DIPIRONA - TOXICOLOGIA

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DIPIRONA
Em 1883 extraiu-se o primeiro derivado pirazolônico chamado de antipirina e, após modificações moleculares, suas ações antipirética e analgésica foram melhoradas, formando a molécula propilfenazona, que posteriormente deu origem a aminopirina e, devido a ação similar aos salicilatos, foi introduzida no mercado. 
A dipirona (metamizol) é um derivado pirazolônico (antipirina) sintetizado pela primeira vez na Alemanha pela Hoechst AG em 1920 e teve seu início de comercialização em 1922 com o nome de Novalgina (Lucchetti et al., 2010). Seus principais efeitos são o antitérmico e o analgésico. Há evidências que quando administrada por via venosa, ocasiona efeito antitérmico mais intenso que o paracetamol. Entretanto, a dipirona é proibida em diversos países devido à incidência de agranulocitose e existem grandes divergências quanto ao seu uso racional, sua real segurança e os possíveis riscos que pode causar. 
O mecanismo de ação analgésico da dipirona está ligado à inibição em nível periférico da síntese das prostaglandinas, impedindo, dessa forma, a sensibilização dos algioreceptores. Entretanto, no caso da dipirona, sua ação também é demonstrável no bloqueio da percepção dolorosa do tálamo. Além do mais, a ação da dipirona sobre prostaglandinas é qualitativamente diferente da do ácido acetilsalicílico, o que explica a sua melhor tolerabilidade gastrintestinal. Nos estados febris, a atividade antitérmica da dipirona se processa através de um efeito inibitório sobre os centros termorreguladores, promovendo em nível central uma normalização da produção de calor.
Galati et al. (2002) hipotetizaram que anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo a dipirona, são oxidados por peroxidases para formar radicais pró-oxidantes, que oxidam glutationa, ascorbato ou NADH, gerando, assim, espécies reativas de oxigênio. Assim, a toxicidade gastrintestinal e a injúria de medula óssea e fígado podem ser iniciadas por esses radicais ou estresse oxidativo causados pelo metabolismo dessas drogas, catalisados pela peroxidase.
Neste contexto, relatando sobre o uso pediátrico de antitérmicos, Kolberg (1990) considera que entre todas as drogas analgésicas antitérmicas a dipirona é a que possui o menor potencial de toxicidade, considerando que a possibilidade de agranulocitose alérgica, anunciada frequentemente, foi grandemente exagerada e não constitui uma ameaça em pacientes jovens. 
A agranulocitose induzida por medicamentos é uma reação idiossincrática de base imunológica (HEDENMALM e SPIGSET, 2002). É uma reação adversa grave que pode ser produzida por inúmeros fármacos, incluindo dipirona (TAVARES, 2012). A definição pode variar de acordo com o autor, sendo que um estudo multidisciplinar do tipo caso-controle em Boston (1980-1984) definiu agranulocitose como uma contagem de granulócitos inferior a 500 elementos/mm3 e/ou uma contagem de leucócitos inferior ou igual a 3000 elementos/mm3 em dois hemogramas consecutivos de pacientes maiores de dois anos. 
Todavia outras discrasias sanguíneas como a anemia aplástica que se caracteriza pela incapacidade da medula óssea em produzir as células sanguíneas (hemácias, leucócitos e plaquetas) e trombocitopenia, também podem ocorrer como reação adversa. Se excluem doenças sistêmicas autoimunes, neoplasias e tratamento com radioquimioterapia (BRANCHERO e GIACHETTO, 2002).
Devido à falta de consenso mundial sobre o consumo seguro da dipirona, a AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA), realizou um debate conhecido como “Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”, a fim de esclarecer os aspectos de segurança do fármaco, no entanto, verificou-se que a incidência de agranulocitose relacionada ao uso deste medicamento foi baixa, dessa forma, manteve-se o seu status de venda livre no Brasil (ANVISA, 2001).
Segundo um estudo realizado em 2005, a dipirona ocupa o 4º lugar na etiologia da agranulocitose, depois de ticlopidina, clozapina e metamizol. A ocorrência de aplasia medular é rara no uso intensivo de dipirona (Lucchetti et al., 2010).
TOXICOCINÉTICA
No corpo humano, a dipirona é rapidamente hidrolisada para o composto 4-metilaminoantipirina (4- MAA), o qual é em seguida metabolizado para os compostos 4-formilaminoantipirina (4-FAA) e 4- aminoantipirina (4-AA), sendo este último acetilado para o produto 4-acetilaminoantipirina (4-AAA). Aproximadamente 60 % da dose de dipirona administrada é excretada através da urina na forma dos quatro metabólitos anteriormente citados (ERGÜN et al., 2004).
