Fisiologia Renal: Eritropoetina (EPO)

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Fisiologia 
Renal:Eritropoetina(EPO) 
Referencia Bibliografica: Margarida de Mello 
Aires.Fisiologia 5 ed.Seção 7 Capítulo 55:Rins 
e Hormonios-Eritropoetina. 
Os mecanismos de depuração plasmática 
renal desempenham importante papel na 
manutenção do volume do líquido 
extracelular, da sua composição e das suas 
características físico-químicas, tais como 
osmolalidade e pH. Adicionalmente, os rins 
atuam na regulação da pressão arterial e das 
condições hemodinâmicas do organismo, por 
meio de diferentes sistemas hormonais, 
hormônios isolados e autacoides de origem 
renal, tais como o sistema renina-
angiotensina-aldosterona, as cininas e as 
prostaglandinas. A descoberta da 
eritropoetina (EPO) revelou uma nova faceta 
do rim, a de sensor de oxigênio e regulador da 
eritropoese. Assim, ao lado das funções bem 
estabelecidas e classicamente estudadas, os 
rins também desempenham papel 
fundamental na manutenção de outros 
importantes parâmetros fisiológicos, tipo 
hematócrito, viscosidade sanguínea e 
capacidade do sangue de transportar O2 e 
CO2. 
Apesar de os rins exibirem elevado fluxo 
sanguíneo e baixa extração de oxigênio, suas 
tensões de oxigênio são bastante 
heterogêneas e atingem, na região medular, 
níveis inferiores aos do sangue venoso renal. 
O processo renal que mais consome O2 é a 
reabsorção proximal de sódio; esta é 
proporcional à massa filtrada desse íon, razão 
pela qual há uma relação direta entre o 
consumo de O2 e o ritmo de filtração 
glomerular (RFG). A oferta de O2, por sua vez, 
é proporcional ao fluxo sanguíneo renal (FSR). 
Logo, nos rins, a relação entre a demanda e a 
oferta de O2 pode ser traduzida pela fração de 
filtração (FF), que é a razão entre o RFG e o 
FSR. Em indivíduos saudáveis em condições 
normais, estes parâmetros são bem 
controlados, de tal modo que a FF é mantida 
constante. Todavia, o controle estreito desses 
parâmetros, denominado autorregulação do 
fluxo sanguíneo renal, é um fenômeno renal 
cortical, que não ocorre no fluxo sanguíneo 
renal medular. 
Em certas regiões do rim, o tecido é 
submetido a grandes variações da pressão 
parcial de oxigênio. Assim sendo, não é de 
admirar que no processo evolutivo o rim 
tenha desenvolvido a função de sensor de 
oxigênio associada à produção de um fator 
humoral capaz de regular a produção de 
eritrócitos. Estas características permitem que 
o rim apresente a capacidade de ajustar a 
produção de EPO em resposta às mudanças 
na oferta de oxigênio que recebe. 
Entende-se por hematopoese a formação, o 
desenvolvimento e a maturação dos 
elementos do sangue – eritrócitos, leucócitos 
e plaquetas – a partir de um precursor celular 
comum e indiferenciado, conhecido como 
célula hematopoética pluripotente ou célula-
tronco. Apesar de a EPO ser um modulador 
crítico da eritropoese, sua liberação não está 
relacionada com a concentração de glóbulos 
vermelhos, mas com a redução da pressão 
parcial de oxigênio. Por essa razão, os estudos 
para a compreensão do controle da secreção 
da EPO levaram à pesquisa dos mecanismos 
sensíveis à pressão parcial de O2 presentes no 
