microbiota - Microbiologia TORTORA FUNKE CASE

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400 Tortora, Funke & Case
Patologia, infecção e doença
OBJETIVO DO APRENDIZADO
 14-1 Identificar as contribuições de Paul Ehrlich e Alexander Fleming à 
quimioterapia.
Patologia é o estudo científico das doenças (do grego pathos = so-
frimento; logos = ciência). O primeiro objeto de estudo da patologia 
é a causa, ou etiologia, de uma doença. Em segundo lugar, ela lida 
com a patogênese, que é a maneira como uma doença se desenvol-
ve. Por fim, a patologia analisa as mudanças estruturais e funcionais 
decorrentes da doença e seus efeitos finais no organismo.
Embora os termos doença e infecção sejam eventualmente usa-
dos como sinônimos, eles apresentam diferenças em seus signifi-
cados. Infecção é a invasão ou colonização do corpo por micro-
-organismos patogênicos; a doença ocorre quando uma infecção 
resulta em qualquer mudança no estado de saúde do hospedeiro. 
A doença é um estado anormal no qual parte ou todo o organismo 
não se apresenta propriamente ajustado ou é incapaz de desenvol-
ver suas funções normais. Uma infecção pode existir na ausência 
de doença detectável. Por exemplo, o organismo pode ser infec-
tado pelo vírus que causa a Aids, porém sem que haja qualquer 
sintoma de doença.
A presença de um tipo particular de micro-organismo em uma 
parte do corpo onde ele normalmente não é encontrado também é 
chamada de infecção, podendo acarretar no surgimento de doença. 
Por exemplo, embora enormes quantidades de E. coli normalmente 
estejam presentes no intestino saudável, sua infecção no trato uri-
nário em geral leva à doença.
Poucos micro-organismos são patogênicos. De fato, a presença 
de alguns micro-organismos é até mesmo benéfica para o hospe-
deiro. Portanto, antes de discutirmos o papel dos micróbios no de-
senvolvimento de doenças, examinemos as relações entre os micro-
-organismos e o organismo humano saudável.
TESTE SEU CONHECIMENTO
3 Quais são os objetivos da patologia? 14-1
Microbiota normal
OBJETIVOS DO APRENDIZADO
 14-2 Definir microbiota normal e transiente.
 14-3 Comparar comensalismo, mutualismo e parasitismo e dar 
exemplos de cada relação.
 14-4 Contrastar as microbiotas normal e transiente com os 
micro-organismos oportunistas.
Os animais, incluindo os seres humanos, geralmente são livres de 
micro-organismos quando no útero materno. Ao nascimento, no 
entanto, populações microbianas normais e características come-
çam a se estabelecer. Imediatamente antes de a mulher dar a luz, 
lactobacilos em sua vagina se multiplicam rapidamente. O primei-
ro contato entre o recém-nascido e os micro-organismos em geral 
ocorre com esses lactobacilos, que se tornam os micro-organismos 
predominantes no intestino do bebê. Com a respiração e o início da 
alimentação, mais micro-organismos são introduzidos no corpo do 
recém-nascido a partir do meio ambiente. Após o nascimento, E. 
coli e outras bactérias provenientes de alimentos começam a habitar 
o intestino. Esses micro-organismos permanecerão nesse sítio para 
o resto da vida do indivíduo e, em resposta a condições ambientais 
anormais, podem aumentar ou diminuir seu número e contribuir 
para o surgimento de doenças.
Muitos outros micro-organismos normalmente inócuos tam-
bém se estabelecem em outras partes do corpo saudável de um 
indivíduo adulto e em sua superfície. O corpo humano possui, 
tipicamente, 1 × 1013 células próprias. No entanto, contém um nú-
mero estimado de 1 × 1014 células bacterianas (ou 10 vezes mais 
células bacterianas do que células humanas). Isso nos dá uma 
ideia da abundância de micro-organismos que normalmente re-
sidem no corpo humano. Os micro-organismos que estabelecem 
uma residência mais ou menos permanente (colonizam), mas não 
geram doença em condições normais, são membros da micro-
biota normal, ou flora normal, do corpo (Figura 14.1). Outros, 
denominados microbiota transiente, podem estar presentes por 
vários dias, semanas ou mesmo meses, e depois desaparecem. Os 
micro-organismos não são encontrados em todo o corpo huma-
 µ2 m µ2 m µ2 m
(a) Bactérias (esferas
alaranjadas) na superfície
do epitélio nasal
(b) Bactérias na superfície
do estômago
(c) Bactérias no intestino grossoMEV MEV MEV 
Figura 14.1 Representantes da microbiota normal em diferentes regiões do corpo.
