Imunologia - Sistema Imune Inato + Adaptativo

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Microbiologia e Imunologia 
Sistema Imune Inato 
 
O sistema imune inato é a primeira             
resposta de defesa do organismo, existente           
antes da exposição ao micróbio (​antígeno​).           
Ele é inespecífico e corresponde à imunidade             
fornecida pelas células fagocitárias como os           
macrófagos​, às barreiras epiteliais como a           
pele e as membranas mucosas, ao ​sistema             
completo (um complexo de proteínas que           
atuam na imunidade). Portanto, é uma           
imunidade nativa e natural, ou seja, não             
apresenta mecanismos para o combate de           
microrganismos específicos. 
Quanto à função, o sistema imune é             
responsável pela ​morte dos micróbios         
invasores​, pela ​ativação de processos         
imunes adquiridos​, bem como a ​eliminação           
de células danificadas e a ​iniciação do             
reparo tecidual​. Então, a resposta inata se dá               
através da defesa inflamatória e antiviral. 
 
Resposta inflamatória 
O sistema imune lida com as infecções             
através do estímulo da inflamação aguda,           
que é o acúmulo de leucócitos, proteínas             
plasmáticas e fluido no local de infecção ou               
lesão. O leucócito mais abundante recrutado           
é o neutrófilo, todavia, o macrófago se torna               
tão importante quanto longo do tempo de             
inflamação. 
O que induz a reação inflamatória são as               
citocinas e as moléculas mediadoras         
derivada das células residentes do tecido,           
dentre elas os mastócitos, macrófagos e           
células endoteliais, que agem em respostas           
aos ​PAMPs​ e ​DAMPs​. 
 
Mas o que são PAMPs e DAMPs? 
Os microrganismos apresentam estruturas       
comuns entre eles, que são chamadas de ​Padrões               
Moleculares Associados à Patógenos​. É por meio             
desses padrões que as células da resposta imune               
inata os reconhecem. É por conta disso que não há                   
especificidade nas respostas imunes, haja vista que             
essas estruturas são comuns a todos os             
microrganismos. 
Já os DAMPs, são os ​Padrões Moleculares             
Associados ao Dano​. São as moléculas endógenas             
que são produzidas e/ou liberadas de células             
danificadas ou mortas. 
Dito isso, uma das primeiras respostas           
do sistema imune inato à uma infecção e               
dano tecidual é a secreção de citocinas             
pelas células teciduais, que desencadeia         
uma resposta inflamatória aguda. Elas são           
produzidas principalmente por macrófagos       
teciduais e células dendríticas, e a maioria             
age em células próximas às suas células de               
origem (ação parácrina). As principais         
citocinas pró-inflamatórias do sistema imune         
inato são ​TNF​, ​IL-1 e ​IL-6​, elas serão               
abordadas posteriormente. 
 
Sistema de reconhecimento 
Como dito anteriormente, os patógenos         
possuem moléculas altamente conservadas       
presentes em suas células. São os PAMPs e               
os DAMPs. O S.I. Inato reconhece essas             
moléculas por meio dos PRRs (​Receptores de             
Reconhecimento de Padrões​). Eles têm como           
função a indução de moléculas efetoras por             
meio da quimiotaxia e a ingestão de             
patógenos em fagócitos. 
- Receptores do tipo Toll (TLR)​: existem nove             
diferentes TLRs funcionais em humanos,         
denominados TLR1 até TLR9. São expressos em             
macrófagos, células dendríticas, neutrófilos,       
células epiteliais mucosas e células endoteliais, e             
se encontram na superfície celular e em             
membranas intracelulares. O papel dos TLRs é             
ativar os fagócitos e as células dendríticas a               
responder aos patógenos pela secreção de           
quimiocinas e citocinas e pela expressão de             
moléculas co-estimuladoras necessárias para a         
ativação da resposta imune adaptativa.  
- Receptores citosólicos​: similares aos TLRs, são           
ligados às vias de transdução de sinal que               
promovem inflamação ou produção de interferon           
tipo I. 
- Outros Receptores​: Receptores para carboidratos         
(CLR): reconhecem carboidratos na superfície         
dos microrganismos facilitam a fagocitose dos           
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021) 
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microrganismos e a secreção de citocinas que             
promovem subsequentes respostas imunes       
adaptativas. 
 