tecido renal, responsáveis pela regulação da 
produção desse hormônio. 
Vários mecanismos fisiológicos possibilitam 
que os mamíferos se adaptem à hipoxia, tais 
como: (a) aumento da secreção de EPO, que 
eleva a eritropoese; (b) indução da tirosina 
hidroxilase, que facilita o controle da 
ventilação pelo corpo carotídeo; e (c) 
estímulo da gênese de novos vasos 
sanguíneos pela ação do VEGF (vascular 
endothelial growth factor). Em nível celular, a 
hipoxia induz uma série de alterações 
metabólicas que tornam possível a 
manutenção da geração de energia apesar da 
redução da oferta de oxigênio. 
Aspectos Históricos 
O conceito de regulação humoral da 
hematopoese foi formulado em 1906 por Paul 
Carnot, professor de medicina em Paris, e seu 
assistente, Deflandre. Esses autores 
verificaram que o plasma retirado de animais 
estimulados por sangramento, quando 
injetado em animais controle, provoca 
aumento do número de glóbulos vermelhos 
imaturos circulantes. A partir dessa 
observação, propuseram a existência de um 
fator humoral que denominaram 
hemopoetina. Posteriormente, outros 
estudos confirmaram a existência de um fator 
humoral capaz de regular a formação de 
glóbulos vermelhos, que passou a ser 
chamado eritropoetina. Em 1977, a EPO foi 
purificada a partir da urina de indivíduos 
humanos anêmicos e, em 1985, com base na 
sua sequência de aminoácidos, foi clonada, o 
que levou ao desenvolvimento de EPO 
recombinante para uso clínico. 
Características e Principais Ações 
da Eritropoetina 
Durante o período fetal a EPO é produzida 
nos hepatócitos. Estudos recentes mostraram 
que, durante a embriogênese, fibroblastos 
derivados da crista neural migram para os 
espaços peritubulares intersticiais do rim 
dando origem aos fibroblastos reponsáveis 
pela produção de EPO. Após o nascimento, 
em condições de normoxia, praticamente 
toda a EPO circulante é originada na região do 
interstício justamedular renal. 
Na medida em que o suprimento de oxigênio 
renal cai, mais células são recrutadas para 
expressar a EPO. A indução da produção da 
EPO tem um ganho de resposta 
extremamente alto; ou seja, pequenas 
variações na concentração de oxigênio levam 
a grandes mudanças nos níveis de EPO. 
Mecanismo de ação da EPO por 
meio do EPOR 
A ação da EPO decorre de sua ligação a 
um receptor de superfície da célula-alvo, o 
receptor EPO (EPOR). Em vários tipos 
celulares ocorre paralelamente a expressão 
da EPO e do EPOR. A expressão funcional do 
EPOR ocorre tanto nas células 
hematopoéticas como em vários tipos de 
células não hematopoéticas, incluindo 
endoteliais, musculares lisas, mioblastos 
esqueléticos, cardiomiócitos, neurônios, 
fotorreceptores da retina, do estroma 
hepático, da placenta, do rim e macrófagos. 
O EPOR faz parte de uma família de 
receptores de citocinas do tipo 1 e é ativado 
via homodimerização. O EPOR partilha com 
essa família a estrutura comum que consiste 
em um domínio extracelular de ligação, um 
domínio transmembranal e um domínio 
intracelular. O domínio extracelular é 
necessário para a ligação inicial do EPO e o 
domínio intracelular é responsável pela 
transdução de sinalização intracelular. 
 