· Utilizando-se a dipirona por via oral, a absorção se dá pelo trato gastrintestinal;
· Níveis plasmáticos são obtidos rapidamente;
· Taxa de ligação ás proteínas plasmática: 58%
· O volume de distribuição do MAA é de cerca de 1,15 L / kg de massa corporal magra
· Biotransformação: hepática;
· Excreção: renal.
TOXICODINÂMICA
· ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS
· Agranulocitose grave: diminuição na contagem de granulócitos (basófilos, eosinófilos e neutrófilos), sendo precedida de febre, mal-estar, faringite e ulcerações na boca;
· Leucopenia, trombocitopenia e anemia aplástica.
· ALTERAÇÕES DÉRMICAS
· Síndrome Stevens Johnson;
· Urticária.
· Ocorrem ocasionalmente erupções fixadas e raramente exantema
· ALTERAÇÕES SISTEMA NERVOSO CENTRAL
· A administração venosa rápida pode causar queda da pressão sangüínea proporcional às doses administradas ou em pacientes com pressão arterial baixa (podendo progredir para choque).
· Vertigens, sonolência, coma, convulsões e arritmias cardíacas.
· GESTAÇÃO
· Não utilizar no último trimestre (possibilidade de fechamento prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais, devido ao prejuízo da agregação plaquetária da mãe e do recém-nascido).
· SUPERDOSAGENS
· Ocorrem várias reações como: náuseas, vômito, dor abdominal, deficiência /insuficiência aguda dos rins; mais raramente, sintomas do SNC (vertigem, sonolência, coma, convulsões) e do sistema cardiovascular (queda da pressão arterial até o choque, taquiarritmias cardíacas.)
· A excreção de um metabólito inofensivo (ácido rubazônico) pode provocar coloração avermelhada na urina.
· A dipirona pode causar vasculite, que clinicamente se apresenta como síndrome de choque, de início agudo ou demorado e de difícil recuperação. Nessa reação, a reposição de volume e a administração de vasopressores falham na elevação da pressão arterial em razão da destruição das células endoteliais vasculares, decorrente da vasculite por hipersensibilidade induzida por dipirona.
INTOXICAÇÃO AGUDA
· Na intoxicação aguda, decorrente de uma dose excessiva, observa-se acidose metabólica, que pode progredir para hipotensão arterial, oligúria, choque e coma.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
· Idenficação de agranulocitose, trombocitopenia e sedimentação eritrocitária em amostras sanguíneas.
TRATAMENTO	
· Não existe antídoto específico;
· Em caso de administração recente, deve-se limitar a absorção sistêmica adicional do princípio ativo por meio de procedimentos primários de desintoxicação, como lavagem gástrica ou aqueles que reduzem a absorção (ex. carvão ativado). O principal metabólito da dipirona (4-N-metilaminoantipirina) pode ser eliminado por hemodiálise, hemofiltração, hemoperfusão ou filtração plasmática;
· Como medidas clínicas deve-se interromper o tratamento com a Dipirona e realizar contagem de células sanguíneas (incluindo contagem diferencial de leucócitos), e instituir tratamento com antibióticos, corticosteroides e estimuladores de colônias granulocíticas. (VALE, 2006).
REFERÊNCIAS
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona, Brasília, 24 jul. 2001
BANCHERO, P.; GIACHETTO, G. Agranulocitose induzida por medicamentos. Arch. Pediatr. Urug., vol.73, n.2, p.74-77, 2002. 
ERGÜN, H., FRATTARELLI, D.A.C., ARANDA, J.V. Characterization of the role of physicochemical factors on the hydrolysis of dipyrone. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, v. 35, p. 479– 487, mai. 2004
GALATI, G. et al. Atividade pró-oxidante e efeitoscelulares dos radicais fenóxi dos flavonóides da dieta e outros polifenóis. Toxicology, v.1, n. 177, p. 91-104, 2002.
HEDENMALM, K.; SPIGSET, O. Agranulocitose e outras discrasias sangüíneas associadas à dipirona (metamizol). European Journal Pharmacology,v.58, p. 265- 274, 2002. 
KOLLBERG, H. Uso pediátrico de analgésico dinâmico não-narcótico. World Conference On Clinical Pharma cology And Therapeutics, Stockholm, 1990.
LUCCHETTI G, GRANERO AL, ALMEIDA LGC, BATTISTELLA VM. Pancitopenia associada ao uso de dipirona: relato de caso. Rev. Bras. Clin. Med. 8: 72-76, 2010.
TAVARES, T. I. A. Riscos e benefícios dos anti-inflamatórios não-esteroidais inibidores seletivos da COX-2. 2012. 95 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Fernando Pessoa, Portugal, Porto, 2012
Vale N. Desmistificando o Uso da Dipirona. In: Cavalcanti Il, Cantinho FAF, Assad A. Medicina Perioperatória. Rio de 76 Lucchetti G, Granero AL, Almeida LGC e col. Janeiro: Sociedade de Anestesiologia do Estado do Rio de Janeiro, 2006;126:1356.