueles que são ionizados e os que não são ionizados. Muitas drogas (por exemplo, antibióticos) e vários agentes tóxicos (por exemplo, estricnina) ou são ácidos fracos ou bases fracas e podem existir em solução, como uma mistura de formas ionizadas e ionizados. Geralmente, estes drogas e substâncias tóxicas deve
ser na forma não carregada ou não ionizada para ser transportado pela difusão passiva através das membranas biológicas. Isto porque as membranas biológicas são de natureza lipídica e são menos permeáveis ​​à forma ionizada do produto químico. O pH do ambiente (por exemplo, lúmen do tracto gastrointestinal e túbulos renais) pode influenciar a transferência de substâncias tóxicas que são ionizáveis, aumentando ou diminuindo o quantidade de forma não ionizada do agente tóxico. Os aminoglicósidos (por exemplo, gentamicina) são A excepção a esta regra geral em que as espécies não carregadas não é suficientemente lipídico solúvel para atravessar a membrana sensivelmente. Isto é devido a uma preponderância de ligações de hidrogênio grupos na molécula de açúcar que tornam a molécula hidrofílico não carregado. Note-se que alguns fármacos anfotéricos (por exemplo, tetraciclinas) pode ser absorvido a partir tanto ácida e ambientes alcalinos. Em essência, a quantidade de fármaco ou agente tóxico no ionizado ou forma não ionizada depende do pKa (pH ao qual 50% do fármaco é ionizado) de a droga e o pH da solução na qual a droga é dissolvida. O pKa, que é o logaritmo negativo da constante de dissociação de um ácido fraco ou uma base fraca, é um característica físico-químicas da droga ou substância tóxica. Quando o pH da solução é igual ao pKa, em seguida, 50% da substância tóxica é na forma ionizada e 50% está na forma não ionizada. As frações ionizados e não ionizada pode ser calculada de acordo com as equações de Henderson-Hasselbach listados abaixo:
Para um ácido orgânico (RCOOH ↔ RCOO- + H +), condições ácidas (pH menor do que o pKa do composto) vai favorecer a formação de COOH não ionizada, enquanto condições alcalinas (pH superior a PKA) vai deslocar o equilíbrio para a direita. Para uma base orgânica (RNH2 + H + ⇔ RNH3 +), o inverso é verdadeiro, e diminuindo o pH (Aumentando a concentração de H +) vai favorecer a formação da forma ionizada, ao passo que o aumento do pH (diminuindo a concentração de H +) vai favorecer a formação da forma não ionizada.
auxiliar de memória: Em geral, os ácidos orgânicos fracos se difundem rapidamente através de uma membrana biológica em um meio ácido, e bases orgânicas podem difundir de forma semelhante num ambiente básico. Isto é ilustrado muito bem no quadro 6.2 para o produto químico no intestino de rato. Existem as exceções usuais para as generalizações a respeito de ionização e membrana de transporte, e alguns compostos, tais como pralidoxime (2-PAM), paraquat e diquat, são absorvidos de forma apreciável, mesmo nas formas ionizadas. Os mecanismos que permitem estas excepções não são bem compreendidos.
Ion aprisionamento pode ocorrer quando no estado de equilíbrio do total (+ ionizado não ionizado) concentração da droga será diferente em cada compartimento, com uma droga acídica ou substâncias tóxicas, sendo concentradas no compartimento com o pH relativamente elevado, e vice-versa. O mecanismo de partição de pH explica alguns dos efeitos qualitativa das alterações de pH no compartimento diferente do corpo sobre a farmacocinética de drogas fracamente básicas ou ácidas ou tóxico no que se refere a excreção renal e de penetração da barreira sangue-cérebro. Alcalinização da urina no lúmen dos túbulos renais pode melhorar a eliminação de ácidos fracos. No entanto, este fenómeno não é o principal determinante da absorção de drogas ou tóxicos a partir do tracto gastrointestinal. No trato gastrointestinal a enorme área de superfície de absorção das vilosidades e microvilosidades no íleo, em comparação com a área de absorção menor do estômago, é de extrema importância.
coeficientes de partição
Um segundo parâmetro físico-químicas que influenciam a penetração através das membranas é a solubilidade relativa de lípidos o tóxico potencial que pode ser determinado a partir do seu coeficiente de partição conhecida. O coeficiente de partição é uma medida da capacidade de um produto químico para separar as duas fases imiscíveis. As fases consistem de uma fase orgânica (por exemplo, octanol ou heptano) e uma fase aquosa (por exemplo, água). O lípido solvente utilizado para a medição é geralmente octanol por responder melhor imita o de cadeia de carbono de fosfolipidos, mas muitos outros sistemas têm sido relatados (clorofórmio / água, água / éter, azeite / água). A solubilidade lipídica e as características de solubilidade em água do produto químico vai permitir que ele particionar proporcionalmente entre a fase orgânica e água. Os coeficientes de partição pode ser calculada usando a seguinte equação: 
onde P é o coeficiente de partição e normalmente expressa em termos do seu valor logarítmico (log P), Vw e Vo são os volumes de solução aquosa e de óleo ou fase orgânica, respectivamente, e Cw e Cw são concentrações de fármaco ou tóxicos na fase aquosa antes e após agitação, respectivamente.
Quanto menor for o coeficiente de partição, o mais solúvel em água, e os menos permeáveis a substâncias tóxicas através de uma membrana. Em relação à absorção cutânea, coeficientes de partição podem ser preditivos de absorção. No entanto, tóxicos com coeficientes de partição extremamente elevadas tendem a permanecer na membrana ou pele. Isto explica porque uma forte correlação entre a permeabilidade e o coeficiente de partição pode existir para uma série de produtos químicos análogos hipotética para uma gama específica de coeficientes de partição, mas a correlação não existe para valores log P maior do que 6, em muitos casos. Um log P de cerca de 1, muitas vezes é tido como desejável para a penetração da pele. O leitor também deve lembrar que este parâmetro é decisória que a química se difunde através das membranas (Figura 6.1) de teor de lípidos variando durante os processos de absorção, distribuição e eliminação.
VIAS DE ABSORÇÃO
Caminhos primários de entrada de tóxicos para o corpo humano são dérmica, gastrointestinal e respiratório. Métodos de estudo dessas rotas diferentes são numerosos, mas são talvez mais desenvolvido para o estudo de absorção dérmica, porque esta via está sujeita a metodologia mais direta, enquanto métodos para estudar a absorção respiratória ou gastrointestinal exigir mais altamente instrumentos especializados. Rotas adicionais encontrados em estudos experimentais incluem intraperitoneal, intramuscular, e subcutânea. Quando a entrada directa no sistema circulatório é desejado, as injecções intra-arteriais por via intravenosa (IV) ou pode ser usado para contornar a fase de absorção. Informações deste rota mais directa de entrada (por exemplo, IV) deve, contudo, ser utilizados, além dos dados da rota extravascular de interesse para avaliar adequadamente a verdadeira medida da absorção de uma substância tóxica.
