Linfomas Não Metastáticos

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Iury Magalhães
Linfomas
● Não metastáticos
● Proliferações clonais que resultantes da
transformação neoplásica(1) de uma célula linfóide
em um ponto específico(2) de seu processo de
ativação
(1) Ocorrem lesões em genes relacionados à síntese
de proteínas envolvidas na regulação do ciclo
celular, por:
a. Desregulação do ciclo celular
b. Vantagem proliferativa
(2) Diversos tipos de linfomas com características
moleculares, citogenéticas, imunológicas,
morfológicas e clínicas distintas
● Fatores de risco:
o Imunossupressão ou Imunodepressão
o Agentes infecciosos - Epstein Barr Vírus
(EBV), HCV, HIV, HHV-8, HTLV I e II,
Helicobacter Pylori
o História familiar de linfoma
▪ Cluster familiar: parentes de
primeiro grau possuem maiores
probabilidades de desenvolver
LH, mesmo não se conhecendo
nenhum gene responsável
o Doenças de tecido conjuntivo
o Radiação ionizante
● Órgãos linfóides primários: Timo e Medula óssea
● Órgãos linfóides secundários: Gânglios (linfonodos);
Mucosa e Baço
o Ontogenia dos linfócitos: Maturação +
Ativação
● Linfonodomegalia e/ou Esplenomegalia
o Primeira manifestação clínica
Linfoma de Hodgkin
● Thomas Hodgkin (1798-1866)
● Carl Stenberg (1898)
o Levou a acreditar que a Doença de Hodgkin
era um processo inflamatório que era
possivelmente causado pelo M. tuberculosis
● Dorothy Reed – primeira mulher a entrar na Johns
Hopkins Medical School
o Célula de Reed-Stenberg (RS)
▪ Nucléolo bem evidente
▪ Linfócitos de caráter inflamatório
▪ “Olho de Coruja”
● Acometimento de áreas modais contíguas.
● “Neoplasia de origem caracterizada por proliferação
de células neoplásicas de morfologia variável,
denominadas RS, imersas em substrato celular
característico, de aspecto inflamatório.”
o Origem da célula: centro germinativo
● Predomínio linfocitário nodular (Popcorn cell)
o Completa substituição do linfonodo pela
neoplasia
● Forma clássica
o Rica em linfócitos
o Celularidade mista (célula RS clássica)
▪ Infiltrado inflamatório
caracteristicamente polimorfo, com
linfócitos, eosinófilos, histiócitos,
plasmócitos e fibroblastos
o Esclerose nodular (célula lacunar)
▪ Presença de nodularidade, bandas
de colágeno e RS do tipo lacunar
▪ Faixas de fibrose – TIPO I
▪ Predomínio de macro células
neoplásicas – TIPO II (pior
prognóstico)
o Depleção em linfócitos
▪ Não possui infiltrado característico,
poucos linfócitos
▪ Fibrose difusa – RS envolve células,
presença de fibrose fina
▪ Forma reticular – RS pleomórficas
● Epidemiologia
o Curva de incidência bimodal (países
desenvolvidos)
▪ Primeiro pico em torno dos 20 anos
▪ Segundo pico a partir de 50-55 anos
o Brasil - INCA, 3.530 novos casos/ano
▪ Predomina em homens
→ Exceção do subtipo EN
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o Incidência
▪ LH – antes dos 3 anos
▪ CM – distribuição bimodal; mais
casos devido infecções
▪ EN – pico entre os 15-35 anos; mais
comum em mulheres; mais comum
▪ PL (papulose linfomatóide) – 4 a 5
década, mais comum em homens
● Etiopatogenia
o Anomalia clonal de um linfócito B
o Associado ou não com um antígeno – leva a
mutação
o Se o EBV participa, a célula sobrevive e dá
origem a doença
o EBV
▪ Co-fator
▪ Monoclonal
▪ História de mononucleose infecciosa
(risco aumenta em 3x)
▪ HIV- risco aumentado (risco
aumenta de 6-20x)
▪ CM e DL
▪ Proteína latente de membrana
(LPM-1) – propriedade ontogênica
(ativa as vias NF-kappa B e JAK/STAT,
supra-regula genes antiapoptóticos -
atividade transformadora sobre as