Algumas vias deflagradas pela EPO 
por meio do EPOR 
Ainda que o espectro de ações conhecidas 
da EPO seja muito amplo, incluindo 
mitogênese, quimiotaxia, angiogênese, 
mobilização de cálcio intracelular e inibição 
da apoptose, diariamente são descritos novos 
aspectos que revelam seu importante 
significado na saúde e na doença. 
Inicialmente, foi suposto que a EPO atuasse 
exclusivamente em células progenitoras 
eritroides. Posteriormente, foi descrito um 
amplo espectro de ações, sendo confirmada a 
expressão do gene da EPO em diferentes 
tecidos e a presença do EPOR em grande 
número de tipos celulares, tendo sido 
evidenciadas ações autócrinas e parácrinas da 
EPO. 
A seguir serão apresentados alguns 
aspectos das ações da EPO na apoptose, 
eritropoese, angiogênese, no tecido neural e 
no tecido renal. 
 
Apoptose: 
A apoptose está envolvida na gênese de 
várias doenças, tais como: acidente vascular 
cerebral isquêmico, demência, doença de 
Alzheimer, lesão medular e infarto do 
miocárdio. A EPO previne a apoptose induzida 
por diferentes estímulos, tipo 
hipoxia, excitotoxicidade (liberação maciça de 
neurotransmissores por células atingidas por 
um estímulo agressor) e exposição a radicais 
livres. Além de evitar a lesão por apoptose, a 
EPO atua no desenvolvimento neuronal de 
células progenitoras, por intermédio do fator 
nuclear-κB, que promove a produção de 
células-tronco neurais. Adicionalmente, em 
vários modelos experimentais, a EPO tem 
demonstrado papel potencial na proteção 
contra a fagocitose microgliale as lesões 
trombóticas. 
Ao ligar-se ao seu receptor EPOR, a EPO 
deflagra, por meio da JAK2 (tirosinoquinase 
Janus-2), várias vias de sinalização que levam 
à inibição da apoptose, tais como: a proteína 
transdutora de sinal e ativadora de 
transcrição 5 (STAT5), a fosfatidilinositol-3-
quinase (PI3K) e a Hsp70 (heat shock protein). 
 
Eritropoese: 
O organismo humano adulto possui mais de 
30 trilhões de hemácias, o que corresponde a 
cerca de um quarto do número total de 
células. Além disso, o volume dos eritrócitos é 
superior a 2 ℓ, ou seja, quase 10% do volume 
celular total. Assim, os eritrócitos estão entre 
os tipos de células mais abundantes do corpo 
humano. Como a expectativa de vida dos 
eritrócitos é de 100 a 120 dias, a cada dia 
mais de 200 bilhões deles precisam ser 
substituídos, ou seja, devem ser produzidos 
cerca de 139 milhões de glóbulos vermelhos a 
cada minuto. 
O principal regulador desse processo, assim 
como outras citocinas, é a EPO. Produzido nos 
rins, este hormônio está presente no plasma 
em concentrações picomolares, ou seja, cerca 
de um centésimo da concentração da grande 
maioria dos hormônios circulantes. A EPO 
induz a produção de glóbulos vermelhos na 
medula óssea, em que se liga a células 
progenitoras eritroides. Estudos em cultura 
celular identificaram duas classes de células 
progenitoras eritroides, BFU-E e (CFU-E). 
Ambas têm receptores para EPO em suas 
superfícies. Quando a EPO se liga ao EPOR nas 
células BFU-E, estas dão origem aos 
proeritroblastos (CFU-E).E pela ação da EPO, à 
qual são extremamente sensíveis, proliferam 
e se desenvolvem em eritroblastos e 
reticulócitos que entram na circulação 
periférica, onde amadurecem, dando origem 
às hemácias circulantes. 
 
 
 
Ainda que a via de sinalização da EPO seja 
necessária para a eritropoese em condições 
de estresse, ela é dispensável para a 
eritropoese no estado estacionário. Por outro 
lado, a EPO leva à maturação dos eritrócitos 
por inibir a apoptose das células eritroides.A 
expressão do EPOR em tecidos 
hematopoéticos é essencial para a 
eritropoese normal de mamíferos durante o 
desenvolvimento. 
O processo de multiplicação e 
diferenciação das células-tronco 
hematopoéticas (HSC) é finamente regulado 
por um conjunto de fatores de crescimento e 
hormônios que determinam sua 
autorrenovação e/ou diferenciação. A EPO, 
agindo por meio do EPOR, é o principal 
hormônio eritropoético. A estimulação do 
EPOR ativa vias de sinalização necessárias 
para a sobrevivência, proliferação e 
diferenciação de eritroblastos. Outra citocina 
importante envolvida na eritropoese é o fator 
de célula-tronco (SCF – stem cell factor), que 
se liga ao receptor de citocina c-Kit, 
retardando a diferenciação e aumentando a 
proliferação de células progenitoras. 
 
Esses vários mecanismos integrados 
garantem que o efeito estimulante da 
eritropoetina em células progenitoras 
eritroides seja apropriado. Se, por um lado, a 
ligação da EPO ao seu receptor inicia a 
cascata de sinalização que leva à proliferação 
celular e à prevenção da apoptose, esse efeito 
é atenuado por moléculas intracelulares, tais 
como supressores de sinalização de citocina, 
o que realmente evita a proliferação 
descontrolada dos glóbulos vermelhos. 
Os dados aqui apresentados evidenciam a 
complexidade da regulação da eritropoese 
que envolve grande número de vias de 
sinalização e regulação da transcrição gênica. 
Ao lado de outras citocinas, a EPO tem papel 
fundamental na multiplicação e diferenciação 
das células-tronco hematopoéticas e no 
desenvolvimento, sobrevivência, crescimento 
e maturação dos glóbulos vermelhos, 
determinando, assim, o número de eritrócitos 
circulantes necessários para a adequada 
oxigenação tissular. 
 
