Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais

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Receptores Imunológicos e Transdução de Sinais
Questões para ser respondidas durante o estudo:
1. Como a ligação de moléculas a superfície da célula sinaliza atividades no interior da célula e núcleo?
2. Como esses outros receptores sinalizam para o interior da célula?
3. Além do receptor TCR/MHC, quais outros receptores imunes são importantes?
É possível bloquear as vias de sinalização para modular a resposta imune?
Sinalização da superfície - Fases citosólicas e nucleares 
Para que tenha sinalização a partir da superfície há proteínas de fase citosólica (que faz parte do citosol) 
e proteínas nucleares que vão chegar no nucleo para ativar genes de transcrição.
No citoplasma celular tem proteínas como a tirosina quinase e outras enzimas que vão sinalizar para que 
fatores de transcrição presentes no núcleo, quando ativo, cheguem ao nucleo celular e ativem a 
transcrição desses genes. 
Principais tipos de receptores de sinalização do sistema imune
São basicamente cinco: 
1.receptores com base Tirosina quinase não receptora, que sao receptores de superfície celular que 
possuem uma porção quinase e que, quando a ligação do ligante, uma proteína tirosina quinase, 
associada ao recepte, libera uma molecula de fósforo que ativa o receptor e gera uma cascata de 
sinalização. 
2. Receptor de tirosina quinase (diferente): quando o ligante se liga a porção do receptor, um domino 
de quinase fosforila e liga a outros receptores que também levará a uma cascata de sinalização.
3. Hormônio nuclear: penetram a célula (não precisa de um receptor de superfície), se ligam a 
receptores já no citoplasma celular, o qual vai direto para o núcleo para estimular a transcrição de algum 
gene. 
4. Receptor ligante do GPCR: quando o ligante liga a esse receptor vai fazer com que tenha uma 
mudança, isto é, uma retirada de moléculas de fósforo (em forma de ATP) e reutilizado em AMPc para 
ativar uma cascata de sinalização através da sinalização e outras proteínas que vai levar uma sinalizacao 
para castração no nucleo.
5. Receptor ligante Notch: quando ligado as proteínas com seus ligante, sao fragmentadas e esses 
frangmentos serão movido do citoplasma celular até o nucleo para que tenha a ativação da transcrição 
de algum gene alvo dessa proteína notch.
A família dos receptores imunológicos 
A sinalização da ligação MHC TCR ela é feita por receptores que ficam adjacentes ao TCR (receptores de 
células T). São eles as moléculas de CD3, com suas porções gama, delta, y e as proteínas téta, pois são as 
que tem os domínios quinase para que aconteça a fosforilação e, assim, possa sinalizar para o interior da 
célula. 
Os receptores da família BCR (receptores de célula B), os quais são anticorpos ligados a membrana e, 
apesar de estar ligado à célula, não possuem um domínio quinase. Entretanto, quem faz a sinalização são 
proteínas receptoras que ficam paralelas a molecula do BCR, que são as imunoglobulinas alfa e Beta, as 
quais tem um domínio quinase na porção intracelular que vai fazer a sinalização.
Além disso, tem também os receptores da família FceRI e FcyRIIB, que são receptores que detectam 
padrões nas células. No caso da FcyRIIB possui uma porção quinase para fosforilar e na FceRI tem 
proteínas acessórias como as proteínas gama que possui sítios quinase para fazer o processo de 
fosforilação intracelular.
MILEY .tt?fDominiovariantp
Domínio variantes
rlospeptéosecemtc.
grupcedecarb . que
Dominiocanlanltp
seligamàs proteínas Peerçãeearbceri Domínio
lendeatcthuma constante
Glicoproteína . terminal
A interação do TCR com o MHC
Além da ligação da molécula TCR com o MHC contendo o peptídeo para o reconhecimento, tem outras 
ligações que são importantes, com as proteínas ICAM-1 da célula apresentadora de antígeno com os 
receptores de CAM, que são as proteínas LFA-1, para que mantenham a adesão da APC a célula T.