células B, e sua expressão parece
conferir vantagem proliferativa às
células infectadas)
● Imuno histoquímica
o CD30 – 100% dos casos
o CD15 – 75-85% dos casos
o PAX5 – 95% dos casos - linfócitos B e células
Reed-Sternberg
o CD20 – 30-40% dos casos- minoria das
células e fraca; quando marca é um pior
prognóstico
o Outros:
▪ MUM1 geralmente positivo
▪ CD79a raramente positivo
▪ CD138 negativo
▪ EBV (LMP1) +/-
▪ Fatores de transcrição BOB1 e OCT2
negativos
▪ EMA raros casos e fraco
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● Quadro clínico
o Adenomegalia (75% cervicais; 25% axilares
ou inguinais)
▪ Em geral: massa indolor, expansiva,
de descoberta ocasional, móvel, de
consistência elástica, não associada
à inflamação
▪ Pode haver múltiplas áreas afetadas
▪ Cadeias ganglionares profundas
→ Supra Diafragmáticas:
Mediastino
→ Infra Diafragmáticas:
Para-aórticos
▪ Envolvimento visceral: Pulmão
(15%); Fígado (10%); Medula óssea
(10%)
▪ Esplenomegalia – mal preditor
clínico! – presente em 30% dos
casos
▪ Sintomas locais, como dor ou
prurido por ingestão alcoólica são
muito incomuns
o Acometimento de gânglios periféricos e
massa de mediastino – EN
o Envolvimento abdominal e baço – CM
o PL geralmente não apresentam sintomas B
o Sintomas B (sistêmico; 1/3 dos casos)
▪ Perda de peso (>10% do peso
corpóreo em 6 meses)
▪ Sudorese noturna
▪ Febre (em 30% dos casos):
vespertina, não muito alta e na qual
o paciente se acostuma
o Prurido (1/8 dos casos; raro)
o Fadiga, anorexia
o Sintomas respiratórios
▪ Tosse, dispnéia, dor torácica,
rouquidão, estridor (envolvimento
mediastinal, que pode ser
assintomático)
o Síndrome de Veia Cava Superior
▪ Compressão vascular por massa
mediastinal, com vasodilatação
cervical, pletora facial e cianose,
edema de membros superiores,
cefaleia...
o Síndrome anêmica (Anemia de Doença
Crônica)
o Dor óssea (rara), Compressão medular por
comprometimento em coluna,
predominantemente torácica (requer pronta
intervenção)
o Anormalidades imunológicas
o Complicações infecciosas
▪ O Linfoma de Hodgkin cursa com
imunossupressão relacionada à
doença
▪ Herpes zoster: infecção viral mais
comum
▪ Criptococose
▪ Pneumocystis carinii (entre ciclos de
Qt)
▪ Toxoplasmose
▪ Infecções pneumocócicas
● Causas
o Relacionadas primariamente a resposta
imune:
▪ Infecções piogênicas com sítio de
drenagem no linfonodo acometido
▪ Infecções indolentes:
→ Salmonelose septicêmica e
Endocardite bacteriana
▪ Infecções virais:
→ Mononucleose, sarampo,
hepatites infecciosas, SIDA,
Dengue, CMV, Rubéola,
Herpes
▪ Miscelâneas:
→ Sífilis primária e secundária,
Criptococose, Toxoplasmose
o Relacionadas primariamente a infecção do
linfonodo:
▪ Infecções granulomatosas:
→ Tuberculose, Histoplasmose
▪ Infecções piogênicas
→ Peste bubônica, infecção do
linfonodo por estafilococos
o Neoplásicas:
▪ Linfoma não Hodgkin
▪ Leucemias linfóides e Leucemias
mielóides (rara)
▪ Carcinoma metastático:
→ As neoplasias
frequentemente causam
linfonodomegalias
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→ Drenagem linfática do
processo tumoral - Pode ser
a única pista do processo
tumoral
o Outras causas (raras)
▪ Doenças auto-imunes:
→ Lúpus Eritematoso
Sistêmico, Artrite
Reumatóide, Sjögren,
Tireoidite de Hashimoto
▪ Doença de Kawasaki, Doença de
Castleman
● Exames laboratoriais
o Hemograma:
▪ Anemia de Doença Crônica, leve
(pode ser grave em doenças
avançadas)
▪ Leucocitose com neutrofilia,
eosinofilia, linfopenia
▪ Trombocitose
o VHS; LDH; Sorologias (EBV, CMV, TOXO,
HEPATITES B e C, HIV, SÍFILIS...)