Extensão da absorção
Muitas vezes, é útil para determinar o quanto da droga realmente penetra a barreira de membrana (por exemplo, da pele ou do trato gastrointestinal) e entra na corrente sanguínea. Isso geralmente é determinada experimentalmente por via oral e dérmica de administração. A área sob a curva (AUC) dos perfis de concentração-tempo para vias oral ou dérmica é comparada com o IV de AUC para as vias de administração. A AUC é determinado dividindo a curva-se em uma série de trapézios e soma todas as zonas com o auxílio de um programa de computador apropriado (Figura 6.5).
A correcção intravenosa é muito importante se a biodisponibilidade absoluta é desejada. A proporção destes valores de AUC é a biodisponibilidade absoluta, F:
A relação acima é válida se as mesmas doses são utilizados em ambas as formas, mas a biodisponibilidade deve ser corrigida, se forem utilizadas doses diferentes:
 
Outra técnica consiste em controlar de drogas ou substâncias tóxicas excreção, em vez de as concentrações sanguíneas, especialmente quando as concentrações de plasma ou sangue são muito baixos. Usando as mesmas equações, a AUC é agora substituída por concentrações químicas na urina, fezes, e ar expirado. Alguns produtos químicos são excretados principalmente pelos
dados nos rins e urina por si só pode ser necessário. A taxa e extensão da absorção são claramente importantes para considerações terapêuticas e toxicológicas. Por exemplo, diferentes formulações da mesmo pesticida pode alterar a taxa de absorção na pele ou no tracto gastrointestinal, e não biodisponibilidade, mas podem resultar em concentrações sanguíneas perto da dose tóxica. Também formulações diferentes pode resultar em taxas de absorção semelhantes, mas a biodisponibilidade diferente.
Absorção gastrointestinal
O tracto gastrointestinal (GIT) é um tubo oco (Figura 6.6a) revestida por uma camada de células colunares, e, geralmente, protegidas por muco, que oferece uma resistência mínima à penetração de substâncias tóxicas. A distância a partir da membrana externa para a vasculatura é de cerca de 40 um, a partir da qual ponto posterior transporte pode facilmente ocorrer. No entanto, o epitélio córneo do esófago impede a absorção a partir desta região do GIT. A maior parte da absorção, por conseguinte, irá ocorrer no intestino (pH = 6), e, em certa medida no estômago (pH = 1-3). absorção bucal e rectal pode ocorrer em circunstâncias especiais.
Note-se que as secreções do canal lacrimal, glândula salivar, e passagens nasais pode entrar no GIT através da cavidade bucal. Portanto, após a administração IV, um tóxico pode entrar no GIT se o fármaco é nas secreções.
O intestino pode compensar as unidades de diferença de 2,5 log entre ele e o estômago pela maior área de superfície no intestino delgado. A presença de microvilosidades (Figura 6.6b) no intestino é um aumento de 600 vezes na área de superfície em comparação com um tubo oco de comprimento comparável. Note-se que não há nenhuma absorção, excepto água, no intestino grosso.
A maior parte da absorção no TGI é por difusão passiva, excepto para nutrientes; glicose, aminoácidos, e os medicamentos que se parecem com estas substâncias são absorvidas pela 
transporte Ativo. Para substâncias tóxicas com semelhanças estruturais com compostos normalmente ocupados por estes mecanismos de transporte ativo, a entrada é reforçada. Por exemplo, o cobalto é absorvida pelo mesmo mecanismo de transporte activo que normalmente transporta o ferro, e 5-bromouracilo é absorvido pelo sistema de transporte de pirimidina.
tóxicos e drogas muito solúveis em lípidos, que não são miscíveis em fluido intestinal aquosa, são apresentados como emulsões, e colocada em solução através da acção de ácidos biliares detergentes semelhantes. O produto desta mistura é micelas grandes de área de superfície (interior hidrofóbico) que entregam os lípidos à borda em escova do intestino por difusão através da membrana. Como indicado anteriormente, a taxa de transferência passiva será dependente de ionização e solubilidade lipídica. bases muito forte (por exemplo, tubocurarina, succinilcolina) e ácidos fortes não são facilmente absorvidos no GIT. Estes musculares = relaxantes, por conseguinte, são dadas IV. Quanto menor for o tamanho de partícula do agente tóxico, maior é a absorção, e um produto químico tem de estar em solução aquosa para que ela seja absorvida no GIT. Uma característica do GIT que parecem contradizer pressupostos básicos da absorção é a penetração de certas moléculas muito grandes. Os compostos, tais como endotoxinas bacterianas, as partículas grandes de corantes azo, e cancerígenos são aparentemente absorvido através de mecanismos de endocitose.
GIT motilidade tem um efeito significativo sobre a absorção GIT de um produto tóxico. Por exemplo, excessivamente rápida circulação de conteúdo intestinal pode reduzir a absorção através da redução do tempo de residência no TGI, enquanto que a presença de alimento no estômago pode atrasar o progresso da droga a partir do estômago para o intestino delgado onde a maior parte da absorção irá ocorrer. Aumento do fluxo sanguíneo após uma refeição esplânenico pode resultar na absorção de vários fármacos (por exemplo, propranolol), mas em estados de hipovolemia, a absorção pode ser reduzido. Biotransformação no GIT antes da absorção pode ter um impacto significativo sobre biodisponibilidade de uma substância tóxica. A população bacteriana residente pode metabolizar drogas em GIT. Por causa da fermentação microbiana no rúmen de ruminantes e intestino grosso e ceco de cavalos e coelhos, a sua é muitas vezes difícil comparar a absorção da droga perfis com carnívoros (por exemplo, cães) e onívoros (por exemplo, seres humanos, porcos). A hidrólise ácida de alguns compostos também podem ocorrer, e enzimas na mucosa intestinal pode também têm um efeito sobre a biodisponibilidade oral. Se a substância tóxica e sobreviver a estes microbiana reacções químicas no estômago e no intestino delgado, ele é absorvido no TGI e realizada pela veia porta hepática no fígado, que é o principal local de metabolismo.
Capítulos 7, 8 e 9 vão discutir o metabolismo do fígado de tóxicos em mais detalhes. Em breve, esta actividade no fígado pode resultar na desintoxicação e / ou bio-activação. algumas drogas e substâncias tóxicas que são conjugados (por exemplo, a glucuronidação) no fígado são excretados através o sistema biliar de volta para o GIT. Uma vez secretado na bile por transporte ativo e excretado do canal biliar para o intestino delgado, este conjugado pode ser tóxicosubmetido a actividade de beta-glucoronidase microbiano que pode resultar na regeneração do tóxico pai que é mais lipofílico do que o conjugado. A substância tóxica pode ser agora reabsorvido pelo GIT, prolongando a presença da droga ou substância tóxica no sistêmica circulação. Isto é chamado de circulação entero-hepática, que será coberto na maior detalhes em capítulos posteriores.
