Revisão Fisiologia Tireoide

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Revisão Fisiologia Tireoide
Hormônios Tireoidianos
· A tireoide é uma glândula endócrina em par (2) que se localiza logo abaixo da laringe, nas partes antero-laterais da traqueia. Ela é responsável por secretar a tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4), ambos responsável por aumentar o metabolismo basal, sendo regulados pelo hormônio TSH da adenohipófise.
· A tireoide tbm secreta calcitonina importante pro metabolismo do cálcio
Síntese, Secreção e transporte dos hormônios tireoidianos
· A tireóide é uma glândula que tem morfologia microscópica em forma de folículos (bolsas, cavidades) em que dentro dessas cavidades temos líquido proteíco (colóide composto na maioria por tireoglobulina) e a parede desses folículos é compostos por células epiteliais cubóides (Tireócitos, são os que produzem os hormônios tireodianos), as quais são as responsáveis por secretar e produzir esse colóide. Além dos tireócitos temos outro tipo celular que se distribui esparsamente na glândula, são as células C (células parafoliculares), responsáveis por produzir calcitonina (diminui cálcio plasmático).
· Para a produção e secreção da tireoglobulina é necessário ingerir iodo pela dieta, na dosagem de 1 mg/semana. Assim que esse iodo é ingerido ele é absorvido no T.G.I e passa pro sangue chegando nas células epiteliais cubóides da tireóide, sendo usado para síntese dos hormônios tireoidianos. 
· Síntese e armazenamento: Passos:
a) Captação de iodeto: É o processo que consiste na entrada de iodeto nas células epiteliais cuboides da tireoide. Para isso tem a bomba de iodeto, chamada de simporte de sódio-iodeto (NIS), que é um cotransportador de sódio-iodeto (Na+/I-, sendo um transporte ativo secundário), utilizando o gradiante de concentração criado pela bomba de sódio-potássio. O hormônio regulador TSH tem capacidade de estimular a bomba de iodeto, aumentando a síntese de T3 e T4. 
b) Iodeto deve atingir o lúmen folicular: Para isso ele é transportado na membrana apical por uma contratransportadora de cloreto-iodeto (cloreto entra, iodeto saí), a qual se chama pendrina. 
c) Secreção de tireoglobulina, oxidação do iodeto e iodização da tirosina: O próximo passo envolve na célula secretar uma proteína que contém diversos aminoácidos de tirosina, chamada de tireoglobulina. Esses aminoácidos de tirosina são capazes de se ligar ao iodo em sua forma oxidada, produzindo os precursores do T3 e T4. Entretanto, para essa ligação ocorrer o iodo precisa ser oxidado e, mesmo que esteja oxidado, a reação é lenta. Aí entra a ação da enzima peroxidase tireoidiana (tireoperoxidase), a qual promove a oxidação do iodeto à iodo nascente (I0) e também acelera a reação da junção desse iodo oxidado às tirosinas da proteína tireoglobulina. Esse processo de iodização da tirosina (junção de iodo oxidado com tirosinas da proteína tireoglobulina) é também chamado de organificação da tireoglobulina. Essa organificação ocorre já logo que as tireoglobulinas vão sendo secretadas pro lúmen do folículo, ai já vão sendo “atacadas” pelos iodos. Assim que vai ocorrendo a iodização vão sendo formados os compostos intermidiários do T3 e T4. Temos a formação primeiro da monoiodotirosina¸ depois + 1 iodo é aclopado e forma-se di-iodotirosina. Essas 2 moléculas se combinam entre si e formam os T3 e T4. A junção de monoiodotirosina + di-iodotirosina forma tri-iodotironina (T3). A junção de di-iodotirosina + di-iodotirosina forma tiroxina (T4, que pode ser considerado um pró-hormônio, sendo o T3 a forma ativa). Pode ocorrer também formação do chamado T3 reverso que consiste em uma molécula de T3 que possui uma molécula de iodo em local diferente no arranjo molecular. Esse T3 reverso não tem funcionalidade em humanos. 
