eritropoetina- resumo

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Eritropoetina 
• Compreender a sinalização para síntese e secreção de EPO 
• Discutir as funções da EPO 
• Considerar as aplicações clínicas da EPO. 
 
 
Vamos conhecer um pouco da história da nossa amiga EPO? 
Em 1906 por Paul Carnot: O plasma retirado de animais estimulados por sangramento, 
quando injetado em animais controle, provoca aumento do número de glóbulos vermelhos 
imaturos circulantes. Posteriormente, outros estudos confirmaram a existência de um fator 
humoral capaz de regular a formação de glóbulos vermelhos, que passou a ser chamado 
eritropoetina. 
Em 1977, a EPO foi purificada a partir da urina de indivíduos humanos anêmicos e, em 1985, com base na 
sua sequência de aminoácidos foi clonada, o que levou ao desenvolvimento de EPO recombinante para uso 
clínico. 
 
 
O que é o sangue e como é composto? 
 
 
 
 
 
Apresento agora para vocês os eritrócitos, hemácias ou glóbulos vermelhos: 
• “Corpúsculos” anucleados e desprovidos de organelas típicas; 
• Grande quantidade de hemoglobina (transporte de CO2 e O2); 
• Não deixam o sistema circulatório (condições normais) 
• São flexíveis (sofrem deformações temporárias); 
• Formato de um disco bicôncavo → ↑ área de superfície da 
célula; 
• Ø → 7,5 µm ; 
 • 2,6µm de espessura na borda / 0,8 µm de espessura no centro. 
Tempo de vida na circulação sanguínea ≈ 120 dias (digerido por macrófagos no baço, medula óssea e 
fígado) 
 
 
Onde é produzido os glóbulos vermelhos? 
Na medula óssea dos ossos longos; 
Entre as trabéculas dos ossos esponjosos; 
Onde é um tecido celularizado, gelatinoso e altamente vascularizado. 
 
Local de formação das células sanguíneas → HEMOCITOPOESE / HEMOPOESE 
Liberação destas células no sistema circulatório 
 
Linha de formação das hemácias 
Proeritroblasto → eritroblasto basófilo → eritroblasto policromatófilo → eritroblasto ortoctomático → 
reticulócito → eritrócitos 
Em vermelho representa o sangue. 
Os demais são na medula óssea. 
Apesar de a EPO ser um modulador crítico da eritropoese, sua liberação não está relacionada com a concentração de 
glóbulos vermelhos, mas com a redução da pressão parcial de oxigênio. 
 
Mas e na vida embrionária? 
O primeiro órgão a ser formado vai ser o coração e quem produz as hemácias é o saco vitelínico 
(período embrionário), após o saco vitelínico desaparecer será o fígado, junto com o baço, a 
partir do nascimento será a medula óssea dos ossos longos, para se alcançar a normoxia. A 
eritropoetina manda um sinal para a medula óssea. 
 
Sobre a EPO... 
• Hormônio glicoproteico ou citocina? 
O mais aceitável seria citocina, pois é sintetizada muito mais quando a sua necessidade é imprescindível. 
• Principal produção ocorre nos rins ≈ 90% → O restante é pelo fígado. 
 
Vamos ver onde é produzida a nossa amiga EPO? 
- Localização renal = fibroblastos peritubulares intersticiais justamedulares (em torno dos 
túbulos do córtex). ~ não é exatamente aqui, é apenas uma sugestão~ 
A é representada a distribuição dos fibroblastos peritubulares 5’NT-positivos na região justamedular renal. No painel B é mostrada 
a localização desses fibroblastos nos espaços intersticiais, delimitados pelos túbulos proximais retos, e em íntimo contato com os 
capilares peritubulares. No painel C é apresentada uma micrografia (rim do camundongo) em que pode ser visto o interstício 
peritubular cortical. O espaço intersticial entre os túbulos proximais (P) e os capilares (C) é ocupado: (i) por fibroblastos (seta) e seus 
processos expressando 5’NT (em vermelho) e (ii) células dendríticas (asteriscos) expressando moléculas MHC classe II – major 
histocompatibility complex class II (em verde). Os núcleos celulares estão marcados em azul. A estrutura do tecido é mostrada por 
microscopia de contraste diferencial de interferência (DIC). A borda em escova dos túbulos proximais é fracamente marcada para 
5’NT. Barra 10 μm. 
Hipóxia 
 
Quando os níveis de oxigênio são baixos, é ativada uma via de resposta à hipoxia que foi altamente 
preservada ao longo da evolução. A análise molecular da resposta regulatória da produção de EPO frente a 
variações dos níveis de oxigênio levou à descoberta dos fatores de transcrição induzível por hipoxia (HIF), 
responsáveis pelas respostas genômicas à hipoxia, situação em que a demanda celular de oxigênio excede a 
oferta. Logo, a redução de oxigênio leva a um aumento da produção de eritropoetina portanto a região em 
que a EPO é secretada é capaz de detectar o baixo oxigênio. 
 