A absorção dérmica
A pele é um tecido de camadas múltiplas complexo com uma grande área superficial exposta ao ambiente. Anatomia da pele, fisiologia e bioquímica variam entre as espécies, dentro espécies e mesmo entre locais anatómicos dentro de um animal ou humano. Logicamente estes factores biológicos sozinho pode influenciar a absorção dérmica. O que é consistente é que a camada externa, o estrato córneo (SC), pode fornecer tanto quanto 80% da resistência à absorção para a maioria dos iões, assim como soluções aquosas. No entanto, a pele é permeável a muitas substâncias tóxicas, e exposição cutânea a pesticidas agrícolas e solvente industrial pode resultar em toxicidade sistémica grave. A anatomia da pele está representado no diagrama esquemático da figura 6.7. Dentro pele de mamífero existem realmente três camadas distintas, que são a epiderme, derme, e hipoderme ou camada de gordura subcutânea. A pele humana é de 3 mm de espessura, mas é a epiderme, que é de apenas 0,1 a 0,8 milímetros, que fornece a maior resistência à substância tóxica penetração. As cinco camadas da epiderme, a partir do exterior, são o estrato córneo, estrato lúcido, estrato granuloso, estrato espinhoso e estrato basal.
As células basais da epiderme proliferam e se diferenciam à medida que migram para fora na direcção da superfície da pele. Ele requer cerca de 2 a 28 dias para as células para migrar a partir da camada basal até ao estrato córneo, onde eles eventualmente são descartadas fora. Estas células mortas, queratinizadas são, no entanto, muito absorvente de água (hidrofílica), uma propriedade que mantém a pele macia e suave. Sebo, um óleo natural que cobre o da pele, em funções mantendo a capacidade de retenção de água da epiderme. o estrato córneo é a principal barreira à penetração, e é constituída principalmente por estes mortos queratinócitos encheu-queratina incorporados numa matriz de lípido extracelular. Os lípidos são principalmente esteróis, outros lípidos neutros, e ceramidas. Essa associação entre lipídios e as células queratinizadas mortas, que é muitas vezes referida como o modelo "tijolo e argamassa" como representado na Figura 6.7b, é usada para simplificar a composição do estrato córneo que é parte integrante de transporte químico através da pele.
Um certo número de apêndices estão associados com a pele,
incluindo os folículos pilosos, glândulas sebáceas, ecrina e glândula apócrina, e unhas. Recentemente foi descoberto que a remoção do estrato córneo não permite completa absorção; Assim, é evidente que algum papel, embora de menor importância, é desempenhado por outras partes do pele. A derme e áreas subcutâneas da pele são menos importantes para influenciar a penetração, e uma vez que um tóxico penetrou na epiderme, as outras camadas são percorridos com bastante facilidade. A derme é altamente vascular, uma característica que oferece oportunidade máxima para posterior transporte, uma vez moléculas ganharam entrada através da epiderme ou através de anexos cutâneos. A maior parte da absorção sistémica ocorre nos capilares localizados na junção derme-epiderme. O fluxo sanguíneo da derme está sob neural e influências humorais cujas funções de regulação de temperatura poderia, portanto, afetar a penetração e distribuição de substâncias tóxicas. drogas vasoativas ou temperatura ambiental também pode influenciar a absorção, alterando o fluxo sanguíneo para estes capilares. A camada subcutânea da pele é altamente lipídico na natureza e serve como um amortecedor de choque, um isolador, e um depósito de reserva de energia. O pH da pele varia entre 4 e 7 e é marcadamente afectada pela hidratação.
biotransformação cutânea é geralmente associada com a camada de estrato basal onde pode haver fase I e fase II metabolismo. No entanto, a pele não é muito eficiente, em comparação com o fígado. A camada epidérmica é responsável pela maior parte das transformações bioquímicas na pele, embora a actividade total da pele é baixo (2-6% da do fígado). Em que a actividade é baseada na epiderme isoladamente, que a camada é tão activo como o fígado ou, no caso de certas substâncias tóxicas, várias vezes mais activos. Para alguns produtos químicos, metabolismo pode influenciar a absorção, e sistemas de entrega transdérmica de drogas utilizar esta actividade. Por exemplo pró-fármaco, tais como ésteres lipídicos são aplicadas topicamente, e esterases cutâneas libertar a droga livre. Estas células basais e esterases extracelulares foram mostrados para ser envolvido na desintoxicação de vários pesticidas e activação bio de agentes cancerígenos, tais como o benzo (a) pireno. Para substâncias que penetram rapidamente, metabolismo, a pele não é actualmente considerado como sendo da maior importância, mas a pele pode ter uma importante função de primeira passagem metabólica, especialmente para os compostos que são absorvidos lentamente.
A via intracelular é agora aceite como a principal via de absorção. Recorde-se que a taxa de penetração é muitas vezes correlacionadas com o coeficiente de partição. Dentro
este facto é uma via muito tortuoso, e a h (espessura de pele) na primeira lei de difusão de Fick seja realmente 10 × a distância medida. Ao colocar um solvente (por exemplo, éter, acetona) na superfície ou fita de decapagem da superfície, o estrato córneo (SC) é removido, e a absorção pode ser aumentada de forma significativa através da remoção desta barreira exterior. Isto pode não ser o caso de química muito lipofílico. Isto é porque a epiderme viável e a derme são consideradas como camadas aquosas em comparação com o SC. Note-se que o mais lipofílico do fármaco, maior a probabilidade de se formar um depósito na SC e ser absorvido lentamente ao longo do tempo e, portanto, tem uma meia-vida prolongada.
A via transcelular foi desacreditados como uma via principal, embora algumas substâncias polares pode penetrar a superfície exterior dos filamentos de proteína de estrato córneo hidratado. A via transfollicular é realmente uma invaginação da epiderme para a derme, e o produto químico ainda tem de penetrar na epiderme para ser absorvido na corrente sanguínea. Esta é também uma rota tão pequeno considerado. suor poros não estão alinhadas com a camada de estrato córneo, mas os buracos são pequenos, e esta rota ainda é considerada uma via menor para a absorção de produtos químicos. Em geral, a superfície da epiderme é de 100 a 1000 vezes a área da superfície de apêndices da pele, e é provável que as moléculas apenas pequenas e / ou polares penetrar a pele através destes apêndices. Variações em áreas do corpo causar diferenças significativas de penetração de tóxicos. A taxa de penetração é na seguinte ordem:
Escrotal> Testa> Axilla> = Scalp> Back = Abdome> Palm e plantar.