P Qual o número de células da microbiota normal?
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Microbiologia 401
no, mas estão localizados em certas regiões, como mostrado na 
Tabela 14.1, página 402.
Muitos fatores determinam a distribuição e a composição da 
microbiota normal. Entre eles estão nutrientes, fatores físicos e 
químicos, defesas do organismo hospedeiro e fatores mecânicos. 
Os micróbios variam de acordo com os tipos de nutrientes que eles 
podem utilizar como fonte de energia. Consequentemente, esses 
micróbios colonizam apenas os sítios do corpo que podem supri-
-los com os nutrientes apropriados. Esses nutrientes podem ser 
derivados de produtos celulares secretados ou excretados, subs-
tâncias em fluidos corpóreos, células mortas e alimentos no trato 
gastrintestinal.
Vários fatores físicos e químicos influenciam o crescimento dos 
micro-organismos e, assim, a composição e o crescimento da flora 
normal. Entre esses fatores estão o pH, a presença de oxigênio e 
dióxido de carbono, a salinidade e a luz solar.
Será visto nos Capítulos 16 e 17 que o corpo humano possui cer-
tas defesas contra os micróbios. Essas defesas incluem uma varieda-
de de moléculas e células ativadas que matam micróbios, inibem seu 
crescimento, impedem sua adesão às superfícies das células do hos-
pedeiro e neutralizam toxinas produzidas pelos micróbios. Embora 
essas defesas sejam extremante importantes contra os patógenos, seu 
papel na determinação e na regulação da microbiota normal ainda 
não está claro.
Certas regiões do corpo estão sujeitas a forças mecânicas que 
podem afetar a colonização pela microbiota normal. Por exemplo, a 
ação de mastigação dos dentes e a movimentação da língua podem 
desalojar micro-organismos adsorvidos aos dentes e às superfícies 
mucosas. No trato gastrintestinal, o fluxo de saliva e secreções diges-
tivas e os vários movimentos musculares da garganta, do esôfago, do 
estômago e dos intestinos podem remover micróbios desalojados. A 
ação de descarga da urina também pode remover micróbios soltos 
no trato urinário. No sistema respiratório, o muco prende micróbios, 
que são então propelidos em direção à garganta pelo movimento ci-
liar das células desse sítio para posterior eliminação.
As condições existentes em um determinado sítio do corpo 
humano variam de pessoa para pessoa. Entre os fatores que tam-
bém afetam a microbiota normal estão idade, estado nutricional, 
dieta, estado de saúde, existência de deficiências, hospitalização, 
estado emocional, estresse, clima, localização geográfica, condi-
ções de higiene pessoal, condições socioeconômicas, ocupação e 
estilo de vida.
A microbiota normal principal em diferentes regiões do corpo 
e algumas das características distintivas de cada região estão lista-
das na Tabela 14.1. A microbiota normal também é discutida mais 
especificamente na Parte Quatro deste livro.
Animais sem microbiota podem ser obtidos e mantidos em con-
dições laboratoriais. A maioria dos mamíferos livres de germes usados 
em pesquisa é obtida por sua criação em ambientes estéreis. Por um 
lado, pesquisas com animais livres de germes mostram que a presença 
de micróbios não é absolutamente necessária à vida animal. Por ou-
tro lado, as mesmas pesquisas mostram que animais livres de germes 
apresentam sistema imune subdesenvolvido e são extremamente sus-
cetíveis a infecções e doenças severas. Animais livres de germes tam-
bém requerem mais calorias e vitaminas em sua alimentação do que 
animais normais.
Relações entre a microbiota normal 
e o hospedeiro
Uma vez estabelecida, a microbiota normal pode beneficiar o hos-
pedeiro ao impedir o crescimento de micro-organismos potencial-
mente perigosos. Esse fenômeno é conhecido como antagonismo 
microbiano,ou exclusão competitiva. O antagonismo micro-
biano envolve a competição entre micróbios. Uma consequência 
dessa competição é o fato de que a microbiota normal protege o 
hospedeiro contra a colonização por micróbios potencialmente 
patogênicos ao competir com eles por nutrientes, produzir subs-
tâncias prejudiciais aos micróbios invasores e afetar condições 
como o pH e a disponibilidade de oxigênio. Quando o equilíbrio 
entre a microbiota normal e os micróbios patogênicos é alterado, 
o resultado pode ser o surgimento de doenças. Por exemplo, a mi-
crobiota bacteriana normal da vagina de uma mulher adulta man-
tém o pH local em torno de 4. A presença da microbiota normal 
inibe o crescimento excessivo da levedura Candida albicans, que 
pode crescer quando o balanço entre a flora normal e os patógenos 
é alterado e o pH modificado. Se a população bacteriana é elimi-
nada por antibióticos, pelo uso excessivo de ducha higiênica ou 
desodorantes, o pH da vagina é revertido até a neutralidade, con-
dição em que a C. albicans floresce e se torna o micro-organismo 
predominante nesse local. Essa condição pode levar a uma forma 
de vaginite (infecção vaginal).