● Exames radiológicos
o Raios-X de tórax
o USG da região com adenomegalia
▪ Analisar, pois pode sugerir natureza
benigna
● Diagnóstico definitivo
o Biópsia com estudo anatomopatológico e
imunohistoquímico
● Estadiamento
o Objetivos:
▪ Auxilia na seleção da abordagem
terapêutica mais adequada
▪ Possui valor prognóstico
▪ Assegura a identificação de todas as
áreas acometidas
▪ Permite a comparação dos
resultados entre diferentes
instituições ou tratamentos
o Considerações especiais
▪ TC é o procedimento radiológico
padrão
→ Massa ganglionar
mediastinal em paciente
com LH:
▪ TC com emissão de pósitrons
(flúor-18) – PET/CT – fornece
informação funcional (áreas
acometidas, mas ainda sem
aumento tecidual podem estar
presentes) e anatômica
▪ PET-CT ao final do tratamento –
massas residuais com fibrose e sem
doença em atividade
▪ Biópsia de medula óssea – se PET-CT
disponível, desnecessária
→ Realizar se houver sintomas
B e não houver PET-CT
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o Sistema de estadiamento de Cotswolds
▪ I - Envolvimento de umaúnica
região ou estrutura linfóide (baço,
timo, anel de Waldeyer), ou
envolvimento de uma única área não
linfóide (IE). EX: Gânglios cervicais à
direita
▪ II - Envolvimento de duas ou mais
regiões do mesmo lado do
diafragma (cada hilo pulmonar é
considerado uma área), com ou sem
envolvimento localizado de uma
área ou órgão não linfóide (IIE). EX:
Gânglios no pescoço e no tórax
▪ III - Envolvimento de duas ou mais
regiões em ambos os lados do
diafragma, com ou sem
envolvimento localizado de uma
área ou órgão não linfóide (IIIE), do
baço (IIIS) ou de ambos (IIISE). EX:
Gânglios no pescoço e no
retroperitôneo
→ III1 - Com ou sem
envolvimento de gânglios
esplênicos, hilares, celíacos
e portais
→ III2 - Com envolvimento de
gânglios para-aórticos,
ilíacos e mesentéricos
▪ IV - Envolvimento difuso ou
disseminado de um ou mais órgãos
ou tecidos não linfóides (inclui
medula óssea), com ou sem
envolvimento ganglionar associado.
