Imunidade Inata

Prévia do material em texto

INATA
IMUNIDADE
Defesas físicas e químicas nas barreiras epiteliais, como
a pele e os revestimentos (gastrointestinais e
respiratório), bloqueando a entrada de patógenos;
Reações iniciais aos microorganismos que servem para
prevenir, controlar ou eliminar ainfecção do hospedeiro
por muitos patógenos; 
Estimulam resposta imunes adaptativas e podem
influenciar a natureza dessas respostas, para torna-las
otimamente efetivas contra diferentes tipo de
microorganismos;
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Mecanismo de defesa sempre presentes, prontos para
combater microorganismos e outros agressores.
Elimina as células danificas e inicia o processo de reparo
tecidual;
Inflamação e defesa antiviral.
Resposta rápida
Dispensa exposição prévia
Pouca ou nenhuma memória
 
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
O sistema imune inato reconhece as estruturas moleculares
produzidas por patógenos microbianos.
PAMPs - Pathogen-associated molecular patterns
Padrões moleculares associados ao patógeno
Ácidos Nucleicos 
O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que são
normalmente essenciais à sobrevivência do microorganismo.
O sistema imune inato reconhece moléculas endógenos que são
produzidas ou liberadas por células danificadas ou que estão
morrendo.
DAMPs - Damage-associeted molecular patterns
Padrões moleculares associados ao dano
Álarminas 
O sistema imune usa vários tipos de receptores celulares,
presentes em diferentes locais nas células, e molécula, para
reconhecer PAMPs e DAMPs. 
INATA
São uma família evolutivamente conservada de receptores de
reconhecimento de padrão expressos em muitos tipos
celulares, que reconhecem produtos de ampla gama de
microorganismos, bem como moléculas expressas ou liberadas
por células estressadas e em processo de morte. 
IMUNIDADE
Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes
herdados enquanto os genes codificadores dos receptores de
imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática
de segmentos gênios nos precursores dos linfócitos maduros. 
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
O sistema imune inato não reage contra células e tecidos
sadios normais!
Toll
Existem 9 tipos TLRs funcionais
diferentes em seres humanos,
denominados TLR1 a TLR9 
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Os TLRs de mamíferos estão envolvidos nas respostas a uma
ampla variedade de moléculas expressas por microorganismos
e não pelas células de mamíferos sadios. 
INATA
Os receptores da imunidade inata (p. ex.,
TLR – toll-like receptors) reconhecem
estruturas comuns a patógenos como
moléculas de RNA de fita dupla,
lipopolissacarídeos, nucleotídeos CpG não-
metilados e glicoproteínas. 
Após, ocorre ativação celular,
potencializando a fagocitose, aumentando a
produção de radicais de oxigênio e a
secreção de citocinas, causando o processo
inflamatório. 
Ainda ocorre ativação da transcrição de
proteínas que facilitam o processamento
(proteassomo e transportadoras de
peptídeos) e apresentação de peptídeos
antigênicos (moléculas do MHC), e, também
a expressão de moléculas co-estimulatórias
que contribuem para a ativação dos
linfócitos T.
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Receptores celulares de reconhecimento de padrões
Os receptores NOD compõem uma família de mais de 20 diferentes
proteínas citosólicas, algumas das quais percebem PAMP e DAMP
citoplasmáticos e recrutam outras proteínas, formando complexos
de sinalização que promovem inflamação. São expressas no
citoplasma de diversos tipos celulares (NOD 1 e NOD 2).
NOD 1 reconhece substâncias derivadas, principalmente, de
bactérias gram negativas, enquanto 
 
NOD 2 reconhece uma molécula distinta chamada de
dipeptídeo muramil, presente em bactérias gram positivas e
negativas.
NOD 2 é particularmente expresso em grandes quantidades
nas células intestinais, onde estimula a expressão de
substâncias antimicrobianas chamadas de defensinas, em
resposta a patógenos.
INATA
Sensores Citosólicos de DNA e a Via STINGOs sensores citosólicos
de DNA (CDSs) são moléculas que detectam o DNAcitosólico e
ativam vias de sinalização que iniciam as
respostasantimicrobianas, incluindo produção de interferon tipo I e
autofagia .
• A via STING (estimuladora dos genes IFN) é o principal
mecanismo deativação induzida por DNA das respostas de
interferon tipo I. STING é umaproteína transmembranar 
 localizada no retículo endoplasmático, que éindiretamente
ativada pelo DNA microbiano no citosol. 
A STING também estimula a autofagia, ummecanismo pelo qual
as células degradam suas próprias organelas, tais como
amitocôndria, sequestrando-as dentro de vesículas ligadas à
membrana e fundindoas vesículas com os lisossomas.
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Sensores de dna citosólico e via sting
Os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores citosólicos do RNA
viral querespondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a
produção de interferonstipo I antivirais.
INATA
Receptores para Carboidratos
 