Angiogênese: 
A angiogênese é um processo complexo, em 
que vários tipos de células e mediadores 
interagem para criar um microambiente 
adequado para a formação de novos vasos. A 
angiogênese ocorre em diversas condições 
fisiológicas e patológicas, tais como 
desenvolvimento embrionário (em que está 
associada a vasculogênese, ou seja, a 
formação de vasos capilares a partir de 
células endoteliais diferenciadas de células 
mesodérmicas), cicatrização, remodelação 
cíclica do tecido uterino durante o ciclo 
menstrual, inflamações crônicas e tumores. 
Como visto, na diferenciação de células 
hematopoéticas a ligação da EPO ao EPOR 
ativa vias de transdução de sinal que 
controlam a proliferação celular, a 
sobrevivência e a expressão de genes 
específicos. Como as células hematopoéticas 
e endoteliais advêm de progenitoras comuns, 
as citocinas e os fatores de crescimento 
associados à hematopoese também atuam na 
angiogênese. A ação angiogênica da EPO é 
semelhante à do VEGF (fator de crescimento 
endotelial vascular). Na vigência de hipoxia ou 
isquemia, via HIF-1, ocorre aumento da 
expressão de EPO e VEGF e seus receptores, o 
que mobiliza células progenitoras endoteliais 
e promove a neovascularização. 
Em certas doenças, tais como retinopatia 
diabética e crescimento tumoral, a regulação 
da angiogênese é perdida, o que concorre 
para o desenvolvimento e a progressão da 
moléstia. 
Apesar de a EPO ser um fator de 
sobrevivência para os fotorreceptores da 
retina, no vítreo de diabéticos ocorre 
aumento significativo da expressão de EPO 
endógena, o que tem sido associado à gênese 
da retinopatia diabética proliferativa. Além 
disso, a administração precoce de EPO no 
tratamento da anemia da prematuridade é 
associada ao aumento significativo do risco de 
retinopatia, sugerindo que a ativação do 
EPOR de células endoteliais leve à 
neovascularização dos vasos da retina em 
desenvolvimento. 
 
Retinopatia diabética-A retinopatia é das 
complicações mais comuns e está presente 
tanto no diabetes tipo 1 quanto no tipo 2, 
especialmente em pacientes com longo 
tempo de doença e mau controle glicêmico. 
Quando culmina em perda visual é 
considerada trágica e constitui fator 
importante de morbidade de elevado impacto 
econômico, uma vez que a retinopatia 
diabética é a causa mais freqüente de 
cegueira adquirida. A fisiopatologia das 
alterações microvasculares do tecido 
retiniano está relacionada à hiperglicemia 
crônica, que leva a alterações circulatórias 
como a perda do tônus vascular, alteração do 
fluxo sangüíneo, aumento da permeabilidade 
vascular e conseqüentemente 
extravasamentos e edemas e, por fim, 
obstrução vascular que leva à 
neovascularização, com vasos frágeis que se 
rompem, levando a hemorragias e 
descolamento da retina. O controle 
metabólico e pressórico estritos podem 
retardar a progressão da retinopatia. 
 
-O excesso de glicose no sangue danifica os 
vasos sanguineos dentro da retina. 
 