Para sinalizar, existe uma proteína CD4, que é acessória, presente no linfócito T que se liga a molécula do 
MHC de classe II e, também, proteínas como a CD3 e as Tétas, que tem os motivos de tirosina quinase 
para que aconteça a transdução de sinal, a qual se associa também a uma proteína CD28 que se liga 
tanto em B7-1 quando B7-2
Como ocorre a sinalização ou a fosforilação
Primeiramente tem ligação do TCR reconhecendo a molécula de MHC com o peptídeo, a ligação ao 
CD4/CD8 que tem uma região quinase que vai quebrar moléculas e ATP gerando fósforo que irá 
fosforilar as regiões quinase tanto das proteínas CD3, quanto da proteína téta. Essa fosforilação é 
reconhecida por proteínas como a ZAP-70 que ira se ligar as fosfotirosinas e fosforila as proteínas 
adaptadoras, incluído a proteína LAT. Ao acontecer isso, as proteínas como BLSgama1 se ligam aos sítios 
de fosforilação e são ativadas, ocorrendo a sinalização para outras proteínas que ativará uma cascata de 
sinalização ate chegar no núcleo, para que aconteça a ativação de fatores nucleares, para que a conheça 
a expressão genica, seja para replicação daquela células (como a expansão clonal do linfócito T) ou 
para produção de algumas citocinas para a célula.
Proteínas
mesárias
Regiões variáveisRegiões hipervariável também interagem
que fazem a ligação com ce MAC .
como peptídeo
Porção de
Tirosina quinau
Vias das RAS-MAP cinases e ativação de células T 
Com a ligação e a geração das proteínas 
adaptadoras LAT que vão fosforilar e permitir a 
ligação das proteínas PLCy1, as quais vão levar 
ativação das GDP a GTP (RAS). Essas RAS-GTP vão 
se ligas a outras cascatas de maps quinase como 
proteínas Raf, MEK-1, ERK-1 e, através de 
fosforilação, tem-se uma cascata de sinalização que 
leva a uma síntese e ativação de fatores de 
transcrição, como por exemplo o fator e transcrição 
AP-1, a qual vão levar a sinalizacao para o interior da 
célula para que ela se multiplique e produza alguma 
citocina, como a IFN-gama.
Sinalização de célula T viaPLCgama1
Outro tipo de ativação pode ocorrer através da proteína PKC, 
que ao ser ativa irá se ligar a uma proteína fosforilando-a para 
que se tenha a resposta celular. Além disso, pela hidrolise de 
outras proteínas como a PIP2, são proteínas que estão 
presentes na superfície da célula, que quando fosforilada leva a 
uma sinalização para o interior da célula, ativando reservas de 
cálcio fazendo com que aumento o influxo de cálcio tanto nas 
reservas internas quanto na entrada de mais cálcio. Assim, o 
aumento citosolico do cálcio irá ativar respostas celulares tanto 
citoplasmáticas como nucleares, permitindo a ativação ou a 
multiplicação de genes, ou a transcrição de genes importantes 
para que haja função efetora da celula T.
Ativação dos fatores de transcrição da células T
Em resumo, depois que já se teve toda a sinalização na superfície celular, tem também as sinalizações 
internas, como resumido na imagem abaixo. 
Grande quantidade de 
mecanismos de 
sinalização para ter a 
função efetora da célula T. 
Isso é muito importante 
porque não há só uma via 
de sinalização e, assim, 
indivíduos que possuem 
defeitos em alguma via, 
podem ter a 
compensação por outra 
via.
O complexo receptor de antígeno do linfócito B
Esses receptores, na sua porção intracelular, não tem porções de tirosina quinase e para sua ativação 
dependem de proteínas acessórias, que são as imunoglobulinas alfa e beta, as quais tem os motivos de 
tirosina quinase (ITAM).
Quando tem um anticorpo de superfície na célula B que reconhece o antígeno, irá ativar o receptores Ig 
alfa e Ig beta e também quinases das famílias SRC. Ao ativas essas quinases irá permitir a ativação dos 
sítios ITAMs, PLCy e outras da mesma família que resultarão, por exemplo, no aumento do cálcio 
citosólico, aumento de compostos como o Diacilglicerol, ativação de RAS-GTP-GDP. Assim, levará a 
ativações enzimáticas no interior da célula como enzimas dependentes de cálcio, proteínas PKC e outras 
ERK e JNK, que vão sinalizar através de processos constantes de sinalização para que fatores de 
transcrição quesao importantes dos genes no nucleo seja ativado, como AP-1 (para multiplicação da 
célula ou expansão clonal), NF-KB (para sinalizacao e produção de citocinas pelos linfócitos B e o NFAT 
(estimula o linfócito B para produção de genes diferentes como genes codificastes de anticorpos como 
IGg, IGm e aumento de moleculas BCR na superfície desses linfócitos e outras).