Outro exemplo de antagonismo microbiano ocorre no intesti-
no grosso. Células de E. coli produzem bacteriocinas, proteínas que 
inibem o crescimento de outras bactérias da mesma espécie ou pro-
ximamente relacionadas, como as bactérias patogênicas Salmonella 
e Shigella. Uma bactéria que produz uma determinada bacteriocina 
não é afetada por ela, mas pode ser eliminada por outras. As bacte-
riocinas são usadas na microbiologia médica para auxiliar na iden-
tificação de diferentes cepas de bactérias. Essa identificação ajuda a 
determinar se um surto severo de doença infecciosa é causado por 
uma ou mais cepas de bactérias.
Um exemplo final envolve a bactéria Clostridium difficile, tam-
bém presente no intestino grosso. A microbiota normal do intestino 
grosso inibe de maneira eficiente o crescimento de C. difficile, possi-
velmente tornando os receptores do hospedeiro indisponíveis para a 
bactéria, competindo por nutrientes, ou produzindo bacteriocinas. 
Entretanto, se a microbiota normal é eliminada (pelo uso de antibió-
ticos, p. ex.), C. difficile pode se tornar um problema. Esse micróbio 
é responsável por quase todas as infecções gastrintestinais que se 
seguem à antibioticoterapia, gerando desde diarreias leves até colites 
(inflamação do colo) severas ou mesmo fatais.
A relação entre a microbiota normal e o hospedeiro é chama-
da de simbiose, uma relação entre dois organismos na qual pelo 
menos um é dependente do outro (Figura 14.2). Na relação simbi-
ótica denominada comensalismo, um dos organismos se beneficia 
enquanto o outro não é afetado de forma alguma. Muitos micro-
-organismos que fazem parte de nossa microbiota normal são co-
mensais, incluindo as corinebactérias, que habitam a superfície dos 
olhos, e certas micobactérias saprofíticas, que habitam os ouvidos 
e a genitália externa. Essas bactérias vivem em secreções e células 
descamadas e não trazem nenhum benefício ou prejuízo aparente 
para o hospedeiro.
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Mutualismo é um tipo de simbiose que beneficia ambos os orga-
nismos. Por exemplo, o intestino grosso contém bactérias, como a E. 
coli, que sintetizam vitamina K e algumas vitaminas do complexo B. 
Essas vitaminas são absorvidas pelos vasos sanguíneos e distribuídas 
para serem usadas pelas células do corpo. Em troca, o intestino grosso 
provê nutrientes usados pelas bactérias, garantindo sua sobrevivência.
O recente interesse na importância das bactérias para a saúde 
humana levou ao estudo dos probióticos. Probióticos (pro = para, 
bios = vida) são culturas de micróbios vivos que devem ser aplicadas 
ou ingeridas para que exerçam um efeito benéfico. Os probióticos 
podem ser administrados juntamente com prebióticos, substâncias 
químicas capazes de promover seletivamente o crescimento de bac-
térias benéficas. Diversos estudos têm mostrado que a ingestão de 
bactérias do ácido lático (BALs) pode aliviar a diarreia e prevenir a 
colonização por Salmonella enterica durante a antibioticoterapia. Se 
essas BALs colonizam o intestino grosso, o ácido lático e as bacterio-
cinas produzidas por elas podem inibir o crescimento de certos pa-
tógenos. Pesquisadores estão testando também o uso de BALs para 
Representantes da microbiota normal por região do corpoTabela 14.1
Região Principais componentes Comentários
Pele Propionibacterium, Staphylococcus, Corynebacterium, Micrococcus, 
Acinetobacter, Brevibacterium, Pityrosporum (fungo), Candida (fun-
go), Malassezia (fungo)
 ■ A maioria dos micróbios em contato direto com a pele não se 
torna residente devido a secreções de glândulas de óleos e 
suor, que possuem propriedades antimicrobianas.