EX: Gânglios no mediastino e
infiltração da medula óssea
o Designações aplicáveis a qualquer estágio
▪ A - Ausência de sintomas
▪ B - Presença de febre (> 38oC),
sudorese noturna profusa ou perda
de mais de 10% do peso corporal
nos seis meses precedentes
▪ X – (massa > 10 cm ou >1/3 do
tórax) Grande massa (definida como
alargamento do mediastino superior
a um terço da largura maior do
tórax, ou qualquer massa com
dimensão máxima maior do que 10
cm) - BULKY
▪ E – (Extranodal) Envolvimento de
uma única área extra linfóide
contígua ou próxima a uma área
ganglionar envolvida
▪ S – (acometimento esplênico)
● Prognóstico
o Estadiamento tem valor prognóstico
o Doença localizada (estádios I e II)
▪ Sintomas B; VHS elevado; Número
de áreas linfonodais acometidas;
Idade (> 50 anos); Grande massa
mediastinal
▪ Favorável ou Desfavorável
o Doença avançada (estádios III e IV)
▪ Sexo Masculino; Idade (> 45 anos);
Estádio IV; Albumina sérica baixa (<
4g/dl); Hb baixo (< 10,5 g/dl);
Leucócitos altos (> 15.000/mm3);
Linfócitos baixos (< 600/mm3)
● Tratamento
o LH é muito sensível à radiação ionizante e a
diversas drogas citostáticas
o Quimioterapia combinada ou não a
radioterapia de acordo com o estádio e
fatores de risco
▪ Elevado potencial curativo (cerca de
80% dos pacientes)
▪ Tratamento é tóxico e possui
complicações tardias
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→ Deve-se acompanhar, pois
devido ao tratamento,
poderá ocasionar outros
problemas como remissão
de tumores, doenças
cardiovasculares e/ou
pulmonares
o Desafio: identificar os fatores preditores de
resposta e garantir melhores respostas com
menor toxicidade - incluir pacientes em
categorias de risco para orientar tratamento
o Radioterapia (Rt)
▪ Radioterapia deve englobar todas as
áreas clinicamente envolvidas e
todas as regiões ganglionares e
extraganglionares em risco
▪ Para evitar toxicidade excessiva,
esses campos são tratados
sequencialmente, e a dose total é
fracionada
▪ Tem efeito adicional à
quimioterapia, sendo utilizado em
associação, como terapia de
consolidação ou como terapia
isolada em casos específicos
▪ Campos de tratamento:
o Quimioterapia (Qt)
▪ Princípios essenciais:
→ Utilização simultânea de
diversas drogas com
diferentes mecanismos de
ação
→ Seleção de drogas sem
superposição de efeitos
tóxicos
→ Tratamento em ciclos –
períodos de repouso com
períodos de tratamento
(prevendo a recuperação
dos tecidos normais)
→ Padronização de uma escala
de doses em função da
toxicidade
▪ MOPP (Mecloretamina; Vincristina;
Procarbazina; Prednisona)
▪ ABVD (Adriamicina; Bleomicina;
Vinblastina; Dacarbazina)
→ Esquema inicial padrão
▪ MOPP/ABVD
▪ BEACOPP (Bleomicina; Etoposide;
Adriamicina; Ciclofosfamida;
Vincristina; Procarbazina;
Prednisona)
→ Esquema mais agressivo –
com possível benefício em
estádios avançados
▪ Doença Localizada Favorável
→ 2 ciclos de ABVD + Rt 20Gy
OU 4 ciclos de ABVD SEM Rt
▪ Doença Localizada Desfavorável
→ 4 ciclos de ABVD + Rt 30Gy
OU 2 ciclos de BEACOPP +
2 ciclos de ABVD SEM Rt
▪ Doença Avançada
→ 6 ciclos de ABVD + Rt em
áreas “BULKY” (> 10cm)
→ 4 ciclos de BEACOPP
intensificado seguidos de 4
ciclos padrão
▪ Doenças recidivas são tratadas com
protocolos de segunda linha e
submetidas a transplante autólogo
de medula óssea, se aptos
● Complicações
o Precoces
▪ Toxicidade à medula óssea,
Infecções, neuropatia, e toxicidade
miocárdica à Adriamicina
o Tardias – elevada morbidade
▪ Hipotireoidismo – área irradiada
▪ Infertilidade
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▪ Aumento do risco de doença
coronariana (Rt)
▪ Aumento do risco de neoplasias em
áreas irradiadas: tireóide, mama,
pele, tumores de cabeça e pescoço
▪ Aumento do risco de leucemias
agudas e síndromes mielodisplásicas
Linfoma não Hodgkin
● Linfomas = tumores clonais de células B e T/NK
maturas ou imaturas em vários estágios de
diferenciação
● Como classificar os linfomas?
o WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues
o Alguns tipos:
▪ Linfoma T Periférico; Linfoma de
Burkitt; Linfoma de grandes células;
Linfoma folicular; LCC...
