Farmacologia dos Anestésicos Locais

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Farmacologia
· Introdução a Farmacologia do SNC
· Farmacologia dos Anestésicos locais
· Farmacologia dos Anestésicos gerais
Anestésicos Locais
São fármacos que inibem reversivelmente os processos de excitação e processos de condução do impulso nervoso, ao longo das fibras nervosas. Sem produção de inconsciência. São administrados por injeção ou de forma tópica, através de creme ou pomadas, próxima a fibra nervosa que se quer bloquear. Dependendo da dose, pode provocar alguma paralisia motora, inibindo a condutibilidade elétrica na fibra muscular. A droga deve se difundir para a periferia dos nervos. A aplicação tópica é mais recomendada nas mucosas, onde a absorção é mais rápida.
Potencial de ação: Após um estimulo, a célula se despolariza, pois, o neurônio tem canais de sódio que se abrem, então entra na célula e promove alteração da carga elétrica, tornando positiva (despolarização). Os canais de sódio depois se fecham, e os canais de potássio se abrem, o potássio começa a sair da célula ele reduz a carga elétrica positiva no interior da célula. Isso faz com o que o interior fique positivo e o exterior negativo, chamada de repolarização.
Como agem os anestésicos locais? Agem nos canais de sódio, impedindo a condução do impulso nervoso. Promove o bloqueio ou fechamento do canal de sódio, a consequência é o bloqueio da despolarização. Reduz a capacidade dos canais de sódio se abrirem, diminuindo o limiar para a despolarização completa e condução do impulso nervoso.
Agem de duas vias diferentes: hidrofóbica ou hidrofílica. Vai depender do grau do anestésico. Os hidrofóbicos atravessam a membrana plasmática e barreira de mielina, tem acesso ao canal de sódio (aberto ou fechado), fazendo esse bloqueio. Já a via hidrofílica tem acesso ao canal iônico pelo próprio canal iônico, precisando ser aberto, pois não atravessam a membrana plasmática.
Fatores que interferem na ação dos anestésicos locais:
· Tamanho molecular: moléculas pequenas se desprendem mais fácil dos receptores, com tempo de ação reduzido.
· Solubilidade lipídica: quanto mais lipossolúvel, mais fácil de acessar o canal iônico.
· Tipo de fibra bloqueada: fibras finas e condução lenta o efeito do anestésico é mais rápido. Já as fibras mais calibrosas de condução mais rápida, o efeito do anestésico é lento.
· PH do meio.
· Concentração dos anestésicos
· Associação com vasoconstrictores: pode prolongar o efeito anestésico, pois diminuem a passagem do anestésico local para o vaso sanguíneo.
Ação dos Anestésicos Locais:
· Nervos: agem em todos os nervos dependendo do diâmetro da fibra e mielinização. Bloqueiam primeiro as fibras menores, fibras relacionadas a dor. As fibras maiores (tato, função motora) são bloqueadas depois. As fibras mielinizadas são mais sensíveis do que as fibras não mielinizadas.
· Sob outras membranas excitáveis: junções neuro/efetoras, do musculo estriado também são sensíveis aos anestésicos locais, mas sem significado clinico relevante. Sob as fibras cardíacas é importante, como por exemplo a lidocaína, tem a capacidade de diminuir o ritmo cardíaco.
Sequência de bloqueio: Dor > Frio > Calor > Tato e compreensão profunda > Função motora.
Fármacos: são formados por duas partes distintas, com parte hidrofóbica e hidrofílica, com uma ligação unindo as duas partes. Dependendo da substância que faz essa ligação, temos os:
Ésteres (cocaína, procaína, tetracaína, benzocaína).
Amidas (lidocaína, prilocaína, ropivacaína, bupivacaína, mepivacaína).
Estrutura Molecular:
O que diferencia essas duas classes?
Derivados dos ÉSTERES, são mais facilmente hidrolisados, pois no plasma contém a colinesterase plasmática, que degrada a ligação éster, reduzindo o efeito dos anestésicos locais. Ex: procaína (uso parenteral), tetracaína (metabolismo um pouco mais lento), cocaína (produz dependência).
Derivados de AMIDAS, tem uma duração mais longa, é degradada por enzimas microssomais do fígado. Ex: lidocaína, pirrocaína. Ocorre redução do metabolismo plasmático, elevando o tempo de meia vida plasmático.