d) Armazenamento da tireoglobulina: A tireoide tem capacidade de armazenar as tireoglobulinas “carregadas” com hormônios T3 e T4 no lúmen dos folículos, sendo capaz de estocar hormônios suficientes para os próximos 2-3 meses. É importante lembrar que do total de hormônios produzidos, 93% corresponde à T4 e somente 7% à T3. Cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 30 moléculas de tiroxina e 2 de tri-iodotironina e a maioria das tirosinas da tireoglobulina (3/4 delas) permanecem nas formas precursoras (mono e di-iodotirosina). 
· Liberação de T3 e T4: A liberação consiste em ocorrer primeiro a pinocitose (por meio do receptor megalina) das moléculas de tireoglobulinas para o interior das células epitelais cubóides. Depois disso, essa tireoglobulina fica em uma vesícula que se funde com vesículas lisossômicas da célula, formando uma vesícula digestiva, em que se começa a clivar a tireglobulina liberando T3 e T4 livre, os quais se difundem pela membrana basal para os capilares. Já as formas precursoras são tbm clivadas pela enzima deiodinase (fazendo a desiodização da tirosina) e o iodo é reciclado para formar novos hormônios tireoidianos. Após a liberação na corrente sanguínea, 93% corresponde à T4 e 7% a T3, entretanto, após alguns dias, quando o T4 entra nas células, a maioria dele é convertido em T3, por isso ele é considerado um pró-hormônio. Logo, o hormônio efetivamente utilizado pelos tecidos é o T3, cerca de 35 microgramas diários.
· Transporte de T4 e T3 pros tecidos: Elas são transportadas por meio de proteínas plasmática (somente 0,03% T4 e 0,3% T3 circulam livremente), sendo a maioria pela globulina ligadora de tiroxina. O hormônios tireoidianos possuem alta afinidade pela proteína plasmática, assim suas liberações pros tecidos é lenta (para liberar 50% do T4 plasmático demora 6 dias e do T3 demora 1 dia). Aí, assim que são liberados elas entram na célula alvo e lá dentro se ligam novamente à proteínas intracelulares e vão sendo liberadas lentamente conforme são usadas. Com isso, percebe-se que a meia-vida desses hormônios é longa, sendo que demoram “fazer” efeito, sendo que a T4 demora 2-3 dias para começar o efeito e a T3 6-12 horas.
Efeito Fisiológico Geral
· Assim que os homônios tireoidianos entram na célula, a grande parte do T4 é desiodado e convertido em T3, já que os receptores intracelulares tem mto mais afinidade pro T3 do que pro T4. Assim, várias moléculas de T3 adentram no núcleo celular e se ligam a seus receptores (Receptores Tireóideos, TR, que são heterodímeros, estando junto com receptores de retinóide X) os quais estão próximos/aderidos nas fitas de DNA. Assim que ocorre a ligação no receptor, esse inicia um processo de ativação de genes específicos e começa a transcrição gênica, produzindo RNAm pros genes expressados e produzindo proteínas que aumentam de forma generalizada a atividade metabólica funcional de todo o organismo. É por via gênomica que o T3 e T4 promovem seus efeitos. 
· Os hormônios tireoidanos também possuem uma via não genômica, em que eles vão provocar efeitos mais rápidos, só que menos intensos, por meio de regulação de canais iônicos e fosforilação oxidativa por meio de estímulo direto das mitocôndrias.
· Efeitos gerais: Os hormônios tireoidianos vão basicamente aumentar o metabolismo basal da pessoa em até 60-100% do normal, por: aumentar mitocôndrias em tamanho e número e aumentar transcrição de enzimas metabólicas e estimular suas atividades (principalmente bombas ATPase, como bomba Sódio-Potássio), estimular secreção de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e receptores para elas também, receptores adrenérgicos). Assim, ocorre gasto muito maior de ATP pela pessoa. 