Tecido Neural: 
A EPO circulante, produzida no rim, não 
atravessa a barreira hematencefálica devido 
ao seu elevado peso molecular (30,4 kDa); 
mas, em várias regiões do cérebro ocorre 
produção local de EPO, tornando possível sua 
ação parácrina. Ainda que em níveis inferiores 
aos encontrados nos rins, tanto o mRNA da 
EPO e do EPOR como suas proteínas são 
amplamente distribuídos em diferentes 
regiões do cérebro de mamíferos, incluindo 
córtex, hipocampo, amígdala, cerebelo, 
hipotálamo e núcleo caudado. Isto ocorre 
conjuntamente com outros fatores de 
crescimento hematopoéticos que são 
expressos e atuam no SNC. Com relação ao 
tipo de células neurais que expressam EPO, os 
astrócitos são a principal fonte de EPO no 
cérebro. Além dos neurônios, 
oligodendrócitos e células gliais, uma forte 
presença de EPOR foi detectada nas células 
endoteliais vasculares do cérebro. Essa ampla 
distribuição neural implica um vasto espectro 
de ações cerebrais da EPO. 
Vários efeitos da EPO foram descritos no SNC. 
Inicialmente, foi observado que o uso 
terapêutico de eritropoetina recombinantehumana (rHuEPO) em pacientes anêmicos 
frequentemente levava a melhora da função 
cognitiva, o que foi atribuído à maior 
oxigenação cerebral decorrente do aumento 
do hematócrito. Posteriormente, no tecido 
neural, foi verificada tanto a presença de 
EPOR como a produção local de EPO, 
indicando a presença de uma ação parácrina. 
Coerentemente com essa ação parácrina, a 
EPO produzida no cérebro tem peso 
molecular menor (devido a menor sialização), 
enquanto a estabilização da EPO circulante no 
plasma só é possível mediante intensa 
sialização. Adicionalmente, as células neurais, 
como os astrócitos, respondem à hipoxia 
produzindo EPO. 
 
Além dos efeitos diretos sobre os neurônios, a 
neuroproteção induzida pela EPO também 
pode ser atribuída à melhoria da perfusão 
cerebral pela promoção de angiogênese, que 
foi verificada em vários modelos 
experimentais. O efeito angiogênico da EPO 
também ocorre no cérebro, onde foi 
detectado o mRNA da EPO e do EPOR nas 
células endoteliais dos capilares, sendo 
verificada uma relação dose-dependente 
entre a EPO e a atividade mitogênica 
 
 
Enfim, é possível afirmar que, por meio de 
ações parácrinas/autócrinas em diferentes 
tipos celulares presentes no cérebro, a EPO 
está envolvida não só na neuroproteção, 
como também na neurogênese, diferenciação 
e sobrevivência neuronal.O conjunto desses 
dados indica que a EPO pode vir a ser usada 
terapeuticamente para reduzir o dano 
tecidual da isquemia ou da hipoxia do SNC. 
 
Tecido Renal: 
A expressão do EPOR nas células mesangiais, 
do túbulo proximal e do ducto coletor 
medular são coerentes com as ações 
renoprotetoras da EPO descritas na literatura. 
Em modelos animais, o tratamento com EPO 
reduz o grau da disfunção renal provocada 
por isquemia/reperfusão, provavelmente pela 
redução da morte celular por apoptose. Em 
cultura de células humanas de túbulo 
proximal, foi demonstrado que EPO reduz 
significativamente a apoptose induzida por 
hipoxia. Em roedores pré-condicionados com 
EPO e submetidos à lesão de 
isquemia/reperfusão, foi observada redução 
das lesões renais concomitante ao encontro 
de: diminuição da atividade da caspase-3, 
aumento da expressão de Bcl-2 e de proteínas 
de choque térmico 70, e redução dos 
marcadores de inflamação. Também foi 
verificado que EPO protege contra a 
disfunção renal induzida pela cisplatina e 
diminui a inflamação e fibrose intersticial 
renal da nefropatia crônica induzida pela 
ciclosporina. Entretanto, contrastando com 
esses efeitos renoprotetores, foi relatado que 
a administração concomitante de EPO e 
radiação leva a uma deterioração da função 
renal. Os mecanismos moleculares 
responsáveis por esses efeitos deletérios da 
EPO na presença de radiações ionizantes não 
foram adequadamente esclarecidos, havendo 
necessidade de novos estudos para que 
venham a ser compreendidos. 
 