Relação Estrutura-Atividade:
Potência: relacionada a lipossolubilidade. Quanto mais lipossolúvel mais potente ele será.
Latência: tempo necessário para início da ação. Quanto maior a quantidade de base não ionizada mais rápido é o início de ação. 
Os anestésicos locais são bases fracas. Logo, fazem com que as formas moleculares se tornam em forma protonada, ou seja, aumenta a latência. Ex: infecção. Já em meio alcalino a forma protonada se transforma na forma molecular, diminuindo a latência do fármaco. Ex: adição de bicarbonato.
Duração: relacionada com a ligação a proteínas plasmáticas.
Duração: 
Curta duração: procaína.
Ação média: lidocaína, prilocaína.
Ação longa: tetracaína, bupivacaína, etidocaína.
Pode ser ASSOCIADO A VASOCONSTRICTORES (ex: adrenalina), reduzem a luz do vaso, aproximando as células endoteliais. Ao serem injetados, será absorvido pela circulação sistêmica, promove uma aproximação que pode diminuir a absorção sistêmica, reduzindo também a toxicidade. Também aumentam a duração de ação. Contraindicado quando a aplicação for em extremidades, pois pode gerar lesões.
Efeitos Adversos dos Anestésicos Locais:
· Ações cardiovasculares: reduz a F.C, podem provocar colapso cardíaco, em altas dosagens.
· Ações centrais: ansiedade com tremores, euforia e agitação, menos em baixas dosagens. Convulsões e depressão respiratória em dosagens elevadas.
· Reações alérgicas.
Neurotoxidade: os A.L tem ação maior em fibras delgadas e de condução mais lenta, ou seja, essas fibras são as fibras inibitórias do SNC, aumenta a condutibilidade elétrica podendo provocar convulsão. As fibras calibrosas são excitatórias, quando inibe essas fibras, causam depressão generalizada do SNC.
Cardiotoxidade: ação central e periférica sobre o SNA, pois bloqueiam as fibras de noradrenalina que diminuem a frequência cardíaca e força de contração do coração. Também tem efeito vasodilatador direto, causando depressão cardíaca. Tem ação direta sob o miocárdio e ação indireta sobre a eletrofisiologia cardíaca.
Bupivacaína = um dos mais tóxicos dos anestésicos locais, pois tem mais efeitos adversos. Causa depressão do sistema cardiovascular e do sistema nervoso central.
Como prevenir esses efeitos adversos?
Cardiotoxicidade: limitar a dose total, lentificar a absorção, evitar a bupivacaína, manter ventificação e oxigênio, bloqueadores dos canais de cálcio, utilizar midazolan para aumentar o limiar e consequentemente reduzir a letalidade.
Anestesia Peridural x Subaraquinoide (raqui)
Peridural = anestésico é injetado no espaço peridural, anterior a duramater.
Raqui = ultrapassa a duramater sem atingir a medula. Pode causar cefaleia e emese pós raqui. Bloqueio muscular e podendo causar retenção urinária.
Anestésicos Gerais
Anestesia local, onde age em alguns nervos localizados.
Anestesia regional, onde abrange uma maior quantidade de nervos.
Anestesia geral, onde há bloqueio de regiões cerebrais e com perda de consciência.
O que faz um anestésico geral? 
· Induz depressão generalizada e reversível do SNC. Após a indução, ele é eliminado.
· Provoca perda da percepção de todas as sensações. Ex: consciência, tato, pressão, motora.
· Perda da consciência, amnésica e imobilidade. (Ausência de resposta a estímulos nocivos)
· Relaxamento muscular
· Perda dos reflexos autônomos.
· Analgesia e ansiólise (diminuição da ansiedade).
Adjuvantes da anestesia: utilizado para reduzir as dosagens de anestésico e que não prejudique a sensibilidade a dor. Ex: benzodiazepínicos, reduzem a ansiedade. Barbitúricos, promovem sedação rápida. Anti-histamínicos, para evitar reações alérgicas. Anti-eméticos, para evitar êmese pos operatório. Opióides, para provocar analgesias. Anti-colinérgicos para evitar a bradicardia e secreção de líquidos no trato respiratório. E relaxantes musculares para ajudar na entubação.
Anestesia geral = completa, contínua, e reversível depressão do SNC, que leva perda da consciência, eliminação da dor e perda da atividade muscular.