Componentes da Imunidade Inata 
A imunidade inata é composta pelas           
barreiras (​resistência natural externa​), pelas         
células efetoras circulantes (​resistência       
natural interna​), pelas ​proteínas efetoras         
circulantes​ e pelas citocinas. 
 
● Resistência natural externa 
- Pele​: ​é a principal barreira externa do sistema               
imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída               
de células mortas ricas em queratina, uma proteína               
fibrilar, que impede a entrada de microrganismos. As               
secreções ligeiramente ácidas e lipídicas das           
glândulas sebáceas e sudorípara criam um           
microambiente cutâneo hostil ao crescimento         
excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns           
componentes da mesma, como ​queratinócitos​, ​pelos​,           
glândulas sebáceas​, ​enzimas ​(defensinas,       
catelicidinas e lipozimas), e a ​microbiota da pele​. 
- Epitélio respiratório​: em contato com o meio             
externo por meio da boca e nariz. Tem como                 
mecanismos de resistência naturais a         
microbiota​, os ​cílios​, o ​muco ​e as ​enzimas​. 
- Epitélio gastrointestinal​: ​microbiota​,     
peristaltismo​, ​ác. clorídrico​, ​saliva ​e ​enzimas           
(amilase, lisozima). 
- Sistema urogenital​: ​microbiota​, ​urina (pH e           
fluidez), ​muco​ (canal endocervical) e ​enzimas​. 
 
● Resistência natural interna ​(células do         
S.I. Inato) 
A resistência natural interna é composta           
por células sem especificidade por         
antígenos, são em geral, ​fagocíticas e           
produzem citocinas e outros mediadores,         
bem como ​apresentam os antígenos ao           
sistema imune adaptativo​. 
- Macrofágos​: (sistema fagocitário     
mononuclear) ​célula gigante, é a forma madura do               
monócito ​e tem a capacidade de fagocitar e destruir                 
microrganismos intracelulares. ​Os macrófagos    
derivam dos monócitos do sangue (que se 
direcionam aos tecidos e se denominam como 
macrófagos) e de células conjuntivas ou endoteliais. 
Em geral, esse tipo de célula possui três funções na 
resposta imunitária: ​fagocitose e ​destruição do 
microrganismo; e ​apresentação de antígenos a 
linfócitos T​, e a​ secreção de citocinas​ e mediadores. 
- Neutrófilos​: c​élulas sanguíneas leucocitárias       
e inflamatórias que chegam mais rapidamente ao             
local do dano, sendo a mais numerosa (65%) nas                 
respostas imunes inatas. Elas ​estão envolvidos na             
defesa contra bactérias e fungos e possuem como               
função a ​fagocitose​ e a ​liberação de mediadores​. 
- Células Natural Killers (NK)​: São de natureza             
linfóide, mas não apresentam especificidade dos           
linfócitos T e B, portanto, não fazem parte da resposta                   
imune adquirida. Têm como função a lise de células                 
infectadas por vírus e de células tumorais,             
citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Tal           
citotoxicidade se dá por meio das ADCC, que devido a                   
sua baixa capacidade de fazer fagocitose, há a               
liberação desses mediadores químicos. Isso ocorrequando o antígeno se liga ao anticorpo. A destruição                 
ocorre ​através do enfraquecimento da membrana           
plasmática, causando difusão de água e íons para o                 
interior da célula e aumentando o seu volume interno                 
até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. 
 
● Proteínas 
- Proteínas do sistema complemento​: o         
sistema complemento é formado por um conjunto de               
proteínas ativadas em cascata, sendo suas funções:             
lise celular​, a ​opsonização​, o ​desenvolvimento do             
processo inflamatório e a ​retirada de complexos             
imunes (complexos antígeno-anticorpo) da       
circulação. As moléculas desse sistema são           
produzidas, em sua maioria, no fígado e estão               
presentes no plasma sanguíneo na forma ativa ou em                 
baixo nível de ativação espontânea.  
A ativação das molécula do sistema           
complemento pode ocorrer pela ​via clássica (​ativada             
pela associação de antígenos a molécula de IgG ou                 
IgM [anticorpos]​), pela via alternativa (ativada           
diretamente por alguns tipos de antígenos ​sem a               
participação de moléculas de imunoglobulinas         
[anticorpos]​) e pela via da lectina. 
Portanto, a via alternativa é a que pertence ao S.I.                   
Inato, enquanto a via clássica pertence ao S.I.               
Adaptativo. Todavia, é importante saber que ​na             
ativação do complemento pela via alternativa, há             
algumas moléculas comuns à via clássica​, como C3,               
C4, C5, C6, C7, C8 e C9. 
 