Uso Terapeutico da EPO 
recombinada(rHuEPO) 
Antes do uso terapêutico da rHuEPO, cerca de 
25% dos pacientes com doença renal crônica 
(DRC), em diálise, necessitavam de transfusão 
regular de glóbulos vermelhos. O uso da 
rHuEPO foi aprovado pela FDA (Food and 
Drug Administration, dos EUA) com a 
finalidade terapêutica de elevar ou manter o 
nível de glóbulos vermelhos e para diminuir a 
necessidade de transfusões. Em 1989, foi 
relatado o primeiro caso de paciente com 
DRC tratado com EPO recombinante humana 
(rHuEPO). Antes do tratamento, um paciente 
do sexo masculino, 40 anos de idade e HIV-
positivo, apresentava o seguinte quadro: 
hemodiálise por 7 anos; um transplante renal 
sem sucesso; terapia com andrógeno e 
recebimento de 313 bolsas de glóbulos 
vermelhos. Após o uso de rHuEPO por 8 
semanas, seu hematócrito aumentou de 15% 
para 38%, deixando de necessitar transfusões 
de glóbulos vermelhos. Posteriormente, 
voltou a trabalhar e a participar de atividades 
esportivas. 
A partir daí, a rHuEPO e seus análogos, 
conhecidos como ESA (erythropoiesis 
stimulating agents) passaram a ser utilizados 
por milhões de pacientes com DRC e, mais 
recentemente, por pacientes com diferentes 
tipos de câncer recebendo quimioterapia e 
apresentando anemia grave. Esses pacientes, 
além de ficarem livres de transfusões de 
hemácias, apresentavam melhoria da 
qualidade de vida e da função cognitiva. 
Adicionalmente foi verificado que o uso da 
EPO prevenia a hipertrofia ventricular 
esquerda. Ao lado desses benefícios 
terapêuticos, dados laboratoriais mostraram 
que o EPOR é expresso em diferentes tecidos, 
por meio dos quais a EPO atuaria como um 
fator citoprotetor, aumentando a 
sobrevivência e o crescimento celular. Essas 
observações estimularam novos usos dos ESA, 
tais como em doenças cerebrais e cardíacas. 
Todavia, alguns resultados adversos foram 
verificados, destacando-se o aumento do 
risco de tromboembolismo e a possibilidade 
de a EPO estimular o crescimento do câncer, 
tanto pelo aumento da sobrevivência das 
células tumorais como pela estimulação da 
angiogênese e melhor aporte de nutrientes 
para o tecido tumoral. 
A EPO é uma citocina pleiotrópica pró-
angiogênica e induz a proteção de tecidos de 
diversos órgãos não hematopoéticos. A 
capacidade de a rHuEPO estimular a 
angiogênese fisiológica e patológica e a 
expressão do receptor EPOR em células 
cancerosas e do endotélio vascular têm 
sugerido que esse hormônio possa exercer 
efeitos diretos sobre o crescimento tumoral e 
a angiogênese. Tanto o EPOR como a EPO se 
expressam em células de diferentes tumores 
e foram detectados em várias linhagens 
imortalizadas de células tumorais. Estas 
características são compatíveis com a 
existência de vias autócrinas e parácrinas 
capazes de estimular as células cancerígenas. 
A expressão de EPOR no endotélio vascular de 
tumores indica a possibilidade de a EPO 
estimular a angiogênese nesse tecido e 
modular vários aspectos da biologia tumoral, 
tais como proliferação celular, apoptose e 
sensibilidade à quimioterapia e à radiação. 
-Ainda que na doença renal crônica(drc) a 
anemia seja uma condição comum, causada 
principalmente pela diminuição da produção 
de eritropoetina pelos rins, antes de iniciar o 
uso de ESA é importante investigar e 
descartar outras condições subjacentes 
tratáveis, tais como deficiências de ferro ou 
vitaminas. A anemia da doença renal está 
associada a morbidade significativa, como 
aumento do risco de hipertrofia ventricular 
esquerda, infarto do miocárdio e insuficiência 
cardíaca, podendo ser considerada um 
multiplicador de mortalidade por outras 
causas. 
 
Caso Clinico 
 
Mulheres grávidas possuem uma secreção de 
eritropoetina mais elevada em comparação a 
mulheres que não estão gestantes.Isso 
acontece porque é necessário suprir o corpo 
da mãe e o do feto com oxigênio e pra isso é 
necessário se produzir mais hemácias.No 
entanto,essa produção elevada acaba 
favorecendo os órgãos e tecidos da mãe que 
vão ter uma maior disponibilidade de 
oxigênio,vão poder gerar mais ATP sem 
causar grandes desgastes físicos,o que daria 
vantagem para a competidora 
brasileira,justificando sua desclassificação.