Agem = neurônio do tálamoe córtex cerebral, impedindo a propagação do impulso nervoso. Também agem no hipocampo, tronco cerebral, neurônios sensoriais periféricos e da medula espinal, causando bloqueio. 
Estágios da Anestesia:
· Indução = intervalo de tempo que vai do início da administração até o desenvolvimento da anestesia cirúrgica (fase III). Depende da rapidez do anestésico. Evitar a fase II (excitatória), pois tem alguns tem lento início de ação. Geralmente é induzida por algum anestésico intravenoso. Ex: tiopental. Após essa inconsciência podem ser administrados analgésicos inalatórios ou intravenosos para atingir o estágio III, permanecendo o tempo necessário do estágio III.
· Manutenção = período de tempo no qual o paciente se mante no plano cirúrgico. Importante monitorar os sinais vitais e a resposta a estímulos. Também é importante ajustar cuidadosamente a quantidade de anestésico, para não haver redução dos sinais vitais ou diminuição da anestesia. Geralmente são administrados gasosos pois permitem um bom controle minuto a minuto da profundidade anestésica.
· Recuperação = interrupção da administração do anestésico até a recuperação da consciência. Depende da velocidade no qual o anestésico é removido. Importante monitorar as reações toxicas tardias e o retorno imediato a consciência.
Tipos de Anestésicos Gerais:
· Inalatórios: são líquidos voláteis, usado principalmente na manutenção da anestesia. Ex: Halotano, isoflurano, enflurano, desflurano. Tem como vantagem a rápida indução e recuperação, depende da solubilidade do sangue e solubilidade em gordura. O quão mais solúvel ele é no sangue comparado ao gás. Esses mais solúveis têm alta capacidade de ligação as proteínas, sendo bem solúveis no sangue (halotano). Solúveis no gás tem baixas capacidades de proteínas plasmáticas (óxido nitroso, desflurano).
· Intravenosos: tiopental = barbitúricos, propofol, etomidato, cetamina.
Mecanismo de ação: 
Líquidos Voláteis: fluranos. 
· Potencializam a atividade de GABAa, são canais de cloreto. 
· Bloqueiam os receptores nicotínicos, diminuindo a permeabilidade ao sódio, logo promovendo despolarização de membrana e bloqueando a transmissão neuronal.
· Hiperpolarização da membrana através da ativação dos canais de potássio
· Ativação dos receptores de glicina (inibitórios), ao serem atividades promovem resistência a despolarização.
· Inibição da liberação de neurotransmissores na membrana pré-sináptica.
Pertencem a família do “Fluranos”. (halotano, enflurano, desflurano e sevoflurano). São volatilizados por vaporizadores e dao efeito completo, atividade hipnótica, analgésica, amnésica e relaxante muscular.
Características dos Fluranos:
· Cardiovascular: Reduzem a pressão arterial por vasodilatação, causando risco de insuficiência cardiovascular.
· Respiratória: causam risco de depressão respiratória
· Útero: relaxamento uterino, pode retardar o trabalho de parto e aumenta o risco para hemorragias.
· Efeitos: hipertermia maligina, ou insuficiência hepática.
Gases: 
· Óxido Nitroso = age nos receptores NMDA, canais de cálcio, com glutamato como principal receptor. Ocorre a despolarização de membrana. O oxido nitroso bloqueia os receptores NMDA, impedindo a liberação dos neurotransmissores. Não irrita as vias aéreas, pouco potente. Administrado por uso de máscara, promove estabilidade cardiovascular, promove indução e recuperação rápida, não causa relaxamento musculo esquelético e deve ser associado a outros anestésicos mais profundos.
Farmacologia do SNC 
O sistema nervoso é dividido em:
· Sistema nervoso periférico: nervos cranianos e espinhais
· Sistema nervoso central: Encéfalo e medula espinhal
· O encéfalo é dividido ainda em cérebro (telencéfalo e diencéfalo), cerebelo e tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo)
· Os neurônios estão integrados ao tecido que é o encéfalo que reage aos estímulos e transmite a excitação resultante para as outras partes das células e para outros neurônios, células musculares e glandulares.
Comunicação neuronal: Os neurônios transmitem a informação dentro do próprio neurônio por meio de sinais elétricos que é o chamado de impulso nervoso, os neurônios comunicam-se entre si por meio de sinais químicos (neurotransmissão) e elétricos (sinapses elétricas).