● Diferenciação da célula B
o Se a célula B, assim que sair da medula,
encontrar um antígeno Ag no linfonodo, ele
já irá sofrer diferenciação e se tornará em
um plasmócito de vida curta
o Se houver uma mutação durante a
maturação (presença de blasto) da célula B
irá ocasionar um(a) Linfoma/Leucemia
Linfoblástica
o Se a célula B naive adentrar ao tecido
linfóide para maturação, ela se tornará em
um centroblasto (célula grande) e depois em
um centrócito (célula pequena) e, a partir
daí, se diferencia para se tornar em
imunoblasto para virar um plasmócito ou se
tornar uma célula B de memória
▪ Se houver mutação durante o
processo irá ocasionar em um
Linfoma de células do manto
▪ Se houver mutação no processo de
diferenciação de centroblasto para
centrócito ocasionará em um
Linfoma folicular
▪ Se houver mutação nos
centroblastos ou nos imunoblastos
irá ocasionar em um Linfoma de
grandes células
▪ Se houver mutação nas células B de
memória irá ocasionar em um
Linfoma Linfocítico ou Leucemia
Linfóide Crônica
▪ Se houver mutação nas células
marginais irá ocasionar em um
Linfoma MALT
▪ Se houver mutação nos plasmócitos
irá ocasionar em um Mieloma
múltiplo
o Cada célula apresentará uma imuno
histoquímica diferente, para diferenciá-las:
▪ TDT – molécula de transcrição de
amadurecimento dos linfócitos – só
está presente nos blastos (células
imaturas)
→ Linfoma linfoblástico /
Leucemia agudo
● Diferenciação da célula T
o Linfoma linfoblástico (imaturas)
o Linfoma de células T periféricas (maduras)
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o Linfoma T angioimunoblástico (dentro do
folículo)
o Cada célula apresentará uma
imunohistoquímica diferente, para
diferenciá-las:
● Linfoma de Burkitt
o Possui causa desconhecida, mas já se
revelaram algumas mutações e a
participação do EBV (apresenta período de
latência do tipo I e se encontra no núcleo
celular dos genes EBER-1, EBER-2, EBNA-1)
▪ Translocação do oncogene MYC
→ 75%: t(8;14)(q24;q32)
Variantes: t(8;22), t(2;8)
→ Fator de transcrição
→ Promove proliferação celular
(ativador) e apoptose
o Epidemiologia
▪ Endêmica: África
▪ Cinturão da malária
▪ Crianças de 4 a 7 anos
▪ 30 a 50% dos linfomas pediátricos
▪ Acomete crianças e adultos jovens
▪ Mais prevalente em homens (2-3:1)
▪ Brasil: 235 casos em todo o país
o Há alterações mandibulares e podem
acometer outros sítios como ovário, mama,
rim, ceco
o Participação de vários agentes infecciosos
associados
▪ Plasmodium faciparum + EBV +
arbovírus
o Forma esporádica:
▪ Associada à imunodeficiência,
principalmente do HIV + definidora
de doença (olhar agentes
associados)
▪ LTCD4 – 30 a 40% dos linfomas
▪ EBV – 25 a 40%
▪ Mais atípicos que a forma endêmica
▪ Incidência caiu com a utilização de
medicamentos antirretrovirais
o Rápido turn-over
▪ Restos celulares mais macrófagos ao
redor fagocitando os restos das
células tumorais mortas
▪ Aspecto de “Céu estrelado”
o Imuno histoquímica
▪ CD20, CD19, CD22 e CD79a +
▪ IgM membrana com restrição de
cadeia leve
▪ CD 10, Bcl-6, CD38 +
▪ Negativo CD5,CD23, ciclina D1 TdT
▪ Bcl-2 geralmente negativo ou
fracamente positivo
▪ CD 21 + LB endemic
▪ HIS EBER 30%
o Prognóstico
▪ Muito agressiva com alta
proliferação