Receptores que reconhecem carboidratos na superfície dos
microrganismos facilitam a fagocitose dos microrganismos e a
secreção de citocinas que promovem subsequentes respostas
imunes adaptativas. Esses receptores pertencem à família de
lectinas do tipo C, assim denominada porque eles se ligam aos
carboidratos (por isso, lectinas) de maneira Ca++ dependente (por
isso, tipo C) e foram chamados de CLRs (receptores de lectina do
tipo C) para fazer um paralelo com a nomenclatura de TLRs e
outros receptores. 
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Receptores 
de 
manose.
 Dectinas.
São receptores de célula dendrítica que servem
como receptores dereconhecimento de padrão
para dois estágios do ciclo de vi da de organismos
Esse receptor reconhece certos açúcares
terminais nos carboidratos da superfície
microbiana.
 
INATA
IMUNIDADE
Expressa principalmente pelas células de
Langerhans epidermais CD207;
DC-SIGN (CD209), expressa na maioria das
células dendríticas.
Receptores Scavenger
Os receptores scavenger compreendem uma coleção de
proteínas da superfíciecelular estrutural e funcionalmente
diversas que foram originalmente agrupadas com base na
característica comum de mediar a captação de lipoproteínas
oxidadas para as células.
Receptores Formil-Peptídio
O receptor-1 formil peptídio (FPR1), expresso em leucócitos,
reconhece peptídios bacterianos contendo resíduos de N-
formilmetionil e estimula o movimento das células . Pelo fato de
todas as proteínas bacterianas e poucas proteínas de mamíferos
(somente aquelas sintetizadas dentro da mitocôndria) serem
iniciadas por N-fornilmetionina, o F PR1 permite que os fagócitos
detectem e respondam preferencialmente às proteínas
bacterianas. 
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Lanerina
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Componentes Celulares do
Sistema Imune Inato
As células do sistema imune inato atuam como barreiras contra
infecções e como sentinelas para detectar microrganismos e células
danificadas em tecidos, além de desempenharem funções que são
essenciais para a defesa contra os microorganismos. 
As superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os
microrganismos presentes no meio externo e o tecido do hospedeiro,
e as células epiteliais produzem compostos químicos
antimicrobianos que impedem adicionalmente a entrada de
microorganismos 
Barreiras Epiteliais
Defensinas Catelicidina
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos, produzem
peptídeos dotados de propriedades antimicrobianas 
INATA
IMUNIDADE
Os epitélios de barreira contêm certos tipos de linfócitos, incluindo
linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos
microrganismoscomumente encontrados. 
Fagócitos 
Células dotadas de funções fagocíticas especializadas,
primariamente macrófagos e neutrófilos, constituem a primeira
linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras
epiteliais
Células Dendríticas 
As DCs detectam de forma rápida e eficiente os microrganismos
invasores, devido à sua localização nos tecidos e expressão de
numerosos receptores de reconhecimento de padrão para PAMPs e
DAMPs.
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Células Linfoides Inatas Produtoras de Citocinas
 Três subpopulações de células linfoides inatas, chamadas ILC1, ILC2
e ILC3, produzem diferentes citocinas e expressam diferentes fatores
de transcrição, de modo análogo às subpopulações Th1, Th2 e Th17 de
linfócitos T CD4+ 
INATA
Células Natural Killer 
As células NK, muitas vezes consideradas as primeiras ILC
conhecidas, são células citotóxicas que exercem papéis
importantes nas respostas imunes inatas, principalmente contra
vírus e bactérias intracelulares.
 
Funções das Células Natural Killer 
As funções efetoras das células NK são matar células infectadas
e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos a destruírem
microrganismos fagocitados 
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
INATA
Receptores de Ativação e de Inibição das Células Natural Killer 
As células NK distinguem as células infectadas e estressadas das
células sadias, e sua função é regulada pelo equilíbrio entre os
sinais gerados a partir dos receptores de ativação e dos
receptores de inibição. 
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
INATA
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Muitos receptores ativadores de célula NK são chamados
receptores de célula killer do tipo imunoglobulina (Ig) (KIRs, do
inglês, killer cell immunoglobulin-like receptors).
Outro importante receptor de ativação presente nas células NK é o
CD16 (FcγRIIIA), que é um receptor de baixa afinidade para
anticorpos IgG. 
Os receptores de inibição das células NK reconhecem moléculas do
MHC de classe I, as quais são proteínas de superfície celular
normalmente expressas em todas as células nucleadas sadias do
corpo
 