Regulação da eritropoiese 
• Controle clássico (feedback negativo) 
• Diminuição na taxa de Hb 
• Hipóxia a nível renal 
• Estímulo para produção renal de EPO 
• EPO estimula produção de eritrócitos 
• Aumento de nº de eritrócitos em 3 a 4 dias 
OBS: o pico de EPO é de aproximadamente 24h. 
 
 
• Estímulos para eritropoiese 
• Tensão de O2 
• Hemorragias 
• Exercício físico intenso. 
 
 
Esquema 
 
Hipóxia → diminuição de hemácias → produção de EPO nos rins → estimula a MO vermelha → produz 
eritropoiese → aumenta capacidade de oxigenação sanguínea → normoxia 
 
Recentemente foi verificado que vários outros tecidos secretam EPO, tais como mioblastos, células 
produtoras de insulina e o tecido cardíaco. Ao lado do seu papel na eritropoese, descrito inicialmente, 
muitos estudos atuais vêm demonstrando que a EPO ocorre em diferentes partes do organismo e tem 
grande importância em vários órgãos e tecidos, tipo: cérebro, coração e sistema vascular. 
Barreira hematoencefálica = nada do que é tóxico chega no cérebro, a eritropoetina é expressa em locais 
do cérebro como hipocampo, cápsula interna, córtex, mesencéfalo, células endoteliais e astrócitos. 
 
Moradores de países com altas altitudes 
Produção de hemácias e altas altitudes → aumento de EPO → aumento de hemácias → 
aumento de HB→ aumento de O2. 
Moradores de países ao nível do mar, por exemplo, terá uma pequena dificuldade de respirar ao chegar 
em países de altas altitudes, por isso, os jogadores de futebol, quando viajam para esses tipos de países 
eles têm de ir 10 dias antes do jogo, para dar tempo do aumento da EPO , maturação das hemácias e início 
do processo fisiológico. 
 
 
Nível correto de O2 no 
sangue → desbalanço de 
O2 → hipóxia → 
diminuição de glóbulos 
vermelhos → rins 
sentem que necessitam 
de mais O2→ 
estimulação da EPO→ 
aumenta O2 → 
homeostase. 
 
 
EPO recombinante humana 
Uso clínico: 
• Quimioterapia 
• DRC- doença renal crônica 
• Anemia grave. 
• Doopping – atletas. 
 
Lance Armstrong faz a polêmica voltar à tona 
“Exames de urina, sangue e até de DNA estão sendo usados para se 
controlar as estratégias capazes de melhorar o desempenho dos atletas 
em buscas de marcas. No caso atual do ciclista, a substância usada foi 
a eritropoetina ou EPO. A substância, produzida por biotecnologia, é 
baseada em hormônio humano produzido pelo rim, sempre que o 
organismo precisa gerar mais células vermelhas, responsáveis pela 
condução do oxigênio pelo sangue. Após hemorragias ou ir para locais 
com ar rarefeito em grandes altitudes, esse hormônio é mais 
produzido, naturalmente, formando mais eritrócitos.” 
Disponível em: https://www.jornaldaorla.com.br/noticias/1354-doping/ 
 
1) Quais os sinais para síntese e liberação de eritropoetina (EPO)? 
Hipóxia ou redução da concentração de O2 no sangue. 
2) Onde a EPO é sintetizada? 
Fibroblastos peritubulares intersticiais justamedulares (em torno dos túbulos do córtex). 
3) Qual a principal função da EPO? 
Aumentar a produção de hemácias para manter a homeostase em casos de hipóxia. 
4) Em quais situações é indicado o uso de EPO recombinante humana? 
Anemia – insuficiência renal crônica, anemia em prematuros, anemia em artrite inflamatória, anemia por 
HIV, anemia em mieloma múltiplo ou pelo uso de quimioterápicos para o câncer. 
 
Efeitos da EPO → angiogênese,redução da apoptose. 
 
A produção de hemácias aumenta durante a gravidez 
Reação decidual → aumento da demanda de O2 → em torno de 16% → logo ela precisa de muita EPO pq 
aumenta a demanda de O2. 
Na década de 80 descobriram que a EPO aumentava em grávidas, logo elas engravidavam só para competir 
e depois abortavam. Hoje em dia, é considerado dopping. 
https://www.jornaldaorla.com.br/noticias/1354-doping/