As regiões palmares e plantares são altamente cornificado e são 100 a 400 vezes mais espessa do que outras regiões do corpo. Note-se que existem diferenças no fluxo de sangue e, em menor extensão, a densidade de cabelo, que podem influenciar a absorção de agentes tóxicos mais polares.
aditivos de formulação usados ​​em formulações de fármacos ou pesticidas tópicas podem alterar a barreira do estrato córneo. Os surfactantes são menos susceptíveis de ser absorvidos, mas que pode alterar a via de lípido por fluidização e delipidação de lípidos, proteínas e dentro dos queratinócitos pode tornar desnaturada. Isto é muito provavelmente associado com as formulações que contêm agentes tensioactivos aniónicos do que tensoactivos não-iónicos. Efeitos semelhantes podem ser observados com solventes. Os solventes podem distribuir nos lípidos intercelulares, mudando assim lipofilia e propriedades de barreira de membrana na seguinte ordem: éter / acetona> DMSO> etanol> água. álcoois e óleos superiores não danificar a pele, mas podem agir como um depósito para drogas lipófilas na superfície da pele. A presença de água em várias dessas formulações pode hidratar a pele. oclusão de pele com remendos de tecido ou transdérmicos, cremes, pomadas e pode aumentar a hidratação da epiderme, o que pode aumentar a permeabilidade. O leitor deve estar ciente do animal modelo a ser utilizado para estimar a absorção cutânea de tóxicos nos seres humanos. Para muitas substâncias tóxicas, extrapolação direta de uma espécie de roedor para a saúde humana não é viável. Isto é devido às diferenças na espessura da pele, densidade do cabelo, composição lipídica, eo fluxo sanguíneo. A pele humana é o menos permeável comparada com a pele de ratos, ratinhos e coelhos. pele de porco é, no entanto, mais análoga à pele humana anatomicamente e fisiologicamente, e pele de porco é geralmente preditivo de absorção dérmica da maioria das drogas e pesticidas na pele humana. A pele humana é o melhor modelo, seguido de pele de suínos, primatas e porcos da Guiné sem pêlo, e, em seguida, ratinhos, ratos, e coelhos. Em testes preliminares de uma droga transdérmica, se a droga faz
Não cruz pele de coelho ou ratos, é muito improvável que ele vai atravessar a pele humana. Existem várias in vitro técnicas experimentais tais como a difusão estática células (Franz) ou células de difusão de fluxo-through (Bronough). Existem vários métodos ex vivo, incluindo o perfundido aba de pele de porcino isolado (IPSF), que com a sua microvasculatura intacta torna este modelo original. In vivo métodos são o padrão de ouro, mas eles são muito caros, e há questões éticas e de direitos humanos em animais a serem considerados. Existem outros factores que podem influenciar a absorção cutânea, e estes podem incluir fatores ambientais, como o fluxo de ar, temperatura e umidade. doença de pele pré-existente e inflamação também devem ser considerados. A dose tópica este é normalmente expressa em área de superfície por unidade pode variar, e a absorção relativo em geral diminui com o aumento da dose.
Penetração respiratória
Tal como observado com o GIT e da pele, do tracto respiratório pode ser considerado como uma superfície externa. No entanto, os pulmões, onde ocorre a absorção de gás / vapor, são precedidos por estruturas de protecção (por exemplo, nariz, boca, faringe, a traqueia, e brônquios), que podem reduzir a toxicidade das substâncias transportadas pelo ar, especialmente partículas. Há pouca ou nenhuma absorção no estas estruturas, e o volume residual pode ocorrer nestes locais. No entanto, as células que revestem o tracto respiratório pode
absorver agentes que podem causar uma reacção toxicológica. O local de absorção, que é a membrana alvéolos-capilar, é muito fina (0,4-1,5 uM). As membranas para cruzar a partir do espaço de ar alveolar para o sangue irá incluir: células do tipo I para a membrana basal capilar células endoteliais (Figura 6.8). Esta curta distância permite a troca rápida de gases / vapores. A distância de absorção análoga na pele é de 100 a 200 um, e em GIT é cerca de 30 uM. Há também uma grande superfície área (50 vezes a área da pele) disponível para absorção, bem como o fluxo de sangue significativa, o que faz com que seja possível alcançar um ajustamento rápido na concentração de plasma.
Os gases / vapores deve entrar em solução no filme de líquido fino nos alvéolos para absorção sistémica para ocorrer. Por esta razão, as doses são geralmente a medição das pressões parciais, o que é importante para os gases / vapores.
O processo de respiração envolve o movimento e troca de ar através de várias passagens inter-relacionadas, incluindo o nariz, boca, faringe, traquéia, brônquios e sucessivamente menores vias aéreas de terminação nos alvéolos, onde ocorre a troca de gases. Estes alvéolos consistem principalmente de pneumócitos tipo I, que representam 40% de todas as células, mas cobrem> 90% da área de superfície, e pneumócitos tipo II, que representam 60% de todas as células, mas cobrem 5% da área de superfície. Macrófagos representam 90% das células no espaço alveolar. A quantidade de ar retido no pulmão, apesar expiratório máximo esforço é conhecido como o volume residual. Assim tóxicos no ar respiratória não pode ser apagado imediatamente por causa de libertação lenta a partir do volume residual. A taxa de entrada de substâncias tóxicas em fase de vapor é controlada pela taxa de ventilação alveolar, com a substância tóxica a ser apresentada para os alvéolos de uma forma interrompida cerca de 20 vezes / min.
tóxicos transportados pelo ar pode ser simplificada para dois tipos gerais de compostos, ou seja, gases e aerossóis. Compostos tais como gases, solventes e vapores estão sujeitas a leis dos gases e são facilmente transportado para o ar alveolar. Grande parte da nossa compreensão do comportamento de xenobióticos é com anestésicos. Compostos como os aerossóis, partículas e fumos não estão sujeitas a leis de gás, porque eles são na forma de partículas.
A transferência do gás a partir de alvéolos para o sangue é o processo de absorção real. Entre os factores mais importantes que determinam a velocidade e extensão de absorção de um gás nos pulmões é a solubilidade do referido gás. Portanto, não é o coeficiente de partição da membrana que afecta necessariamente a absorção tal como foi descrito para a pele e membranas GIT, mas em vez do sangue: coeficiente de partição de gás ou solubilidade no sangue / gás do gás. Um arterial elevada: coeficiente de partição de gás indica que o sangue pode conter uma grande quantidade de gás. Tenha em atenção que isso é a pressão parcial de equilíbrio que é importante, por isso, quanto mais solúvel é o gás no sangue, maior será a quantidade de gás que é necessário para dissolver no sangue para aumentar a pressão parcial ou a tensão no sangue. Por exemplo, os anestésicos, tais como éter dietílico e metoxiflurano, que são solúveis (Tabela 6.3), necessitam de um período mais longo para essa pressão parcial a ser realizado. Mais uma vez, o objectivo é o de gerar a mesma tensão no sangue como no ar inspirado. Porque estes gases são muito solúveis, a desintoxicação é um processo prolongado. Na prática, a indução da anestesia é mais lenta, e por isso é a recuperação da anestesia. Para os gases solúveis menos (por exemplo, NO, isoflurano, halotano), a pressão parcial ou a tensão no sangue pode ser aumentada muito mais fácil para que de gases inspirados, e desintoxicação leva menos tempo do que os gases que são mais solúveis.