Os receptores NK de ativação e de inibição contêm motivos
estruturais em suas caudas citoplasmáticas que engajam vias de
sinalização promotoras ou inibidoras, respectivamente, do killing
da célula-alvo e da secreção de citocinas (Figs. 4.10 e 4.11). Os
receptores ativadores têm motivos de ativação com base na
tirosina do imunorreceptor (ITAMs, do inglês, immunoreceptor
tyrosine-based activation motifs) 
 
IMUNIDADE
Os receptores de ativação nas células NK reconhecem um grupo
heterogêneo de ligantes, alguns dos quais podem ser expressos em
células normais e outros principalmente em células que sofreram
estresse, células infectadas por microrganismos ou células
neoplásicas 
INATA
IMUNIDADE
 Os receptores inibitórios das células NK têm motivos de inibição
baseados na tirosina do imunorreceptor (ITIMs, do inglês,
immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs) 
As citocinas podem intensificar as respostas funcionais das
células NK. 
Linfócitos T e B com Diversidade Limitada de Receptor
Antigênico
 A maioria dos linfócitos T e B são componentes do sistema imune
adaptativo e são caracterizados por um repertório altamente
diversificado de especificidades para diferentes antígenos. 
Mastócitos 
Os mastócitos são células sentinelas presentes na pele, epitélio
de mucosa e tecidos conectivos que rapidamente secretam
citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta à
infecção e outros estímulos. 
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Moléculas Efetoras Solúveis de Imunidade Inata
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas
que trabalham conjuntamente na opsonização de
microorganismos, promoção de recrutamento de fagócitos para o
sítio de infecção e, em alguns casos, na destruição direta dos
microorganismos.
Via Clássica Via da Lectina
Via Alternativa
O reconhecimento de microrganismos por qualquer uma das três
vias do complemento resulta no recrutamento e montagem
sequencial de proteínas adicionais do complemento em complexos
protease. 
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Resposta Inflamatória
O principal meio usado pelo sistema imune inato para lidar com
infecções e lesão tecidual é estimular a
inflamação aguda, que consiste no acúmulo de leucócitos,
proteínas plasmáticas e líquido derivado do
sangue em um sítio de infecção ou lesão tecidual extravascular.
Principais Citocinas Pró-inflamatórias da Imunidade Inata
Uma das primeiras respostas do sistema imune inato à infecção e
à lesão tecidual é a secreção de
citocinas pelas células teciduais — evento decisivo para a
resposta inflamatória aguda. As citocinas da
imunidade inata têm algumas propriedades gerais e funções
importantes
• São produzidas principalmente por macrófagos e DCs teciduais;
• A maioria dessas citocinas atua sobre as células que estão
próximas à célula de origem;
• Diferentes citocinas têm ações similares ou sobrepostas, ou são
funcionalmente singulares. 
INATA
• As citocinas da imunidade inata exercem vários papéis:
indução de inflamação, inibição da replicação viral, promoção de
respostas de célula T e limitação das respostas imunes inatas.
• Muitas citocinas produzidas por células imunes inatas, como
TNF, IL-17, IL-5 e IFN-γ, também são produzidas por linfócitos T
em respostas imunes adaptativas.
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Resposta Inflamatória
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
 Fator de Necrose Tumoral
O TNF é um mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias e outros microrganismos infecciosos.
 Interleucina-1
A IL-1 também é um mediador da resposta inflamatória aguda
e exerce muitas ações similares às do
TNF.
 Interleucina-6
A IL-6 é outra importante citocina nas respostas
inflamatórias agudas, com efeitos locais e sistêmicos.
Outras Citocinas Produzidas durante as Respostas
Imunes Inatas
A IL-12 é secretada por DCs e macrófagos e estimula a produção de
IFN-γ por ILC1s, células NK e células T; intensifica a citotoxicidade
mediada pela célula NK e pelo CTL; e promove diferenciação de
células Th1.
INATA
 Recrutamento de Leucócitos para Sítios de Infecção
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
O recrutamento de grandes quantidades de neutrófilos, seguidos
de monócitos, do sangue para os tecidos tipicamente ocorre como
parte da resposta inflamatória aguda a infecções e lesão tecidual.
As
TNF e IL-1 induzem as células endoteliais das vênulas pós-
capilares a expressarem E-selectina e a aumentarem sua
expressão de ligantes para integrinas leucocitárias.
TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretarem
quimiocinas, como CXCL8 e CCL2, que se ligam a receptores