Efeitos específicos
· Desenvolvimento cerebral: Eles contribuem com a maturação do encéfalo durante o período fetal, sendo que a falta deles nessa época provoca retardos mentais pro resto da vida. Fetos que são acometidos por hipotireodismo tem o chamado cretinismo, caracterizado por retardo mental grave, baixa estatura e desenvolvimento físico prejudicado. Algumas regiões África, Ásia e América do Sul apresentam um cretismo endêmico nas crianças por falta de consumo de iodo pelas mães.
· Crescimento: Eles provocam aceleramento do crescimento na criança, podendo fazer com que as epífises se calcifiquem antes
da hora tbm, fazendo a criança crescer mais rápido só que atingir um tamanho menor a longo prazo.
· Estímulo do metabolismo de carboidratos: Eles estimulam metabolismo de carbo de forma geral, aumentando: captação glicose, glicólise, gliconeogênese, absorção T.G.I, secreção de insulina. Ou seja, estimulam tanto a quebra como a formação de glicose. 
· Estímulo do metabolismo de lipídeos e colesterol: Eles acentuam muito a lipólise (quebra de triglicerídeos) e beta-oxidação, provocando perca de gordura e também acúmulo de ác. Graxos livres no plasma para serem oxidados. Já em relação às lipoproteínas e triglicerídeos, ocorre grande redução deles no plasma, pois os hormônios tireoidianos provocam um aumento de receptores de lipoproteínas nos hepatócitos, acentuando o seu papel de fazer a retirada das lipoproteínas sanguíneas (reciclagem), sendo que essas lipoproteínas e triglecerídeos captados pelos hepatócitos são lançados na bile, sendo então excretados nas fezes.
· Aumento do uso de vitaminas: Pois o aumento da produção e ação das enzimas, provoca também maior consumo de vitaminas pois grande parte delas são cofatores enzimáticos. Assim, pode ocorrer uma hipovitaminose caso tenha-se muito hormônio tireoidiano. 
· Redução do peso corporal: Depende muito da dieta da pessoa, mas devido ao aumento do metabolismo, geralmente ocorre redução do peso corporal.
· Efeitos sobre sistema cardiovascular: Ocorre os efeitos por aumento produção de adrenalina/noradrenalina, com aumento expressão de receptores B-adrenérgicos. Além disso ocorre aumento da atividades das bombas ATPase responsáveis pela captação cálcio pelo miocárdio, aumentando a contratilidade. 
a) Aumento do débito cardíaco e fluxo sanguíneo: Ocorre vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo, aumentando também o débito cardíaco (mecanismo frank-starling), justamente para suprir os tecidos corporais que estão em intensa atividade. 
b) Aumento da frequência cardíaca: Os hormônios tireoidianos estimulam diretamente a excitabilidade cardíaca, provocando aumento da frequência cardíaca, que também é aumentada por aumento do débito cardíaco.
c) Aumento força cardíaca: É o que causa o aumento do débito, sendo que essa força aumenta pelo mecanismo de frank-starling, já que chega mais sangue devido ao aumento do fluxo sanguíneo.
d) Aumento da P.A: Ocorre aumento da pressão sistólica e diminuição da diastólica, levando a um aumento da pressão de pulso.
· Aumento da respiração: Ocorre aumento da frequência respiratória, para que mais oxigênio seja disponível pro metabolismo acelerado, e para que se retire o excesso de CO2 produzido pelo metabolismo acelerado.
· Aumento da atividade do T.G.I: Ocorre maior secreção de enzimas digestivas, como também aumento da motilidade gastrointestinal. Por isso que hipertireodismo causa diarréia e o hipotireodismo causa constipação.
· Aumento excitação do S.N.C: Pessoa com nível alto hormônios tireoidianos apresentam ansiedade e nervosismo. Isso provoca também um certo grau de tremor muscular, por estímulo excessivo nas sinapses e junções mioneurais. 