Existem vários outros factores importantes que podem determinar se o gás vai ser absorvido no sangue e, em seguida, transportado do sangue para o tecido perfundido. O a concentração de gás no ar inspirado influencia a tensão do gás, e a pressão parcial pode ser aumentada em mais de ventilação. Em anestesiologia gás sabemos que os efeitos da taxa respiratória na velocidade de indução é transitória, para os gases que têm baixa solubilidade em sangue e tecidos, mas não há um efeito significativo para os agentes que são mais solúveis e levar um tempo mais longo para as tensões de gás para equilibrar. Ao determinar o quanto do gás é absorvido, é importante considerar o que fração do pulmão é ventilado e que fração é perfundido. No entanto, deve estar ciente de que, devido à pulmões doentes, não pode haver diferenças entre essas frações. Por exemplo, diminuição da perfusão irá diminuir a absorção, embora haja agente nos alvéolos, e vice-versa. A taxa em que um gás passa para os tecidos é também dependente na solubilidade GA nos tecidos, a taxa de fornecimento do gás para os tecidos, e as pressões parciais de gás no sangue arterial e tecidos. Depois da absorção do gás, o sangue leva o gás para outros tecidos. O sangue venoso misto devolvido para os pulmões começa progressivamente para ter mais do gás, e as diferenças entre arterial (ou alveolar) e as tensões de gás venosos mistos diminui continuamente.
Enquanto os gases são mais propensos a viajar livremente ao longo de todo o tracto respiratório para os alvéolos, a passagem de aerossóis e partículas irá ser afectada pelo tracto respiratório superior, que pode actuar como um filtro eficaz para impedir as partículas atinjam os alvéolos. retém partículas de mucosas para impedir a entrada de alvéolos, e do aparelho mucociliar nas armadilhas traqueia e empurra partículas até a traqueia para o esôfago, onde são engolidas e possivelmente absorvido no trato GI.
Além disso a folga via superior, fagocitose pulmonar é muito activo em ambos os percursos superior e inferior do aparelho respiratório e podem ser acoplados aos cílios muco. Os fagócitos podem também dirigir tóxicos tragado para a linfa, onde as substâncias tóxicas podem ser armazenadas por longos períodos. Se não fagocitados, partículas ≤1 uM podem penetrar a parte alveolar do pulmão. Algumas partículas não desequamate mas em vez disso formar um nó de pó em associação com uma rede de fibras reticulares desenvolvimento. Em geral, a remoção de partículas alveolares é marcadamente mais lento do que o alcançado pelos mecanismos pulmonares superiores dirigidos. Este mecanismo de defesa não é importante para os vapores / gases. A eficácia do sistema é ilustrada pelo facto de que, em média, apenas 100 g de pó de carvão é encontrada post mortem nos pulmões dos mineiros de carvão, embora inalar aproximadamente 6000 g durante a sua vida.
O local de deposição de partículas nas vias respiratórias é essencialmente dependente do comportamento aerodinâmico das partículas. O tamanho de partícula, densidade, forma, higroscopicidade, o padrão respiratório, e a estrutura das vias aéreas do pulmão também são fatores importantes que influenciam o local de deposição e eficiência. O diâmetro aerodinâmico equivalente (por partícula> 0,5 mm) e diâmetro de difusão equivalente (<0,5 um) está definido como o diâmetro de uma esfera de densidade unitária que tem a mesma velocidade de sedimentação (aerodinâmico equivalente) ou a mesma taxa de difusão (técnicas de difusão equivalente) como a partícula de forma irregular de interesse. Deposição ocorre por cinco possíveis mecanismos: precipitação eletrostática, intercepção, impactação, sedimentação, impactação e difusão. Os três últimos são os mais importantes. Somente partículas de dimensões inferiores a 10 a 20 um que conseguir passar as regiões de nasofaringe e atingir os alvéolos são motivo de preocupação médica. Como o tamanho da partícula diminui abaixo de 0,5 um, o aerossol passa a comportar-se como um gás (Figura 6.9). Para estas partículas, difusão torna-se o mecanismo primário de deposição no trato respiratório antes de finalmente atinge os
alvéolos.
DISTRIBUIÇÃO substância tóxica
Propriedades físico-químicas e ligação às proteínas
A absorção de agentes tóxicos para o sangue tem de ser elevada o suficiente para que ele terá um efeito significativo no local de acção em outras áreas do corpo. A distribuição processo que leva a droga absorvida para outros tecidos é dependente de vários factores fisiológicos e propriedades físico-químicas do fármaco. Este processo é, por conseguinte, um movimento reversível do tóxico entre sangue e tecidos, ou entre compartimentos extracelulares e intracelulares. Existem, no entanto, vários factores complicados que podem influenciar a distribuição de uma substância tóxica. Por exemplo, a perfusão de tecidos é um processo fisiológico importante, como alguns órgãos são perfundidos melhor (por exemplo, coração, cérebro) do que os outros (por exemplo, gordura). Também pode haver uma ligação significativa que afecta a entrega da droga a tecidos proteína. Para complicar ainda mais o problema, processos de eliminação, tais como excreção e biotransformação (discutido mais tarde) está a ocorrer simultaneamente para remover a substância tóxica a partir do sangue, bem como o local alvo.
Existem várias propriedades físico-químicas da substância tóxica que podem influenciar a sua distribuição. Estes incluem solubilidade lipídica, pKa, e peso molecular, todos os quais foram descritos anteriormente neste capítulo (Seção 6.4) e não será descrita aqui. Para muitas substâncias tóxicas, a distribuição do sangue para os tecidos é por simples difusão por um gradiente de concentração, bem como os princípios de absorção descritos anteriormente também se aplicam aqui.
O gradiente de concentração será influenciada pelo coeficiente de partição ou melhor, o rácio de concentrações tóxicas no sangue e tecidos. a massa de tecido e o fluxo sanguíneo também terá um efeito significativo na distribuição. Por exemplo, uma grande massa muscular pode resultar num aumento da distribuição de músculo, enquanto o fluxo de sangue para o tecido adiposo limitada ou osso pode limitar a distribuição. A relação entre o fluxo de sangue para a massa de tecido é também um indicador útil de quão bem o tecido é perfundido. Os tecidos bem perfundidos incluem fígado, rim e cérebro, e os baixos tecidos perfundidos incluem gordura e osso onde há uma eliminação lenta a partir desses tecidos. A distribuição inicial para os tecidos bem perfundidos (por exemplo, coração, cérebro) ocorre dentro dos primeiros poucos minutos, enquanto a entrega de droga para outros tecidos (por exemplo, gordura, pele) é mais lento.