 
- Proteínas da fase aguda​: são ativadas na             
presença de microrganismos (principalmente de         
bactérias, que possuem em sua parede estruturas que               
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021) 
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ativam as mesmas), aumentando sua concentração           
na corrente sanguínea. Isso ocorre porque na             
presença de microrganismos invasores o fígado           
intensifica a sua produção (​elas são sintetizadas no               
fígado​). Elas têm função de opsonizar os antígenos,               
facilitando assim, a fagocitose. Dentre elas tem-se: a               
Proteína C Reativa (​se liga à fosforilcolina presente na      
membrana das bactérias​, facilitando a fagocitose das 
mesmas), a ​Lecitina (proteínas que se ligam a 
manose [possuem a mesma função da PCR, mas ​se 
ligam a manose da membrana bacteriana​]), o 
Fibrinogênio e a Proteína Amilóide do Soro. 
 
Citocinas 
“​Uma das primeiras respostas do sistema           
imune inato à uma infecção e dano tecidual é                 
a secreção de citocinas pelas células           
teciduais, que desencadeia uma resposta         
inflamatória aguda. Elas são produzidas         
principalmente por macrófagos teciduais e         
células dendríticas, e a maioria age em             
células próximas às suas células de origem             
(ação parácrina). As principais citocinas         
pró-inflamatórias do sistema imune inato são           
TNF​, ​IL-1​ e ​IL-6​.” 
- Fator de necrose tumoral (TNF)​: mediador da             
resposta inflamatória aguda a bactérias e outros             
microrganismos infecciosos. O TNF é produzido           
por macrófagos, células dendríticas e outros           
tipos celulares. Eles podem induzir a expressão             
de genes para produção de diversas proteínas             
envolvidas nas respostas inflamatórias e         
imunológicas ou pode desencadear o gatilho           
para a apoptose. O TNF-α, quando liberado em               
baixas concentrações, age nas células         
endoteliais ​promovendo vasodilatação e       
estimulando-as quimiocinas, que tem ação         
quimiotática em relação aos leucócitos,         
promovendo um processo inflamatório local que           
possibilita o combate a quadros infecciosos. No             
hipotálamo ele age como pirógeno endógeno           
induzindo febre​, enquanto que no fígado vai             
estimular a produção das proteínas da fase             
aguda do processo inflamatório e de           
fibrinogênio. 
- Interleucina-1 (IL-1)​: similar ao TNF, também é             
um mediador da resposta inflamatória aguda. A             
principal fonte celular de IL-1, assim como de               
TNF, são os macrófagos, mas também podem             
ser produzidas por outros tipos celulares. 
Interleucina-6 (IL-6)​: importante citocina nas         
respostas inflamatórias agudas que têm ambos os             
efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de                 
uma variedade de outros mediadores inflamatórios no             
fígado, ​estimula a produção de neutrófilos na medula               
óssea e ​promove a diferenciação de células T               
produtoras de IL-17. A IL-6 é sintetizada por fagócitos                 
mononucleares, células endoteliais vasculares,       
fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs               
e em resposta a IL-1 e TNF.   
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021) 
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Sistema Imune Adaptativo 
 
A resposta imune adquirida       
(adaptativa), é mediada pelos linfócitos T           
(​reconhecem e destroem células anormais         
do corpo​) e linfócitos B (responsável pela             
produção de anticorpos). As funções         
efetoras dos anticorpos são as de           
neutralização e eliminação dos       
microrganismos infecciosos e das toxinas         
microbianas. Ela pode ser classificada em           
imunidade ativa e imunidade passiva. 
 