· Aumento da velocidade de contração: Os músculos se contraem e relação mais rapidamente. 
· Diminuição do sono: A pessoa com metabolismo muito ativo e com alto estímulo das sinapses devido aos hormônios tireoidianos, tem seu sono diminuído e dificultado. Mas, fica com sensação de cansaço o tempo todo. 
· Aumento da atividade de outras glândulas endócrinas: É uma forma de compensar os efeitos do metabolismo aumentado, por exemplo: ocorre grande estímulo de insulina pois está ocorrendo quebra de mta glicose.
· Efeitos sobre as gônadas: Os homens com disfunção de hormônios tireodianos apresentam impotência ou queda de libído. Já as mulheres apresentam desrregulação do ciclo menstrual, amenorréia, polimenorreia, menorragia... Não se sabe exatamente a função específica que vai causar, mas níveis anormais desses hormônios levam a disfunção gonadal.
Regulação da secreção de T3 e T4
· O controle é por meio de feedback, envolvendo o eixo hipotálamo-adenohipófise-tireioide. O hipotálamo possui neurônios capazes de secretar hormônios que serão direcionados para a adenohipófise através do chamado sistema porta hipotalâmico-hipofisário, que consiste em vasos sanguíneos que conectam o hipotálamo com a adenohipófise, carreando os hormônios produzidos no hipotálamo para hipófise, assim como servindo para levar hormônios produzidos na hipófise pro hipotálamo por fluxo retrógado (permitindo o feedback de alça-curta que hipófise causa no hipotálamo)
· O TRH (hormônio liberador de tireotropina) é produzido no hipotálamo e levado até a adenohipófise, estimulando o aumento da liberação de TSH por ela através de sinalização intracelular que o TRH causa ao se ligar em seu receptor nas células secretoras da adenohipófise.
· O TSH (tireotropina) é responsável por atuar nas células epiteliais cubóides da tireoide, se ligando à receptores nelas e provocando uma sinalização celular via AMPc, aumentando a secreção de T3 e T4, através de:
a) Aumento da clivagem das tireoglobulinas: provoca maior liberação de T3 e T4 que já estavam armazenados nas tireoglobulinas, diminuindo a concentração de tireoglobulinas no lúmen folicular e aumentando a secreção de T3 e T4 na corrente sanguínea.
b) Aumento da atividade da bomba de iodeto: Provoca maior entrada de iodo dentro das células epiteliais cubóides, permitindo maior produção de tireoglobulinas com T3 e T4 armazenados nelas. 
c) Aumento da iodização da tirosina: Aumenta a organificação. 
d) Aumento do tamanho, número e atividade das células epiteliais cubóides.
· O T3 e T4 por sua vez tem capacidade realizar feedback com adenohipófise e hipotálamo, inibindo-os quando estão em alta concentração e estimulando-os em baixa concentração. 
· Efeitos externos que interferem na regulação: A exposição ao frio causa aumento da liberação de TRH, justamente para aumentar o metabolismo e fornecer maior temperatura corporal para a pessoa conseguir suportar o frio. Estados de estresse e ansiedade diminuem liberação de TRH, pois nesses estados a pessoa já se encontra com metabolismo acelerado, aí se reduz para tentar compensar. Caso a pessoa tenha alta ingestão de iodo, ocorre aumento da concentração de iodeto no lúmen folicular e isso inibe a ação da bomba de iodeto (NIS) e da tireoperoxidase, levando a uma diminuição da secreção de T3 e T4 (É o chamado efeito Wolff-Chaikoff). Caso a pessoa tenha baixa ingestão ocorre o oposto e assim produz mais T3 e T4. Entretanto, caso a pessoa tenha uma ingesta muito alta de iodo, pode ocorrer uma supressão muito grande da NIS e da tireoperoxidase que leva a pessoa a um quadro de hipotireodismo. 
Lembrar que têm o feedback de alça-curta tbm que não foi representado na imagem, no qual a hipófise modula tbm o hipotálamo.