Se a afinidade para o tecido alvo é elevada, então o produto químico ou irá acumular formar um depósito. A vantagem aqui é que, se esta é uma droga, não há necessidade de carregar -se o compartimento central para chegar ao local activo. No entanto, se o reservatório para o droga tem uma grande capacidade e enche-se rapidamente, de modo que altera a distribuição da droga que maiores quantidades de droga são necessários inicialmente para proporcionar uma terapêutica eficaz concentração no órgão-alvo. Se este for um tóxico, este pode ser um vantajosa característica como níveis tóxicos no local-alvo será reduzida. Em geral, lípido insolúvel tóxicos ficar principalmente nos fluidos intersticiais e de plasma, enquanto tóxicos solúveis em lípidos chegar a todos os compartimentos, e podem acumular-se em gordura. Existem numerosos exemplos de reservatórios celulares para substâncias tóxicas e medicamentos para distribuir. antibióticos tetraciclina tem um elevada afinidade para os tecidos ricos em cálcio no corpo. O osso pode tornar-se um reservatório para a libertação lenta de produtos químicos, tais como o chumbo, e efeitos podem ser crónica ou pode haver toxicidade aguda se o agente tóxico é subitamente liberada ou mobilizados a partir desses depósitos. O quinacrine droga antimalária acumula devido à intracelular reversível de ligação, e a concentração no fígado podem ser vários milhares de vezes maior que a do plasma. Outro fármaco antimalárico, cloroquina, tem uma elevada afinidade para a melanina, e esta droga pode ser absorvido pelos tecidos, tais como a retina, a qual é rica em grânulos de melanina, e pode causar retinite com uma overdose de drogas. pesticidas e substâncias tóxicas lipofílicos (por exemplo, PCBs) e gases solúveis em lípidos pode ser esperado a acumular-se em elevada concentração no tecido adiposo.
Existem barreiras anatômicas únicas que podem limitar a distribuição de substâncias tóxicas. UMA exemplo clássico de tal barreira é a única barreira sangue-cérebro (BBB), que pode limitar a distribuição de substâncias tóxicas no SNC e no fluido cerebrospinal. Tem três processos principais ou estruturas que mantêm concentrações de drogas ou tóxicos baixa em esta região: (1) A certificação, que consistem em endoteliais capilares e junções apertadas células gliais, rodeia as pré capilares, reduz filtração, e requer que o tóxico atravessar várias membranas, a fim de chegar ao CSF. (Note-se que as células endoteliais em outros órgãos pode ter poros intercelulares e vesículas pinocitótica.) (2) O transporte ativo sistemas no plexo coróide para permitir que o transporte de ácidos orgânicos e bases a partir da CSF em sangue. (3) O processo contínuo de produção CSF ​​nos ventrículos e drenagem venosa dilui continuamente concentrações tóxicas ou drogas. processos de doença como a meningite pode perturbar essa barreira e pode permitir a penetração de antibióticos (por exemplo, aminoglicósidos) que de outra forma não atravessam facilmente a barreira numa saudável Individual. Outras barreiras de tecido / sangue incluem próstata / sangue, testículos / sangue, e globo do olho / sangue, mas a inflamação ou infecção pode aumentar a permeabilidade das barreiras. Tóxicos podem atravessar a placenta principalmente por difusão simples, e este é mais facilmente conseguida se os tóxicos são (isto é, ácidos fracos ou bases não ionizada) solúvel em lípido. A visão de que a placenta é uma barreira para as drogas e substâncias tóxicas é impreciso. o feto é, pelo menos em certa medida, exposto a essencialmente todas as drogas, mesmo aqueles com baixo lípido solubilidade são tomadas pela mãe.
Como foi indicado anteriormente, o sistema circulatório e os componentes na corrente sanguínea são os principais responsáveis pelo transporte de substâncias tóxicas para os tecidos alvo ou reservatórios. Os eritrócitos e da linfa pode desempenhar um papel importante no transporte de substâncias tóxicas, mas em comparação com proteínas do plasma, o seu papel na distribuição de substâncias tóxicas, é relativamente pequena para a maioria das substâncias tóxicas. ligação às proteínas plasmáticas pode afetar a distribuição porque só o desacoplado
tóxico é livre ou disponível para difundir através das membranas celulares. Eles tóxico-proteína de ligação reação é reversível e obedece às leis da ação de massa:
Normalmente, o rácio de concentração no plasma não ligado (Cu) do tóxico para total de substâncias tóxicas concentração no plasma (C) é a fracção de droga não ligada, Fu, isto é,
O k1 e k2 constantes são as constantes de velocidade específicas para a associação e dissociação, respectivamente. A constante de associação Ka será a proporção K1 / K2, e, inversamente, a constante de dissociação, Kd será K2 / K1. As constantes e parâmetros são geralmente usados para descrever e, mais importante, para comparar a afinidade relativa de xenobióticos para proteínas do plasma.
A muitas proteínas circulantes, mas os envolvidos na xenobióticos de ligação incluem a albumina, a glicoproteína α1-ácida, lipoproteínas e globulinas. Uma vez que muitas substâncias tóxicas são lipofílicos, eles são susceptíveis de se ligarem a α- plasma e p-lipoproteínas. Existem essencialmente três classes de lipoproteínas, isto é, a lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Ferro e o cobre são conhecidos por interagir fortemente com
a transferrina globulinas de ligação a metais e ceruloplasmina, respectivamente. fármacos ácidos ligar-se principalmente a albumina, e as drogas são básicos principalmente ligado à glicoproteína α1-ácido e β-globulina. A albumina torna-se 50% de proteínas plasmáticas totais, e que reage com uma grande variedade de drogas e de substâncias tóxicas. A glicoproteína α1-ácido não tem o maior número de locais de ligação a albumina, mas tem um local de ligação de alta afinidade. A quantidade de fármaco tóxico que é ligado depende da concentração da droga livre, e a sua afinidade para os sítios de ligação, e a concentração de proteína. ligação às proteínas plasmáticas é não selectivo, e, portanto, tóxicos e drogas com características físico-químicas semelhantes podem competir uns com os outros e endógenos substâncias para sítios de ligação. A ligação a estas proteínas não evita, necessariamente, a substância tóxica de alcançar o local de acção, mas que retarda a taxa em que o agente tóxico atinge uma concentração suficiente para produzir um efeito toxicológico. Mais uma vez, isto está relacionado com o que fração do produto tóxico é livre ou não ligado (fu).
Tóxicos complexo com proteínas por vários mecanismos. A ligação covalente pode ter um efeito pronunciado sobre um organismo devido à modificação de um elemento essencial molécula, mas tal ligação é geralmente uma porção muito pequena da dose total. Porque as moléculas de ligação covalente dissociar-se muito lentamente, se em tudo, eles não são considerados ainda nesta discussão. No entanto, devemos reconhecer que essas interações são frequentemente associados com substâncias carcinogénicas. Não covalente ligação é de importância primordial para a distribuição, porque o tóxico ou ligando pode dissociar mais facilmente do que pode na ligação covalente. Em casos raros, a ligação não covalente pode ser tão estável que o tóxico permanece ligada durante semanas ou meses, e para todos os efeitos práticos, a ligação é equivalente a um covalente um. Tipos de interações que conduzem a não covalentes de ligação sob as condições fisiológicas adequadas incluem a ligação, ligação de hidrogénio, forças de van der Waals iônicos e interações hidrofóbicas. Existem, no entanto, alguns metais de transição que possuem constantes de associação e de dissociação elevada é lento.