▪ Tem que se realizar profilaxias do
SNC, pois acomete, também, as
meninges
▪ Alto índice de cura
● Linfoma linfoblástico (LL)
o Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
o Neoplasia precursora de células T e B
o Quando há ≥ 25% de blastos no sangue ou
na medula óssea
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o Epidemiologia
▪ 1/3 dos linfomas não Hodgkin
pediátricos
▪ Geralmente há massa em
mediastino
▪ Mais prevalente em homens
▪ Fatores etiológicos desconhecidos
o Clínica
▪ Geralmente apresentam com grande
acúmulo de células tumorais
(sangue periférico, organomegalia,
adenomegalias)
▪ Anemia, trombocitopenia, dor óssea
▪ Grandes massas mediastinais
o Células atípicas de tamanho intermediário
o Podem aparecer macrófagos
o Imuno histoquímica
▪ TDT, CD34, HLA-DR, CD3, CD7, CD1a,
CD99 CD4 e CD8
▪ Achados genéticos e moleculares:
aproximadamente 60%
superexpressam TAL1
o Prognóstico
▪ Recaída precoce e recaída no SNC
▪ Doença residual mínima, após
terapia
▪ T-LLA pior em crianças do que B-LLA
▪ T-LLA melhor em adultos do que
B-LLA
▪ Idosos, estágios avançados, altos
níveis de LDH
● Linfoma B difuso de grandes células
o Mais comum (Linfoma de grandes células)
▪ Existem 15 tipos
o Epidemiologia
▪ 25 a 30% dos LNH
▪ Geralmente da sétima década de
vida
▪ Mais prevalente em homens (1,2:1)
▪ Não há diferença de grupos étnicos
e raciais
o Etiologia
▪ Maioria sem fator de risco
▪ Geralmente origina de novo (nunca
teve relação prévia)
▪ Podem advir de vários linfomas:
→ Progressão LLC, linfoma
folicular, linfoma da zona
marginal, linfoma de
Hodgkin predomínio
linfocitário nodular, linfoma
linfoplasmocítico
▪ Minoria relacionada à
imunodeficiência congênita ou
adquirida (associação com o EBV)
o Clínica
▪ Linfonodo ou massa extranodal de
rápido crescimento
→ Localizada ou generalizada –
às vezes doloroso
▪ Extranodal 30-40% - gastrointestinal
mais comum
▪ Outros sítios: anel de Waldeyer,
osso, testículos, baço, glândulas
salivares, tireóide, rim, fígado e
supra-renal
▪ Estágios precoces: 1/3 com sintomas
B
o Variantes morfológicas
▪ Centroblastos
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→ Agressivo
→ Alta taxa mitótica
→ Cromatina frouxa
→ Infiltração em músculos
esqueléticos
▪ Imunoblastos
→ Agressivo
→ Aspecto difuso
→ Nucléolo proeminente
→ Presença de mitoses e
apoptoses
▪ Anaplásico (quando ela é gigante e
não se encaixa em nenhuma das
duas)
o Difícil diagnóstico devido morfologia
extremamente variante (envolve mais que as
3 ditas anteriormente)
o Imuno histoquímica
▪ CD20, CD79a, CD22, Pax 5
▪ Outros marcadores:
→ CD 30; BCL-2; Ki-67; CD43;
CD5; CD10; BCL-6
▪ Mesmo com a imuno histoquímica
deve-se realizar biologia molecular
para se dar um diagnóstico correto
o Prognóstico
▪ Definir fatores prognósticos é de
grande importância, pois se pode
tentar predizer a evolução do
paciente, traçar o tipo de
tratamento a ser utilizado e diminuir
o risco de efeitos colaterais
▪ Fatores prognósticos clínicos,
morfológicos, imuno histoquímicos e
genéticos
▪ Infiltração da medula óssea
→ Infiltração concordante
↳ Prognóstico ruim –
aumenta a
gravidade em 10%
em cinco anos
→ Infiltração discordante
↳ Não influencia tanto
o prognóstico