• ​Imunidade Ativa​: imunidade que é induzida pela               
exposição a um antígeno estranho, porque o indivíduo               
imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. A                 
imunidade ativa pode ser ​natural​, quando adquirida             
através de doença, ou ​passiva​, quando adquirida por               
meio de vacinas. 
• ​Imunidade Passiva​:  imunização por meio da           
transferência de anticorpos específicos de um           
indivíduo imunizado para um não-imunizado. A           
imunidade passiva é chamada de ​natural​, quando             
acontece, por exemplo, através da transferência de             
anticorpos maternos para o feto, e ​artificial quando há                 
a passagem de anticorpos prontos, como num soro               
antiofídico (contra veneno de serpentes). 
A resposta imune adquirida       
apresenta algumas ​características ​que a         
difere da resposta imune inata: 
 
- Especificidade​: ​o sistema imunológico       
reconhece os diversos antígenos e produz uma             
resposta imunológica específica para cada um           
deles. As partes dos antígenos que são             
especificamente reconhecidas por linfócitos são         
denominadas ​epítopos​. Esta fina especificidade         
existe ​devido à presença de receptores específicos             
dos linfócitos como o TCR e o BCR. 
- Diversidade​: o sistema imune é capaz de             
reconhecer milhares de antígenos diferentes e           
produzir uma resposta adequada para cada um             
deles. A habilidade dos linfócitos em reconhecer             
um grande número de antígenos é o resultado da                 
variabilidade nas estruturas dos locais de ligação             
do antígeno com os receptores de linfócitos. 
- Tolerância​: ​capacidade da resposta imune         
de não responder contra proteínas do próprio. 
 
 
- Autolimitação​: ​todas as respostas imunes         
desaparecem com o decorrer do tempo após cada               
estimulação antigênica. 
- Especialização ​e ​memória​: ​presença de         
células que foram expostas ao peptídeo antigênico,             
mas não respondem a ele, deixando a fase madura                 
para serem classificadas como células de           
memória. 
 
Fases da resposta imune adquirida- Fase de captura​: as ​células dendríticas​,           
localizadas nos epitélios e tecidos conectivos,           
capturam microrganismos, digerem suas proteínas         
em fragmentos e expressam nas suas superfícies             
peptídios microbianos ligados às moléculas de           
MHC​. Elas transportam sua carga antigênica para             
os ​linfonodos de drenagem​, onde os linfócitos T               
imaturos circulam. Os antígenos também podem           
ser apresentados aos linfócitos B por algumas             
APCs (células apresentadoras de antígenos) nos           
órgãos linfóides. 
- Fase de reconhecimento​: por meio das           
APCs, ocorre a captura e apresentação dos             
antígenos aos anticorpos. As APCs mais           
especializadas são as células dendríticas, que           
capturam antígenos microbianos que se originam           
do ambiente externo, ​transportam seus antígenos           
aos ​órgãos linfoides (quando um antígeno entra em               
um órgão linfóide, ele se liga às células específicas                 
para o antígeno, ativando-as) e ​apresentam os             
antígenos aos ​linfócitos T imaturos para iniciar as               
respostas imunes. 
- Fase de ativação (proliferação dos         
linfócitos): a ativação dos linfócitos leva à geração               
de numerosos mecanismos para eliminar o           
antígeno. Ela necessita reconhecimento de MHC           
apresentados nas células dendríticas, devido ao           
fato de só poderem interagir com antígenos             
associados a células (porque as moléculas de MHC               
são proteínas da superfície celular), e não com               
antígeno livre. Então, o processo de eliminação             
necessita da participação das ​células efetoras​,           
porque elas medeiam o efeito final da resposta               
imune, que é se livrar dos microrganismos. Os               
linfócitos T ativados, fagócitos mononucleares e           
outros leucócitos funcionam como células efetoras           
em diferentes respostas imunes. 
Já os linfócitos B utilizam seus receptores de               
antígenos (moléculas de anticorpo ligado à           
membrana) para reconhecer os antígenos de           
muitos tipos químicos diferentes. A ocupação dos             
receptores de antígenos e outros sinais disparam a               
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021) 
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proliferação e diferenciação do linfócito. 
obs​.: “​Os linfócitos se encontram em órgãos linfóides ou na                   
corrente sanguínea, onde podem circular até os locais de                 
infecção. As APCs estão concentradas em órgãos linfóides               
anatomicamente discretos​.”  
 
- Fase efetora​: ​ocorre a divisão das           
respostas imune humoral e celular​. A imunidade             
humoral acontece, portanto, quando o         
microrganismo apresenta uma natureza de ação           
extracelular (microrganismos extracelulares), sendo       
esta resposta ​mediada pelos linfócitos B​. Já a               
resposta imune celular, a qual ​apresenta uma             
participação muito intensa dos linfócitos T com a               
secreção de citocinas. Está relacionada com a             
defesa do corpo contra microrganismos         
intracelulares (vírus e bactérias). 
- Fim da resposta (declínio ou homeostase):           
na qual resta apenas células de memória. 
  