Dessa forma, através de uma ligação lá na superfície e por meio de uma sinalização em cascata de 
diferentes proteínas, é possível sinalizar para que o núcleo produção os genes necessários para sua 
função efetora. 
-
ativando . "
→ ativando .
quandootjwoeigo
aonúcleo
proa → fagareplicaeçãdascélu.
last.
↳Citocina
Função do complemento na ativação de células B
Além da sinalização direta da ligação do BCR ao antígeno, 
tem-se que proteínas do sistema complemento como a 
C3d que quando ligado a superfície a bactéria ou do 
microorganismo pode levar a estimulação de um conjunto 
de outras proteínas acessórias de superfície, como a CR2, 
CD19 e a CD81, as quais auxiliam também atraves de 
motivos de tirosina quinase a terem também fosforilação 
que, junto a ligacao do antígeno ao BRC, aumenta a 
sinalização d células B
Sinalização inibitória dos linfócitos 
Na superfície da célula tem receptores inibitórios, os quais 
quando tem interação com seus ligantes fará com que as 
quinases da família SRC não seja ativadas. Isso ocorre 
porque, os substratos de tirosina, ao ser fosforilados e 
desfosforlados rapidamente, não permite com que tenha 
a ligação da família SRC, isto é, impede o acesso à 
molécula de fósforo, para que aconteça a sinalização.
Sinalização para interrupção das respostas de 
Células T 
Ocorre através de proteínas como Clb-b que se liga a 
uma proteína chamada de ZAP que bloqueia os 
fósforos presentes na proteína téta, fazendo com que 
a fosforilação fique bloqueada e não ativando 
aquelas proteínas necessárias para sinalização 
intracelular. Posteriormente, essas proteínas serão 
degradas impedindo que essa interrupção se 
mantenha perpetuamente, pois são momentos 
necessários que precisa interromper a resposta de 
célula T, como quando uma infecção diminui.
Classes de Receptores de citocina 
Sinalização por receptores TNF ativando NFKB
Na superfície da célula tem recetor 1 TNF, o qual tem a sua porção intracelular motivos de quinase e 
quando acontece a ligação do TNF ao se receptor, a ligação de um conjunto de proteínas adaptadoras 
(TRADD) leva a ligação de uma proteína TRAF, que faz várias funções de sinalizado no interior da célula. 
Uma dessas funções pode ser a ativação de caspases, ativando a via das caspases levando a apoptose da 
célula. Outra função é a ativação de cascata de MAP quinase, ativando proteínas como JNK e outras, 
fazendo com haja ativação de fatores de transcrição NF-KB ou AP-1, ocasionando, por fim, transcrição de 
genes que são produtores de mediadores inflamatórios, proteínas de sobrevivência. Além disso, a TRAF 
pode ativar o NF-KB, diretamente, fazendo com que ele sinalize no interior a célula, ativando genes de 
transcrição.
Assim, uma citocina que se ligou lá na superfície da célula é capaz, através de uma cascata de sinalização, 
levar a função efetora da célula ou, no caso do TNF, apoptose.
Ativação de citocinas do tipo I e II via JAK-STAT
Os receptores de superfície, quando ligados a citocinas, ocorre uma dimerização do receptor e fosforile 
proteínas, como as JAK-STAT, presente nas porções intra-citoplasmática do receptor. Para isso tem o 
recrutamento de proteínas STAT que vão se ligar a fosforilação do JAK e depois se desprender na forma 
ativa que migrará para o núcleo celular através de translocação, ligando as sequencias promotoras, 
ativando de genes.
povoado
Essa é uma via muito importante, principalmente em 
respostas antivirais 
Via canônica do NF-KB
A ativação pode ser pela família de TNF (através 
de TRAF e outros), através de TLR ou mesmo pela 
ligação do TCR ao MHC. Essas ligações vão ativar 
proteínas TRAF, que vão ativas cascatas de 
sinalização, ativando o NF-KB que estava inativo no 
citoplasma, o qual chegará ao núcleo e ativará 
regiões promotoras para que haja a transcrição de 
genes.