 ■ A queratina é uma barreira resistente, e o baixo pH da pele 
inibe muitos micróbios.
 ■ A pele também apresenta um conteúdo relativamente baixo 
de umidade.
Olhos (conjuntiva) Staphylococcus epidermidis, S. aureus, difteroides, Propionibacterium, 
Corynebacterium, estreptococos, Micrococcus
Olhos (conjuntiva)
Intestino grosso
Sistemas reprodutivo
e urinário (uretra
inferior em ambos os
sexos e vagina nas
mulheres)
Nariz e garganta 
(sistema
respiratório
superior)
Boca
Pele
 ■ A conjuntiva, uma continuação da pele ou membrana muco-
sa, contém basicamente a mesma microbiota encontrada na 
pele.
 ■ As lágrimas e o ato de piscar também eliminam alguns mi-
cróbios ou impedem que outros colonizem.
Com
ensal
ismo 
Um 
organ
ismo 
se b
enefi
cia e o
outro
 não 
é afeta
do
ParasitismoUm organismo se beneficia comprejuízo ao outro
Mutualismo
Ambos os 
organismos 
se beneficiam
SIMBIOSE
Figura 14.2 Simbiose.
P Que tipo de simbiose é melhor representada pela relação entre humanos 
e E. coli?
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prevenir infecções de feridas cirúrgicas causadas por Staphylococcus 
aureus e infecções vaginais causadas por E. coli. Em um estudo da 
Universidade de Stanford, nos Estados Unidos, a infecção por HIV 
foi reduzida em mulheres tratadas com uma cepa geneticamente 
modificada de BAL que produz a proteína CD4, a qual se liga ao HIV.
Em uma outra forma de simbiose, um organismo se beneficia da 
extração de nutrientes, com prejuízo ao outro organismo; esta relação 
é chamada de parasitismo. Muitas bactérias causadoras de doenças 
são parasitas.
Micro-organismos oportunistas
Embora a categorização das relações simbióticas por tipo seja con-
veniente, lembre-se de que, sob certas condições, as relações podem 
mudar. Por exemplo, em circunstâncias apropriadas, um organismo 
mutualístico como a E. coli pode se tornar prejudicial. A E. coli geral-
mente é inofensiva enquanto permanece no intestino delgado de seu 
hospedeiro; mas, ao acessar outras regiões do corpo, como o trato uri-
nário, pulmões, medula espinal ou feridas, ela pode causar infecções 
urinárias, infecções pulmonares, meningites ou abscessos, respectiva-
mente. Micróbios como a E. coli são chamados de patógenos oportu-
nistas. Eles normalmente não causam doença quando presentes em 
seu habitat normal em uma pessoa saudável. Entretanto, podem gerar 
doença quando em diferentes ambientes. Por exemplo, micróbios que 
penetram o corpo através da quebra da barreira da pele ou das mem-
branas mucosas podem causar infecções oportunísticas. Alternativa-
mente, se o hospedeiro se encontra enfraquecido ou comprometido 
por uma infecção, micróbios que normalmente são inofensivos po-
dem causar doença. A Aids com frequência é acompanhada por uma 
infecção oportunística comum, a pneumonia causada pelo organismo 
oportunista Pneumocystis jirovecii (veja a Figura 24.20, página 698). 
Essa infecção secundária pode se desenvolver em pacientes com Aids, 
uma vez que seu sistema imune está suprimido. Antes da epidemia de 
Aids, esse tipo de pneumonia era raro. Patógenos oportunistas pos-
suem outras característicasque contribuem para sua habilidade em 
causar doença. Por exemplo, eles estão presentes dentro ou fora do 
organismo, ou no meio ambiente, em números relativamente altos. 
Alguns patógenos oportunistas podem ser encontrados em locais do 
corpo, interna ou externamente, que são relativamente protegidos das 
defesas do organismo, e algumas dessas regiões também não podem 
ser alcançadas por antibióticos.
Além dos simbiontes habituais, muitas pessoas transportam 
outros micro-organismos que geralmente são considerados como 
Representantes da microbiota normal por região do corpoTabela 14.1
Região Principais componentes Comentários
Nariz e garganta 
(sistema 
respiratório 
superior)
Staphylococcus aureus, S. epidermidis e difteroides aeróbicos no 
nariz; S. epidermidis, S. aureus, difteroides, Streptococcus peneumo-
niae, Haemophilus e Neisseria na garganta.