existentes em neutrófilos e monócitos, respectivamente.
Ingesta e Killing de Microrganismos por Fagócitos Ativados
Os neutrófilos e macrófagos recrutados para os sítios de infecção
ingerem microrganismos que são contidos em vesículas, pelo
processo de fagocitose, e os destroem
Os neutrófilos e macrófagos expressam receptores que reconhecem
especificamente os microrganismos, e a ligação dos microrganismos
a esses receptores é a primeira etapa na fagocitose.
Linfócitos T para iniciar respostas imunes adaptativas
Neutrófilos e macrófagos ativados matam microrganismos
fagocitados por meio da ação microbicida de moléculas junto aos
fagolisossomos
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Há três classes de moléculas microbicidas que são
comprovadamente as mais importantes.
• Espécies reativas de oxigênio.
• Óxido nítrico.
• Enzimas proteolíticas.Os neutrófilos também matam microrganismos por extrusão do
DNA e dos conteúdos de seus grânulos, os quais formam
filamentos extracelulares onde bactérias e fungos são presos e
destruídos.
Outras Funções dos Macrófagos Ativados
Além de destruírem os microrganismos fagocitados, os
macrófagos exercem muitas outras funções na defesa contra
infecções
Consequências Sistêmicas e Patológicas da Inflamação
TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata a
infecções ou dano tecidual exercem efeitos sistêmicos que
contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por
muitas das manifestações clínicas de infecção e doença
inflamatória.
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
TNF e IL-1 atuam no hipotálamo para induzir elevação da
temperatura corporal (febre); 
IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzirem reagentes de fase
aguda, incluindo CRP, SAP e fibrinogênio, os quais são secretados
no sangue.
Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes
quantidades e causar anormalidades
patológicas e clínicas sistêmicas.
Na forma mais grave de sepse, chamada choque séptico, há
colapso vascular decorrente dos efeitos das altas doses de TNF
A inflamação aguda pode causar lesão tecidual, porque os
mecanismos efetores usados pelos fagócitos para matar os
microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro.
A resposta antiviral
A principal forma pela qual o sistema imune inato bloqueia as
infecções virais é a indução da expressão de interferons do tipo I,
cuja ação mais importante é inibir a replicação viral.
INATA
IMUNIDADE
Os interferons do tipo I constituem uma ampla família de citocinas
estruturalmente relacionadas que medeiam a resposta imune inata
inicial às infecções virais.
Os interferons do tipo I, sinalizando via receptor de interferon do tipo
I, ativam a transcrição de vários genes que conferem às células uma
resistência à infecção viral denominada estado
antiviral
A proteção contra vírus é devido, em parte, à ativação de vias de
morte apoptótica intrínsecas nas células infectadas e à sensibilidade
aumentada aos indutores extrínsecos de apoptose.
Estimulação da Imunidade Adaptativa
A resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o
antígeno para estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos
T e B antígeno-específicos.
O reconhecimento do antígeno pelos linfócitos fornece o sinal 1 para
sua ativação, e as moléculas induzidas nas células hospedeiras
durante as respostas imunes inatas aos microrganismos fornecem o
sinal 2.
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
Os segundos sinais gerados durante as respostas imunes inatas a
diferentes microrganismos não só ampliam a magnitude da resposta
imune adaptativa subsequente como também influenciam a
natureza da resposta adaptativa.
INATA
IMUNIDADE
A N A R A Q U E L D E P A U L A R I C A R T E
As citocinas produzidas pelas células durante as respostas imunes
inatas aos microrganismos estimulam a proliferação e diferenciação
de linfócitos nas respostas imunes adaptativas.
Adjuvantes são substâncias que precisam ser administradas junto
com antígenos proteicos purificados para elicitar respostas imunes
dependentes de célula T máximas
Mecanismos que Limitam as Respostas Imunes Inatas
A magnitude e a duração das respostas imunes inatas são reguladas
por vários mecanismos inibidores que limitam o potencial dano aos
tecidos. Embora
A IL-10 é uma citocina que é produzida por macrófagos e DCs e que
inibe sua ativação.
A secreção de citocinas inflamatórias a partir de vários tipos
celulares parece ser regulada por produtos de genes de autofagia.
Existem numerosas vias de sinalização reguladoras negativas que
bloqueiam os sinais ativadores gerados pelos receptores de
reconhecimento de padrão e citocinas inflamatórias.