Sabemos mais sobre as interacções ligando-proteína hoje por causa dos estudos de ligação numerosos proteína realizados com drogas. A principal diferença entre as drogas ea maioria das substâncias tóxicas é a frequente ionizability e alta solubilidade em água de drogas, em comparação com o não-ionizability e alta solubilidade em lipídeos de muitas substâncias tóxicas. Assim, a experiência com drogas constitui uma referência importante, mas que nem sempre pode ser relevante para outros compostos potencialmente tóxicos.
Variação de características químicas e físicas pode afetar a ligação aos componentes do plasma. A Tabela 6.4 mostra os resultados de estudos de ligação com um grupo de insecticidas com muito diferentes solubilidades em água e lípidos. A afinidade para albumina e lipoproteínas é inversamente relacionada com a solubilidade em água, embora a relação pode ser imperfeita. hidrocarbonetos clorados ligar fortemente à albumina, mas ainda mais fortemente para lipoproteínas. Organofosfatos fortemente lipofílicas ligam-se a ambos os grupos de proteínas, enquanto que os compostos solúveis em água mais ligar-se principalmente a albumina. Os compostos mais solúveis em água parecem ser transportados principalmente na fase aquosa. Clordecona (Kepone) tem características de separação que fazem com que se ligam no fígado, ao passo que DDE, o metabolito do DDT, as partições em depósitos gordos. Assim, as implicações toxicológicos para estes dois compostos podem ser bastante diferentes.
Embora altamente específico (alta afinidade, de baixa capacidade) ligação é mais comum com as drogas, os exemplos de ligação para substâncias tóxicas específicas parecem menos comum. Parece provável que baixa afinidade, ligação de alta capacidade descreve a maioria dos casos de ligação de substâncias tóxicas. O número de locais de ligação só pode ser estimada, muitas vezes com um erro considerável, porque à natureza não específica da interacção. O número de moléculas de ligando ou tóxicas ligadas por molécula de proteína, e o número máximo de locais de ligação, n, definir o capacidade definitivo da proteína. Outra consideração é a afinidade de ligação de ligação (ou 1 / Kdiss). Se a proteína tem apenas um sítio de ligação para 
a substância tóxica, um valor único, ligação, descreve a força da interacção. Normalmente, mais de um local de ligação está presente, cada local tendo a sua ligação intrínseca constante, K1, K2,. . . , Kn. Raramente se encontra um caso em que k1 = k2 =. . . = Kn, onde um único valor descreveria a afinidade
constante em todos os sites. Isto é especialmente verdadeiro quando hidrofóbica de ligação e de van der Waals contribuir para a ligação não específica, de baixa afinidade. Obviamente, a natureza química do local de ligação é de importância crítica na determinação da ligação. A estrutura tridimensional molecular do local de ligação, o ambiente da proteína, a localização geral na molécula total de proteínas, e efeitos alostéricos são todos os factores vinculativo que influência. Estudos com substâncias tóxicas, e até mesmo mais extensos estudos com drogas, têm proporcionado uma elucidação adequada desses fatores. Vinculativo parece ser demasiado complexo um fenômeno a ser descrito com precisão por qualquer um conjunto de equações.
Existem muitos métodos para a análise de ligação, mas o equilíbrio de diálise é o mais amplamente utilizado. Mais uma vez, o foco desses estudos é o de determinar a percentagem de tóxico ligado, o número de locais de ligação (n), e a constante de afinidade (Ka). Os exemplos aqui apresentados são muito simplificada para evitar a confusão indevida engendrada por um assunto muito complexo.
Tóxico complexos proteicos que utilizam ligações relativamente fracas (energias da ordem de ligações de hidrogénio ou menos) facilmente associar e dissociam a temperaturas fisiológicas, ea lei da ação das massas se aplica ao equilíbrio termodinâmico: 
onde Kbinding é a constante de equilíbrio de associação, [TP] é a concentração molar de complexo proteína-tóxico, [t] é a concentração molar do agente tóxico livre, e [P] é a concentração molar de proteína livre. Esta equação não descreve o local de ligação do (s) ou a afinidade de ligação. Para incorporar esses parâmetros e estimar a extensão da ligação, tramas double-recíprocas de 1 / [TP] versus 1 / [T] pode ser usado para testar a especificidade de ligação. O / [TP] termo 1 também pode ser interpretado como moles de albumina por moles de substância tóxica. A inclinação da linha reta é igual a 1 / NKA e a intercepção de esta linha com o eixo x é igual a -Ka. linhas de regressão que passa pela origem implica ligação infinito, e a validade do cálculo de uma constante de afinidade nestas circunstâncias é questionável. A Figura 6.10 ilustra um caso com quatro pesticidas, e o inserto ilustra a baixa afinidade, "unsaturable" natureza da ligação neste exemplo.
As duas classes de substâncias tóxicas, as interacções proteína-encontradas pode ser definida como (1), alta afinidade específica, baixa capacidade, e (2) não específica, baixa afinidade, de alta capacidade.
A elevada afinidade termo implica uma constante de afinidade (Binding) da ordem de 108 M-1, ao passo que implica uma baixa afinidade concentrações de 104 M-1. Não específica, a ligação de baixa afinidade é provavelmente mais uma característica dos compostos não polares, embora a maioria dos casos não são tão extremo como o mostrado na Figura 6.10.
Uma alternativa e tratamento bem-aceito para estudos de ligação é a equação Scatchard especialmente em situações de ligação de alta afinidade:
que é simplificado para as estimativas gráficos para
onde ν é os moles de ligando (tóxico)
ligado por mole de proteína, [t] é a concentração de tóxico livre, k é a constante de afinidade intrínseca, e n é o número de locais que exibem tais afinidade. Quando ν [T] é apresentada contra ν, uma linha reta é obtida
Se apenas uma classe de sítios de ligação é evidente. A inclinação é -k, e a intercepção no eixo dos ν torna-se N (número de sítios de ligação). Se mais de uma classe de sítios ocorre
(Provavelmente a situação mais comum para as substâncias tóxicas), uma curva é obtida a partir do qual podem ser obtidas as constantes. Isto é ilustrado na Figura 6.10b, para o qual os dados mostram não uma, mas duas espécies de sítios de ligação: um com baixa capacidade, mas de alta afinidade, e outro com cerca de três vezes a capacidade, mas menos afinidade. programas de computador utilizados vulgarmente geralmente resolver tais dados através da determinação de uma linha para a ligação específica e uma linha para a ligação não específica, sendo esta última uma média de várias soluções possíveis.