 ■ Embora alguns membros da microbiota normal sejam poten-
ciais patógenos, sua habilidade em causar doença é reduzida 
pelo antagonismo microbiano.
 ■ Secreções nasais matam ou inibem muitos micro-organis-
mos, enquanto o muco e os movimentos ciliares removem 
muitos micróbios.
Boca Streptococcus, Lactobacillus, Actinomyces, Bacteroides, Veillonella, 
Neisseria, Haemophilus, Fusobacterium, Treponema, Staphylococcus, 
Corynebacterium e Candida (fungo).
 ■ Umidade abundante, calor e a presença constante de alimen-
tos fazem da boca um ambiente ideal que suporta uma vasta 
e diversa população microbiana na língua, nas bochechas, 
nos dentes e nas gengivas.
 ■ Entretanto, as mordidas, a mastigação, os movimentos da lín-
gua e o fluxo de saliva desalojam diversos micróbios. A saliva 
contém várias substâncias antimicrobianas.
Intestino grosso Escherichia coli, Bacteroides, Fusobacterium, Lactobacillus, 
Enterococcus, Bifidobacterium, Enterobacter, Citrobacter, Proteus, 
Klebsiella, Candida (fungo)
 ■ O intestino grosso contém os maiores números de micro-or-
ganismos da microbiota residente no corpo, principalmente 
em razão da disponibilidade de umidade e nutrientes.
 ■ O muco e a descamação periódica previnem que muitos 
micro-organismos colonizem o revestimento do trato gastrin-
testinal. Além disso, a mucosa produz uma série de substân-
cias antimicrobianas.
 ■ A diarreia também acaba por eliminar parte da microbiota 
normal.
Sistemas 
reprodutivo e 
urinário
Staphylococcus, Micrococcus, Enterococcus, Lactobacillus, Bacteroides, 
difteroides aeróbicos, Pseudomonas, Klebsiella e Proteus na uretra; 
Lactobacilli, Streptococcus, Clostridium, Candida albicans (fungo) e 
Trichomonas vaginalis (protozoário) na vagina.
 ■ A parte proximal da uretra em ambos os sexos contém uma 
microbiota residente; a vagina possui uma população de micró-
bios ácido-tolerantes em virtude da natureza de suas secreções.
 ■ O muco e a descamação periódica previnem que muitos 
micro-organismos colonizem o revestimento do trato genitu-
rinário; o fluxo de urina remove micróbios mecanicamente. 
Além disso, o pH da urina e a ureias são antimicrobianos.
 ■ Cílios e muco expelem micróbios da cervice uterina para a 
vagina, e a acidez da vagina inibe ou mata muitos micróbios.
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patogênicos, mas que não causam doença nessas pessoas. Entre os 
patógenos frequentemente carreados por pessoas saudáveis estão os 
ecovírus (ou Echovirus, sendo echo de enteric citopathogenic human 
orphan), que podem causar doenças intestinais, e os Adenovirus, 
que podem causar doenças respiratórias. A Neisseria meningitidis, 
que frequentemente reside de forma benigna no trato respiratório, 
pode causar meningite, uma doença que leva à inflamação dos te-
cidos que recobrem a medula espinal e o cérebro. O Streptococcus 
pneumoniae, um residente normal do nariz e da garganta, pode 
causar um certo tipo de pneumonia.
Cooperação entre micro-organismos
Não é apenas a competição entre micróbios que pode causar 
doença; a cooperação entre micróbios também pode ser um fator 
importante na geração das doenças. Por exemplo, patógenos que 
causam a doença periodontal e a gengivite possuem receptores que 
não reconhecem os dentes em si, mas reconhecem os estreptococos 
que colonizam os dentes.
TESTE SEU CONHECIMENTO
3 Como a microbiota normal difere da microbiota residente? 14-2
3 Dê vários exemplos de antagonismo microbiano. 14-3
3 Como os patógenos oportunistas causam infecções? 14-4
Etiologia das doenças infecciosas
OBJETIVO DO APRENDIZADO
 14-5 Listar os postulados de Koch.
Algumas doenças, como a pólio, a doença de Lyme e a tubercu-
lose, possuem etiologia claramente definida. Outras doenças, no 
entanto, possuem uma etiologia que ainda não é totalmente com-
preendida; por exemplo, a relação entre certos vírus e câncer. Para 
algumas outras doenças, como a doença de Alzheimer, a etiolo-
gia é totalmente desconhecida. É claro, nem todas as doenças são 
causadas por micro-organismos. A hemofilia, por exemplo, é uma 
doença hereditária (genética); as osteoartrites e a cirrose são doenças 
degenerativas. Existem ainda várias outras categorias de doenças, 
mas discutiremos apenas as doenças infecciosas, ou seja, aquelas 
causadas por micro-organismos. Para perceber como os microbio-
logistas determinam a etiologia de uma doença, discutiremos em 
mais detalhe o trabalho de Robert Koch, introduzido no Capítulo 
1 (páginas 9 a 11).