Então, existem dois ​tipos de imunidade           
adquirida​, que atuam para eliminar         
diferentes tipos de microrganismos: 
 
• ​Imunidade Humoral​: é mediada por ​anticorpos             
(moléculas presentes no sangue e nas secreções             
mucosas), que são ​produzidos pelos linfócitos B​. Os               
anticorpos ​reconhecem os antígenos microbianos,         
neutralizam a infectividade dos microrganismos e os             
eliminam​ através de vários mecanismos.  
A imunidade humoral é o principal ​mecanismo de               
defesa contra microrganismos extracelulares e suas           
toxinas, porque os anticorpos secretados se ligam a               
eles e auxiliam na sua eliminação. Os anticorpos               
podem promover a fagocitose dos microrganismos           
pelas células de defesa e também ativar a liberação                 
de mediadores inflamatórios das células. 
• Imunidade Celular​: é mediada pelos ​linfócitos T​, que                 
eliminam os microrganismos intracelulares​, tais como           
vírus e algumas bactérias, que sobrevivem e se               
proliferam dentro dos fagócitos e outras células.             
Alguns linfócitos T também contribuem para a             
erradicação de microrganismos extracelulares pois         
recrutam leucócitos para destruírem esses patógenos           
e auxiliam as células B na produção de anticorpos.  
 
 
 
 
 
 
 
Imunidade mediada por célula ​(ativação dos           
Linfócitos T e eliminação de microrganismos           
intracelulares) 
Com a ativação dos ​Linfócitos T CD4+             
auxiliares ​há a diferenciação em células           
efetoras mediadas por citocinas secretadas.         
Quando essas células são ativadas pelos           
antígenos, elas secretam a citocina         
interleucina-2 (IL-2), que ​estimula a         
proliferação de células T específicas para o             
antígeno​. Sendo assim, os linfócitos T CD4+             
podem se diferenciar em células efetoras           
que migram para os locais de infecção e               
eliminam os microrganismos, através da         
secreção de citocinas que recrutam         
leucócitos e estimulam a produção de           
substâncias microbicidas nos fagócitos,       
auxiliando assim, os fagócitos a matar os             
patógenos infecciosos. Eles também       
secretam citocinas que auxiliam as células B             
a produzir o anticorpo imunoglobulina E (IgE)             
e ativam os eosinófilos, que são capazes de               
matar parasitas para serem fagocitados. 
Quanto aos linfócitos CD8+, eles matam           
as células com microrganismos       
intracelulares. 
 
Imunidade Humoral ​(Ativação dos Linfócitos         
B e eliminação dos microrganismos         
extracelulares) 
Com a ativação dos antígenos, os           
linfócitos B se proliferam e se diferenciam             
em células que secretam anticorpos. Essa           
resposta necessita de sinais de ativação das             
células T CD4+ (auxiliar) para os antígenos             
protéicos, contudo, não necessitam dessa         
ativação para antígenos não-proteicos.  
Com isso, os antígenos protéicos         
induzem a formação de anticorpos de           
classes funcionalmente diferentes IgG, IgA e           
IgE. Já os antígenos polissacarídeos e           
lipídicos estimulam a secreção de IgM. 
 
 
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021) 
Microbiologia e Imunologia 
- Anticorpos IgG​: ​recobrem os microrganismos         
e os tornam alvo para a fagocitose (os fagócitos                 
[neutrófilos e macrófagos] possuem receptores para           
partes das moléculas de IgG). 
- Anticorpos IgM e IgG​: ​ativam o sistema             
complemento​, e os produtos do complemento           
promovem a fagocitose e a destruição dos             
microrganismos. 
- Anticorpos IgA​: é secretada pelo epitélio da             
mucosa e ​neutraliza microrganismos nos lumens dos             
tecidos mucosos​. 
 
Ou seja, anticorpos ligados à membrana           
servem como receptores que medeiam a           
ativação das células B disparadas pelo           
antígeno, e os anticorpos secretados         
funcionam como mediadores da imunidade         
humoral específica acoplando vários       
mecanismos efetores que servem para         
eliminar os antígenos ligados. 
 
 
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)