Quando hidrofóbica de ligação de lípidos ocorre tóxicos, como é o caso de muitos contaminantes ambientais, de ligação, provavelmente, não se limita a um único tipo de plasma proteína. Por exemplo, a ligação do DDT hidrocarboneto clorado é mais forte para lipoproteínas e albumina, mas outras proteínas são responsáveis por uma parte significativa do transporte em geral. Resultados semelhantes foram observados para vários compostos com um intervalo de Propriedades físico-químicas.
A presença de um outro agente tóxico e / ou medicamento que se pode ligar no mesmo local também pode aumentar a quantidade de droga livre ou não ligada. Este é um exemplo da interacção droga que pode ter graves consequências toxicológicos ou farmacológicos. Em geral, as concentrações estão ligados quando menos de 90% das concentrações plasmáticas totais, plasma ligação da proteína de pequena relevância clínica. ligação às proteínas plasmáticas torna-se importante quando é mais do que 90%. Por exemplo, se um tóxico é de 99% às proteínas plasmáticas, em seguida, 1% é livre, mas se há interação tóxico (obrigatório por exemplo, competitivo) que resulta em 94% de ligação, 6% agora está livre. Note-se que devido a esta interacção, a quantidade de substância tóxica disponíveis para causar uma resposta toxicológica aumentou seis vezes. Tal situação pode resultar em toxicidade aguda grave. Extensa ligação de proteína do plasma pode influenciar a depuração renal se a filtração glomerular é o principal processo de eliminação nos rins, mas não se é por secreção activa nos rins. A ligação também pode afectar eliminação da droga, se a relação de extracção (ER) no fígado é baixo, mas não se o ER é elevado para que substâncias tóxicas. A ligação às proteínas do plasma pode variar entre e dentro das classes químicas, e também é específico da espécie. 
Por exemplo, os seres humanos tendem a se ligar drogas ácidas mais amplamente do que outras espécies.
Existem várias outras variáveis que podem alterar as concentrações de proteína de plasma. Estes incluem a desnutrição, gravidez, câncer, abcesso do fígado, doença renal, e pode envelhecer reduzir a albumina de soro. Além disso concentrações α1-glicoproteína podem aumentar com a idade, inflamação, infecção, obesidade, insuficiência renal, e stress. Pequenas mudanças na temperatura do corpo ou alterações no equilíbrio ácido-base pode alterar características químicas de ligação às proteínas. Embora a terminação de drogas ou efeito tóxico é geralmente por biotransformação e excreção, pode também ser associado com a redistribuição do seu local de acção em outros tecidos. O exemplo clássico é quando fármacos altamente solúveis em lípidos ou substâncias tóxicas que actuam sobre o cérebro ou o sistema cardiovascular são administrados por via intravenosa ou por inalação.
O volume de distribuição (Vd)
Normalmente, depois de um tóxico ou droga é absorvida ele pode ser distribuído em vários compartimentos dos fluidos fisiológicos. A água corporal total representa 57% da massa corporal total (0,57 L / kg) (Tabela 6.5). O plasma, fluido intersticial, fluido extracelular, fluido intracelular e representam cerca de 5, 17, 22, e 35% de peso corporal, respectivamente. O fluido extracelular compreende o plasma do sangue, fluido intersticial, e da linfa. fluido intracelular inclui
a soma dos conteúdos de fluido entre todas as células no corpo. Há também fluido intracelular que representa 2% de peso corporal, e isto inclui cefalorraquidiano, intra-ocular, do peritoneu pleural, e fluidos sinoviais e secreções digestivas. A gordura é cerca de 20% do peso corporal, enquanto que o conteúdo em GIT monogástricos fazer-se uma% de peso corporal, e em ruminantes, pode constituir 15% do peso corporal. Sua por vezes útil para quantificar o quão bem uma droga ou substância tóxica é distribuído para estes vários compartimentos de fluido, e, neste contexto, o volume aparente de distribuição pode ser um parâmetro útil. O volume aparente de distribuição, Vd, é definida como a volume de fluido necessário para conter a quantidade total de A, de fármaco no corpo, na mesma concentração que a presente no plasma, Cp,
Em geral, o Vd para um fármaco é de certa forma descritiva do seu padrão de distribuição no corpo. Por exemplo, drogas ou substâncias tóxicas com valores relativamente pequenos Vd pode ser confinada ao plasma como a difusão através da parede capilar é limitada. Tem outras substâncias tóxicas que têm um pouco maior Vd (e.g., 0,23 l / kg), e estas substâncias tóxicas pode ser distribuído no compartimento extracelular. Isto inclui diversos compostos polares (Por exemplo, tubocurarina, gentamicina, Vd = 0,2-0,4 L / kg). Estas substâncias tóxicas não pode prontamente entrar nas células devido à sua baixa solubilidade em lípidos. Se o Vd para algumas destas tóxicos é em excesso do valor teórico, isto pode ser devido a grau limitado de penetração nas células ou a partir do compartimento extravascular. Finalmente há muitos tóxicos distribuídos por todo o corpo água (Vd ≥ 0,55 L / kg) que podem ter Vd valores muito maior do que para a água total do corpo. Esta distribuição é alcançada pela tóxicos relativamente lípido-solúveis e os medicamentos que as membranas celulares prontamente cruzadas (por exemplo, etanol, o diazepam; Vd = 1-2 L / kg). A ligação do agente tóxico em qualquer local fora do compartimento do plasma, bem como particionamento em gordura corporal, pode aumentar para além do Vd valor absoluto para água corporal total. Em geral, substâncias tóxicas com um grande Vd pode até mesmo chegar o cérebro, feto, e outros compartimentos intracelular. Em geral, substâncias tóxicas, com grande Vd são uma consequência da ligação extensa de tecido. O leitor deve estar ciente de que nós estamos falando de tecidos de ligação e de ligação não proteína plasmática onde a distribuição é limitada ao plasma por razões óbvias.
A fracção de agente tóxico localizado no plasma é dependente de se o agente tóxico se liga tanto a componentes do tecido e do plasma. vinculativo Plasma pode ser medido diretamente, mas que não envolve tecidos. Pode, no entanto, ser inferida a partir da seguinte relação:
Quantidade no corpo = quantidade no plasma + montante fora de plasma
onde Vd é o volume de distribuição aparente, Vp do volume de plasma, VTW o volume aparente de tecido, e a concentração CTW tecido. Se a equação anterior é dividida por C, torna-se agora
Lembre-se que fu = Cu / C ocorre com plasma, e também que a fracção livre nos tecidos é Fut = Cut / CTW.
Supondo que no equilíbrio que a concentração não ligado no tecido e plasma são iguais, então deixamos a proporção de fu / Fut substituir CTW / C e determinar o volume de distribuição do seguinte modo:
É possível prever o que acontece quando a Vd Fu ou Fut alterações como resultado de processos fisiológicos ou doença no corpo que modifica as concentrações de plasma e / ou proteína de tecido. Por exemplo, Vd pode aumentar com o aumento de substâncias tóxicas não ligado no plasma ou