Postulados de Koch
Na revisão histórica da Microbiologia, apresentada no Capítulo 1, 
discutimos brevemente os famosos postulados de Koch. Lembre-se 
de que Koch foi um médico alemão que teve um papel importante 
no estabelecimento da ideia de que os micro-organismos podem 
causar doenças específicas. Em 1877, ele publicou alguns dos pri-
meiros artigos sobre antraz, ou carbúnculo, uma doença do gado 
que também pode afetar os seres humanos. Koch demonstrou que 
certas bactérias, hoje conhecidas como Bacillus anthracis, sempre 
estiveram presentes no sangue de animais que tinham a doença e 
não estavam presentes em animais saudáveis. Ele sabia que a mera 
presença das bactérias não provava que elas haviam causado a 
doença; as bactérias poderiam estar como resultado da doença. As-
sim, ali continuou suas experiências.
Ele obteve uma amostra de sangue de um animal doente e inje-
tou em um animal saudável. O segundo animal desenvolveu a mes-
ma doença e morreu. Ele repetiu esse procedimento várias vezes, 
sempre obtendo os mesmos resultados. (Um critério-chave para a 
validação de qualquer prova científica se baseia no fato de que os 
resultados experimentais possam ser repetidos.) Koch também cul-
tivou o micro-organismo em fluidos fora do corpo do animal, de-
monstrando que a bactéria causaria a infecção mesmo após muitas 
transferências de cultura.
Koch demonstrou que uma doença infecciosa específica (an-
traz) é causada por um micro-organismo (B. anthracis) que pode 
ser isolado e cultivado em meios artificiais. Depois ele utilizou o 
mesmo método para demonstrar que a bactéria Mycobacterium tu-
berculosis é o agente causador da tuberculose.
A pesquisa de Koch fornece um modelo básico de estudo da 
etiologia de qualquer doença infecciosa. Hoje, nos referimos aos 
requerimentos experimentais de Koch como postulados de Koch 
(Figura 14.3). Eles podem ser resumidos da seguinte forma:
 1. O mesmo patógeno deve estar presente em todos os casos da 
doença.
 2. O patógeno deve ser isolado do hospedeiro doente e cultivado 
em cultura pura.
 3. O patógeno obtido da cultura pura deve causar a doença quan-
do inoculado em um animal de laboratório suscetível e saudá-
vel.
 4. O patógeno deve ser isolado do animal inoculado e deve ser, 
necessariamente, o organismo original.
Exceções aos postulados de Koch
Embora os postulados de Koch sejam úteis para se determinar o 
agente causador da maioria das doenças bacterianas, existem algu-
mas exceções para sua aplicação. Alguns micróbios, por exemplo, 
apresentam requerimentos nutricionais únicos para seu cultivo. A 
bactéria Treponemapallidum é conhecida por causar a sífilis, mas ce-
pas virulentas nunca foram cultivadas em meios artificiais. O agente 
causador da lepra, o Mycobacterium leprae, também nunca foi cul-
tivado em meio artificial. Além disso, patógenos virais e riquétsias 
não podem ser cultivados em meios artificiais, pois se multiplicam 
apenas dentro de células.
A descoberta de micro-organismos que não podem ser cultiva-
dos em meios artificiais exigiu algumas modificações nos postula-
dos de Koch e o uso de métodos alternativos de cultivo e detecção 
de certos micróbios. Por exemplo, quando pesquisadores procura-
vam pela causa microbiana da legionelose (doença do Legionário), 
foram incapazes de isolar o micróbio diretamente de uma vítima 
da doença. Em vez disso, usaram a estratégia alternativa de ino-
cular uma amostra de tecido pulmonar de uma vítima em cobaias 
(porquinhos-da-índia). Essas cobaias desenvolverams sintomas se-
melhantes à pneumonia, típicos da doença, ao passo que cobaias 
inoculadas com amostras de pessoas saudáveis não apresentaram 
sintomas. Em seguida, amostras de tecido das cobaias doentes fo-
ram cultivadas em gemas de ovos embrionados de galinha, um mé-
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