Potencial de ação: é a força que a membrana cria para propagação do impulso nervoso. Em repouso a membrana atinge 60 mV, para ocorrer o potencial de ação o estímulo deve ser suficiente para atingir a excitabilidade, dessa forma:
· Despolarização - canais de sódio se abrem 
· Potencial de ação - mais canais de sódio se abrem 
· Repolarização- canais de sódio fecham
· Potencial de repouso – canais de potássio abrem
· Hiperpolarização - canais de potássio fecham 
A despolarização de uma célula se refere à saída de repouso pela entrada de íons de Na+ (sódio) na célula. Isso faz com que a célula fique mais positivo. Hiperpolarização é quando o potencial de membrana se torna mais negativo em um determinado ponto da membrana do neurônio.
Principais neurotransmissores: 
· GABA (aminoácidos neurotransmissores) 
· Glutamato (aminoácidos neurotransmissores)
· Acetilcolina (outros neurotransmissores)
· Dopamina (aminas biogênicas neurotransmissoras)
· Noradrenalina (aminas biogênicas neurotransmissoras)
· Serotonina (aminas biogênicas neurotransmissoras)
Vias de neurotransmissores:
· Abundantes : Vários neurônios distribuídos no SNC como o GABA e o glutamato (proveniente do ciclo de krebs, o glutamato tem como produtor a glutamato sintetase).
· Concentrados em vias neuronais: Constitui o conjunto de neurônios específicos como Acetilcolina (colinérgicas), noradrenalina (noradrenérgicas), dopamina (dopaminérgicas), serotonina (serotoninérgicas).
· Glutamato: 
Receptores ionotrópicos:
 NMDA ( canais de potássio e cálcio) localizado no hipocampo, córtex e medula espinhal, aumento do influxo de cálcio e o aumento do efluxo de potássio, como agonista o uso de glicina e gulatamato.
 AMPA (canais de sódio e potássio) localizado no hipocampo e córtex, aumento do influxo de sódio e cálcio, e o aumento do efluxo de potássio.
Cainato (canais de sódio e potássio) localizado no hipocampo e cerebelo, aumento d influxo de cálcio e aumento do efluxo de potássio,
Metabotrópicos ( mgluR) localizado no hipocampo, neocórtex e cerebelo.
Importância farmacológica: Excitotoxicidade, epilepsia, anestesia, aprendizado e memória.
Receptores metabotrópicos:
· GABA:
Receptores:
GABA A (canal de Cl) - benzodiazepínicos, flumazenil, furosemida, gaba e antagonistas, penicillina, barbitúricos , glicocorticóides e picrotoxina.
GABA B (receptor metabotrópico)
Inativação:
GABA transaminase
Importância farmacológica: 
Sedativos e hipnóticos, anestésicos, antiepilépticos, ansiolíticos.
· A
Importância farmacológica:
Aprendizado e memória, doença de parkinson, regulação da pressão arterial.
· Dopamina 
Proveniente da tirosina, a neurotransmissão ocorre por vias diferentes como : a via nigrostriatal, via mesolímbicas, via mesocortical, via túbero infundibular.
Importância farmacológica:
 Doença de parkinson, antidepressivos, psicoestimulantes, abuso de drogas, emese, controle hormonal.
· Noradrenalina 
 
Importância farmacológica: Controle da pressão arterial, controle do estado do humor, sono e estresse.
· Serotonina
Importância farmacológica: Antidepressivos, antipsicóticos, antieméticos, ansiedade.
· Fármacos que atuam no SNC:
· Anestésicos gerais, ansiolíticos, analgésicos opióides, antipsicóticos, antidepressivos, anticonvulsivantes.
· Ansiolíticos: Drogas que causam sono e reduzem a ansiedade como barbitúricos e benzodiazepínicos.
· Drogas antipsicóticas: Drogas eficazes no slívio dos sintomas da esquizofrenia, como a clozapina, e haloperidol.
· Antidepresivos: Fármacos que aliviam os sintomas depressivos, como a flupxetina.
· Estimulantes psicomotores: Drogas que produzem a vigília e euforia, como a anfetamina e cocaína.
· Drogas psicomiméticas: Drogas que causam distúrbios da percepção e do comportamento, como a LSD e mesacalina.
· Potencializadores da cognição: Drogas que melhoram a memória e o desempenho cognitivo como a tacrina e o donepezil.